外周5-羥色胺在胰島素抵抗中的作用研究進(jìn)展

李濤，傅繼華*，王天瑩

（1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院生理教研室，江蘇 南京210009；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京211198）

外周5-羥色胺在胰島素抵抗中的作用研究進(jìn)展

李濤1，傅繼華1*，王天瑩2

（1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院生理教研室，江蘇 南京210009；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京211198）

5-羥色胺（5-HT）作為一種神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的作用，同時在外周組織系統(tǒng)中5-HT也發(fā)揮多種重要的生物功能，如廣泛參與機體的糖脂代謝、肝再生、胃腸運動等。綜述外周5-HT誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用機制研究新進(jìn)展，重點介紹5-HT對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖脂代謝等方面的影響。

5-羥色胺；胰島素抵抗；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；糖脂代謝

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織器官的小分子生物活性物質(zhì)，其參與調(diào)節(jié)中樞或外周系統(tǒng)的多項生命活動。5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)各有一套獨立的合成系統(tǒng)，色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，Tph）是其合成的限速酶，Tph有Tph1和Tph2兩種亞型（Tph1主要分布于外周，Tph2主要分布于中樞）[1]。5-HT在體內(nèi)具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用與其受體的多樣性密切相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)5-HT受體有15種亞型[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT主要參與調(diào)節(jié)睡眠、情緒、感覺、應(yīng)激反應(yīng)等多種相關(guān)活動[3]，但5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布僅占其機體總含量的2%左右，絕大部分5-HT分布于外周系統(tǒng)（約98%）[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，5-HT在調(diào)節(jié)糖脂代謝、骨生成、炎癥、免疫反應(yīng)、肝臟修復(fù)以及胃腸道運動方面均具有重要作用[5-9]。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖攝取和利用的效率下降。IR是代謝綜合征（metabolism syndrome，MS）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）兩個威脅人類健康重大疾病的共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)[10-11]。糖尿病患者血清中5-HT濃度顯著高于正常人，故高濃度的5-HT可能參與糖尿病的病理過程[12-13]。體外研究表明，5-HT可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗[14]。動物研究也表明，5-HT2類受體阻斷劑可顯著改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗[15]。多項研究均發(fā)現(xiàn)，5-HT參與了胰島素抵抗的形成和糖、脂代謝紊亂的病理過程，對闡明2型糖尿病的發(fā)病機制具有重要意義[16-17]。本文對外周5-HT誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用機制研究進(jìn)展作一綜述，以期為今后的研究提供參考。

1 5-羥色胺對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響

胰島素通過作用于胰島素受體引起受體自身磷酸化，使其酪氨酸蛋白激酶活化，后者使胰島素受體底物-1（IRS-1）的酪氨酸殘基磷酸化，IRS-1被移至膜附近激活并能結(jié)合含SH2結(jié)構(gòu)域的分子，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）；PI3K催化產(chǎn)生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，PIP3再激活磷酸依賴性蛋白激酶1（PDK1），PDK1一方面可激活蛋白激酶Cα（PKCα），激活后的PKCα可將葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4（GLUT-4）由胞質(zhì)移至細(xì)胞膜上，促進(jìn)了細(xì)胞對葡萄糖的攝取，另一方面在哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）的輔助下PDK1激活蛋白激酶B（PKB，別名Akt），激活后的Akt通過以下通路影響糖脂代謝：1）抑制結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2（TSC1/2），從而激活mTORC1，后者與Akt共同激活固醇調(diào)節(jié)蛋白元件結(jié)合蛋白（SREBP1C）以促進(jìn)膽固醇、脂肪酸的合成等；2）抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（FOXO1），減少糖異生；3）抑制過氧物酶體增生物激活受體γ共激活劑-1α（PGC-1α），減少脂肪酸的β氧化和極低密度脂蛋白（VLDL）的合成；4）激活糖原合成酶激酶3（GSK3），促進(jìn)糖原合成[18]?？梢姡琁RS-1、PKCα、mTORC和Akt在胰島素胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用（見圖1）。

