湯森路透

LCZ-696
——值得關(guān)注的重磅抗心衰藥物

湯森路透

LCZ-696是諾華公司開發(fā)、由血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦和腦啡肽酶阻斷劑sacubitril組成的抗心衰復(fù)方新藥，因具有對血管緊張素受體-腦啡肽酶的雙重抑制作用，在臨床試驗中其對心衰患者展現(xiàn)出卓越療效，尤其在改善生存率方面更是凸顯優(yōu)勢。介紹LCZ-696的臨床開發(fā)和主要療效以及后期開發(fā)計劃、市場前景展望、面臨的挑戰(zhàn)等。

LCZ-696；抗心衰復(fù)方新藥；血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制；生存率

諾華（Novartis）公司意欲在心血管藥物市場重振雄風(fēng)。目前，盡管該公司最暢銷的降壓藥代文（Diovan,纈沙坦, valsartan）正面臨著仿制藥的競爭，且擴血管新藥serelaxin在美國和歐洲的審批又遇阻，抗心衰新藥LCZ-696（纈沙坦+sacubitril）卻釋放出令人振奮的臨床研究結(jié)果，有望成為可達(dá)數(shù)十億美元銷售預(yù)期的重磅產(chǎn)品。與臨床廣泛應(yīng)用且可提高患者生存率的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696不僅能使患者的心血管疾病死亡率和首次住院率降低1/5，還可減少患者癥狀惡化以及對額外治療和急診治療的需求。LCZ-696一旦獲批，將為抗心衰治療提供新的選擇，且已有分析師預(yù)測其市場銷售額將高達(dá)100億美元。

1 心衰與LCZ-696的開發(fā)

心衰是一種可致衰弱且致命的疾病，它使心臟不能泵出足夠的血液供應(yīng)全身，由此引發(fā)呼吸困難、疲勞等一系列癥狀，顯著影響患者的生活質(zhì)量。僅在美國，就有超過500萬心衰患者，且預(yù)計到2030年，其患者人數(shù)將增加約50%，達(dá)800萬以上。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）是治療射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(HFrEF）患者的有效靶點，該類患者的心肌不能有效收縮。盡管使用RAAS阻斷劑，如ACEI、血管緊張素受體阻滯劑和β阻滯劑等，能提高這類患者生存率，但仍有50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡。而且，對于射血分?jǐn)?shù)正常型心衰(HFpEF)患者來說，目前尚無能降低其發(fā)病率和死亡率的療法。所以，亟需新的抗心衰療法的發(fā)掘。如今，全球每年抗心衰治療的費用超過1 000億美元，其中60%～70%用于住院治療。

阻斷RAAS，是治療心衰的途徑之一，而增強利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPS），也可獲得抗心衰療效，由此開發(fā)出同時靶向這兩個系統(tǒng)的抗心衰治療策略。LCZ-696便是第一個血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑，其中的sacubitril通過抑制腦啡肽酶而阻止利鈉肽降解，從而改善心衰患者的心血管和腎功能，而同時纈沙坦則靶向作用于血管緊張素受體。

2 LCZ-696對生存率的改善作用和其他療效

一項涉及8 000多例HFrEF患者、名為PARADI GM-HF的Ⅲ期臨床試驗比較了LCZ-696和ACEI依那普利兩個治療方案，在顯示LCZ-696治療組受試者院外生存期比依那普利治療組受試者更長的陽性結(jié)果出臺后，該項試驗于2014年3月提前終止。而且，2014年8月和11月公布的該項試驗最新數(shù)據(jù)更是彰顯了LCZ-696的不凡療效：與依那普利治療組相比，LCZ-696治療組受試者猝死率、因心衰住院的風(fēng)險和全因死亡率（all causemortality）分別降低了20%、21%和16%，同時對重癥監(jiān)護(hù)治療和因癥狀迅速惡化而得急診治療的需求也分別降低了16%和30%；在入院治療階段，雖然兩治療組受試者的住院時間相同，但LCZ-696治療組中接受重癥監(jiān)護(hù)治療的受試者減少18%，同時需要靜注藥物幫助其心臟泵血的可能性降低31%；此外，依據(jù)治療后病情的嚴(yán)重程度和康復(fù)程度，醫(yī)患雙方對LCZ-696的評價都要明顯好于對依那普利，且LCZ-696治療組受試者體內(nèi)與心臟負(fù)荷和損傷相關(guān)的某些心臟生物標(biāo)志物水平始終較依那普利治療組受試者更低。這些試驗結(jié)果表明，LCZ-696具有改善HFrEF患者病程的潛能。

3 針對LCZ-696的進(jìn)一步計劃

諾華公司計劃于2014年底和2015年初分別向美國和歐盟提交LCZ-696的上市申請，并期待2015年年底獲得美國FDA作出的評審結(jié)果。根據(jù)湯森路透Competitive Intelligence提供的信息，分析師們預(yù)測，LCZ-696可望在2015年獲批上市，其同年銷售額可達(dá)1.10億美元，且到2019年其銷售額能升至34.29億美元。