圖1 胰島素信號通路示意圖Figure 1 Schematic diagram of insulin signaling pathway

Li等[14]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT可通過激活G蛋白q/11型α亞基（Gq/11）引起金屬蛋白酶活化，使錨定于細(xì)胞膜上的前肝素結(jié)合性表皮生長因子（HB-EGF）脫落進(jìn)入胞漿形成成熟的HB-EGF，同時上調(diào)表皮生長因子受體的活性，激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，最終導(dǎo)致IRS-1絲氨酸磷酸化后活性降低，進(jìn)而阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，5-HT通過Gq/11誘導(dǎo)激活表皮生長因子受體和HB-EGF成熟化過程，將成為治療胰島素抵抗的潛在靶點，但Gq/11引起金屬蛋白酶活化的具體機制尚未闡明。另有研究發(fā)現(xiàn)，10 μmol·L-1的5-HT誘導(dǎo)3T3-L1（前脂肪細(xì)胞）可形成明顯的胰島素抵抗，其作用機制為5-HT激活5-HT2類受體后，引起IRS-1絲氨酸磷酸化，誘導(dǎo)胞漿、低密度微粒體中的IRS-1泛素化降解，進(jìn)而阻斷胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[19]，該部分與Li等的研究結(jié)果基本一致；此外，活化的Akt可導(dǎo)致IRS-1的RXRXXS/T模體磷酸化，并與結(jié)合蛋白14-3-3β結(jié)合，進(jìn)而阻止IRS-1的泛素化降解，而PI3K、生長因子等調(diào)節(jié)蛋白也參與了IRS-1的降解過程[20]，5-HT2類受體是否通過下調(diào)PI3K、Akt的活性介導(dǎo)了IRS-1的降解過程尚有待研究。另有文獻(xiàn)報道，5-HT刺激后使大鼠原代肝臟細(xì)胞內(nèi)mTOR磷酸化水平上調(diào)，引起核糖體p70S6激酶（S6K）磷酸化[21]，而S6K可誘導(dǎo)胞漿IRS-1移位至低密度微粒體上且導(dǎo)致IRS-1絲氨酸殘基磷酸化，最終誘導(dǎo)IRS-1降解[19,22]。綜上所述，5-HT主要通過與5-HT2類受體結(jié)合后，降低IRS-1活性，并促進(jìn)IRS-1泛素化降解來抑制胞內(nèi)胰島素信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)（見圖2）。

圖2 5-HT 阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制Figure 2 Mechanism of blockage of insulin signaling transduction by 5-HT

2 5-羥色胺對糖、脂代謝的影響

5-HT除了直接影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外，對肝臟、脂肪以及骨骼肌組織的糖、脂代謝也具有調(diào)節(jié)作用，而糖脂代謝變化最終會誘發(fā)或加劇細(xì)胞胰島素抵抗。Yamada等[16]給予大鼠10 mg·kg-1的5-HT刺激后，大鼠出現(xiàn)明顯的高血糖血癥，而給予5-HT2類受體阻斷劑——酮色林治療后，血糖恢復(fù)到正常水平。Watanabe等[23]最近研究發(fā)現(xiàn)，給予羊注射40μg·kg-1的5-HT后，羊血清中葡萄糖濃度顯著升高，但若在注射5-HT前給予5-HT1、5-HT2和5-HT7類受體阻斷劑二甲麥角新堿預(yù)處理，羊血清中的葡萄糖濃度并未升高。另有研究也證實，5-HT升高血糖的作用可能由5-HT2類受體介導(dǎo)[15]。5-HT使循環(huán)系統(tǒng)中的葡萄糖濃度升高的同時，卻降低了肝臟、骨骼肌和脂肪組織等一些重要外周組織器官葡萄糖的攝取能力，進(jìn)一步使胰島素的敏感性下降[24]。

5-HT在促進(jìn)脂肪形成方面也具有重要的調(diào)節(jié)作用。Osawa等[21]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT可加劇高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝大鼠肝臟脂質(zhì)沉積、甘油三酯含量升高；同時，在原代肝細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，5-HT還可促進(jìn)游離脂肪酸誘導(dǎo)的原代肝臟細(xì)胞脂質(zhì)變性和沉積。脂質(zhì)大量積累于肝臟細(xì)胞可引起胰島素抵抗，其作用機制為：一方面形成大量游離脂肪酸并轉(zhuǎn)運入血液被多種組織器官（如骨骼肌）所攝取，細(xì)胞中攝取的過量脂肪酸，通過破壞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘發(fā)炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑引起全身性胰島素抵抗[25-27]；另一方面，形成大量脂肪滴，引起肝臟細(xì)胞纖維化和慢性炎癥反應(yīng)，最終加劇肝臟細(xì)胞的胰島素抵抗[28]。Osawa等[21]進(jìn)一步對5-HT引起脂質(zhì)代謝異常的機制進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，5-HT可激活mTOR磷酸化，進(jìn)而激活S6K。S6K不僅作用于IRS-1，還對脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵蛋白具有重要調(diào)控作用[29]，但5-HT激活mTOR-S6K信號通路后具體影響何種下游蛋白尚待進(jìn)一步研究。Crane等[30]所在課題組最新研究發(fā)現(xiàn)，抑制外周5-HT的合成可增加小鼠棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，從而加劇脂肪的消耗和分解；Tph1-/-基因敲除小鼠不會形成因高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝癥狀，且高脂飲食飼養(yǎng)的正常小鼠在給予Tph1抑制劑LP533401治療后，可顯著改善由高脂飲食誘導(dǎo)的上述癥狀；還證實5-HT影響脂肪消耗的機制與其調(diào)節(jié)線粒體解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）有關(guān)，但具體作用機制尚待深入研究。另有研究報道，小鼠注射5-HT后，在誘導(dǎo)小鼠血糖升高的同時，血清中膽固醇含量也顯著升高，膽固醇是VLDL的主要非蛋白成分，VLDL在細(xì)胞脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗病理過程中具有極為重要的意義[31]，該研究還指出，5-HT對脂質(zhì)代謝調(diào)控的作用主要通過提高膽汁酸含量實現(xiàn)的，但具體機制尚不明確[32]。

從上述多項研究可知，5-HT對糖、脂代謝均有明顯的影響，如，升高血糖、降低GLUT對葡萄糖的攝取、增加甘油三酯和膽固醇等脂類的形成等，這些均加劇了胰島素抵抗的形成。

3 5-HT對胰島β細(xì)胞和腎上腺的影響

5-HT除直接影響胰島素抵抗相關(guān)靶細(xì)胞代謝改變、胰島素信號通路外，也對胰島素的分泌、胰島素β細(xì)胞的生長具有調(diào)節(jié)作用；此外，5-HT還可調(diào)節(jié)腎上腺釋放腎上腺素，后者升高血糖濃度，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。Zawalich等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島β細(xì)胞給予5-HT刺激后可抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌作用，其作用機制與磷脂酶C的激活有關(guān)。同時，5-HT可通過5-HT2類受體調(diào)控胰島β細(xì)胞的增生，妊娠期小鼠的催乳素可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞中Tph1的mRNA表達(dá)增加進(jìn)而促進(jìn)5-HT合成，5-HT以旁分泌/自分泌的形式作用于胰島β細(xì)胞[34]，因此5-HT可能參與妊娠性糖尿病的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠注射5-HT后，血清中的腎上腺素水平顯著升高，給予酮色林治療后，腎上腺素水平恢復(fù)正常；腎上腺髓質(zhì)切除術(shù)后的大鼠注射5-HT不再引起高血糖血癥[16,35]。由此說明，5-HT可通過5-HT2類受體調(diào)節(jié)腎上腺分泌腎上腺素，腎上腺素升高可能與5-HT引起的胰島素抵抗有關(guān)。