不過，以上對LCZ-696銷售市場的預(yù)測還只是基于PARADIGM-HF臨床研究中所涉及的HFrEF適應(yīng)證。諾華公司已于近期啟動一項針對HFpEF患者、名為PARAGON-HF的LCZ-696 Ⅲ期臨床研究，而且LCZ-696用于HFpEF適應(yīng)證的申請預(yù)計最早可于2018年提交。由于目前對HFpEF患者人群尚無有效治療方法，所以，如果臨床數(shù)據(jù)樂觀，LCZ-696的預(yù)期銷售額很可能還會增加。此外，諾華公司正在亞洲市場將LCZ-696開發(fā)用于高血壓適應(yīng)證，此適應(yīng)證的首個申請也計劃于2014年在日本提交。

4 LCZ-696面臨的挑戰(zhàn)

LCZ-696是否能在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其價格是決定因素之一，因為它要面臨市場上已有的、價格便宜的老藥（如仿制藥）的挑戰(zhàn)。PARADIGM-HF臨床研究中的對照藥物是依那普利，其月治療費用僅為4美元，而相比之下，LCZ-696的預(yù)期日治療費用達(dá)7～8美元，月治療費用將超過200美元。所以，隨著醫(yī)保經(jīng)費削減的壓力與日俱增，治療費用支付方可能會拒絕為LCZ-696買單。但另一方面，鑒于患者接受LCZ-696治療后，可減少住院、急診以及重癥監(jiān)護(hù)治療，故LCZ-696的臨床使用能顯著降低患者的治療費用。

心血管藥物市場也將迎來其他新藥，如PCSK-9抑制劑evolocumab和alirocumab，這兩個新藥在體內(nèi)能顯著降低“壞的”低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平，因而被譽為潛在的重磅降膽固醇藥物。盡管PCSK-9抑制劑的適應(yīng)證并非心衰，但其靶標(biāo)是心衰的根本誘因——導(dǎo)致冠狀動脈疾病的膽固醇沉積。因此，這兩個新藥會與LCZ-696展開競爭。

另一需要考慮的問題是安全性。百時美施貴寶（Bristol-Meyers Squibb）公司也曾開發(fā)過腦啡肽酶和ACE雙重抑制劑omapatrilat，盡管該候選藥物被證實能降低心衰的發(fā)病率和死亡率，但終因會極大增加血管性水腫的風(fēng)險而導(dǎo)致其開發(fā)中止。截至目前，臨床副作用數(shù)據(jù)表明，LCZ-696的耐受性良好，其導(dǎo)致嚴(yán)重血管性水腫的風(fēng)險并不高于依那普利；LCZ-696治療組受試者的低血壓發(fā)生率較高，但并未導(dǎo)致有比依那普利組更多的受試者停藥。

5 小結(jié)

由于針對心衰（包括HFrEF和HFpEF）的療法遠(yuǎn)不能滿足臨床治療需求，因此LCZ-696的上市將是一個極受歡迎的用藥補充。正如諾華公司的部門主管David Epstein所說，對于心衰患者，該藥能“減少或延緩心臟功能的下降，并改變疾病進(jìn)程”。LCZ-696在最重要的心血管病療效指標(biāo)——降低心血管病死亡率方面有不俗表現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，它不僅能使心衰患者的死亡率降低1/5，還可明顯改善其他療效指標(biāo)，比如住院治療頻率。盡管未來價格存有爭議，但LCZ-696卓越的療效會在經(jīng)濟上對衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響。鑒于這個潛在市場銷售額可能達(dá)數(shù)十億美元的重磅藥物用于HFrEF適應(yīng)證的申請有望很快提交，用于HFpEF適應(yīng)證的申請也即將遞交，而且David Epstein稱諾華公司正在期待“這個可能是公司有史以來最激動人心的新藥上市”，所以LCZ-696的市場前景似乎看好，雖然監(jiān)管機構(gòu)和保險公司的態(tài)度還有待觀察。

LCZ-696, a Novel Heart Failure Treatment Set to Become a Multi-billion Dollar Blockbuster

Thomson Reuters

LCZ-696, a new compound drug(angiotensin receptor blocker valsartan plus neprilysin inhibitor sacubitril) against heart failure developed by Novartis, providing evidence for dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition, has shown an impressive effcacy, especially in the improvement of survival, in patients with heart failure in clinical tials.The clinical development, primary effcacy outcomes, late development plans, market outlook and challenges for LCZ-696 were introduced.

LCZ-696; new compound drug against heart failure; dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition; survival

R972

A

1001-5094（2015）02-0159-02