4 展望

作為一種神經(jīng)遞質(zhì)， 5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用研究現(xiàn)已較為深入，而體內(nèi)絕大部分5-HT分布于外周組織中，同時5-HT受體也在外周系統(tǒng)中廣泛分布，提示5-HT在外周組織系統(tǒng)中可能也具有重要的生命調(diào)節(jié)功能。目前，對外周5-HT功能的研究尚處于初步階段，前期研究主要集中于對胃腸蠕動、血管收縮等方面的影響，外周5-HT與糖、脂代謝關(guān)系的相關(guān)研究近年來才被人們所重視。2013年，5-HT誘導(dǎo)胰島素抵抗的細(xì)胞模型首見報道[14]。胰島素抵抗是2型糖尿病、代謝綜合征的重要特征，因此，深入研究外周5-HT引起胰島素抵抗的具體機制和關(guān)鍵節(jié)點是研究上述兩種疾病發(fā)病機制的基礎(chǔ)之一，同時開展胰島素抵抗的新型作用靶點5-HT的研究，對相關(guān)疾病的新藥研發(fā)也具有重要意義。目前該領(lǐng)域已取得一定的研究成果，但尚有較多研究開發(fā)空間，例如：1）5-HT對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響機制研究尚不完善，對GLUT4移位和胞膜活化的具體分子機制尚未研究；2）5-HT誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞形成胰島素抵抗細(xì)胞模型尚未建立，5-HT對肝臟糖原合成、糖異生、脂肪酸氧化等糖、脂代謝過程的影響有待進(jìn)一步研究；3）5-HT對糖、脂代謝的影響是否具有時間、劑量相關(guān)性尚有待證實；4）目前各種因素誘導(dǎo)的胰島素抵抗是否存在更關(guān)鍵的、共同的病理學(xué)機制還有待進(jìn)一步闡明。

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[專家介紹] 傅繼華：博士，副教授，碩士生導(dǎo)師。本科畢業(yè)于北京大學(xué)生命科學(xué)院。學(xué)科專業(yè)為心血管藥理學(xué)，現(xiàn)于中國藥科大學(xué)藥學(xué)院從事藥理學(xué)、毒理學(xué)及生理學(xué)的研究及教學(xué)工作。主要研究方向為代謝綜合征的誘導(dǎo)因素、發(fā)病機制研究，心血管疾病與高脂血癥、糖尿病的相關(guān)性研究，心血管藥理研究。對“飲食與神經(jīng)因素、內(nèi)分泌紊亂等多因素同時刺激促進(jìn)非酒精性脂肪肝發(fā)展及血脂紊亂的原理”有獨特認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)高脂飲食與應(yīng)激性刺激對代謝綜合征的發(fā)生有明顯的協(xié)同作用，不僅可促進(jìn)脂肪肝向脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)化，還可促進(jìn)胰島素抵抗、血脂紊亂的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)了外周血清素（5-HT）在糖脂代謝過程中的關(guān)鍵作用。研究成果對于認(rèn)識臨床代謝綜合征及其相關(guān)疾病—脂肪肝、高脂血癥、糖尿病及心血管疾病等的發(fā)病原理、發(fā)生機制有重要意義。目前已發(fā)表研究論文40余篇，其中多篇SCI收載；以第一發(fā)明人或合作者形式完成發(fā)明專利6項，獨立完成一清醒動物血壓測量系統(tǒng)—“清醒動物無創(chuàng)血壓測量系統(tǒng)”的發(fā)明、制作并實現(xiàn)產(chǎn)品銷售；與企業(yè)合作，已主持完成了9個以上新藥的臨床前藥效學(xué)或毒理學(xué)研究工作。

Research Progress in the Role of Peripheral 5- hydroxytryptamine in Insulin Resistance

LI Tao1, FU Jihua1, WANG Tianyin2(1.Department of Physiology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.School of Pharmaceutical Science, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter with important functions in the central nervous system.Besides, it is implicated in a vast array of physiological activities in peripheral tissues including glucose and lipid metabolism, liver regeneration, gastrointestinal motility, etc.The latest research achievements on the role of peripheral 5-HT in insulin resistance (IR) were reviewed in this article, which mainly focused on the involvement of 5-HT on insulin signal transduction, glucose and lipid metabolism during IR status.

5-hydroxytryptamine; insulin resistance; signal transduction; glucose and lipid metabolism

R587 ; R966

A

1001-5094（2015）02-0113-06

接受日期：2015-01-28

項目資助：中國藥科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目（No.J1030830）

*通訊作者：傅繼華，副教授；

研究方向： 心血管藥理；

Tel：025-86185226；E-mail：jihua_fu@cpu.edu.cn