呼吸興奮劑對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者急性發(fā)作期中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的影響*

李德正 劉東國(guó) 張立衛(wèi) 張震 夏坤剛 陶英秀 魏景亮

慢性阻塞性肺疾病是一種可以預(yù)防和可以治療的常見疾病，具有持續(xù)存在的氣流受限特征，逐漸進(jìn)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加，急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度[1-2]，可引起呼吸衰竭。在機(jī)械通氣被廣泛應(yīng)用之前，呼吸興奮劑在呼吸衰竭的治療中曾得到廣泛的應(yīng)用，它通過(guò)刺激呼吸中樞或周圍化學(xué)感受器、增加呼吸驅(qū)動(dòng)、增加呼吸頻率來(lái)達(dá)到治療目的[3]，但其在治療呼吸衰竭的成效方面一直存在爭(zhēng)議，相關(guān)研究也較多，但從對(duì)患者中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的影響方面來(lái)進(jìn)行分析闡述的相關(guān)研究甚少，本文將做一簡(jiǎn)要概述。

1 中樞呼吸驅(qū)動(dòng)

人體的呼吸調(diào)節(jié)通過(guò)呼吸控制系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，呼吸控制系統(tǒng)非常復(fù)雜，由多個(gè)環(huán)節(jié)組成，大致可以分成5個(gè)部分：傳感器、傳入神經(jīng)、呼吸中樞、傳出神經(jīng)、效應(yīng)器官（呼吸肌：膈肌、肋間肌、咽喉肌、腹?。┑鹊?，任何一個(gè)環(huán)節(jié)異常都可能導(dǎo)致呼吸調(diào)節(jié)的異常，位居核心環(huán)節(jié)的呼吸中樞的作用就更為重要。膈肌活動(dòng)電圖、每分通氣量、口腔最大吸氣壓、呼吸肌做功率、膈神經(jīng)電圖、平均吸氣流速等較多指標(biāo)都能反映呼吸中樞輸出驅(qū)動(dòng)的強(qiáng)弱，但因受多因素的影響這些指標(biāo)不能被廣泛應(yīng)用。隨著研究的深入，P0.1逐漸得到大家的認(rèn)可，目前P0.1被公認(rèn)為是反映中樞呼吸驅(qū)動(dòng)水平的較好指標(biāo)[4-5]，它是指吸氣相第0.1秒的口腔阻斷壓，它具有其他指標(biāo)的很多優(yōu)點(diǎn)，而且由于其測(cè)定時(shí)氣道內(nèi)氣流量為零、氣道及胸壁的反射活動(dòng)也不明顯，因此可以幾乎不受呼吸肌力量與速度、肺的牽張反射、呼吸系統(tǒng)阻力、氣體粘滯性等因素的干擾，因?yàn)槌饬撕粑到y(tǒng)力學(xué)等因素的影響，在神經(jīng)通路正常、除外意識(shí)等因素影響下，P0.1可以反映呼吸中樞吸氣驅(qū)動(dòng)的大小，且其測(cè)定方法簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性較好。

2 慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)

慢性阻塞性肺疾病是一種常見病，而且其患病率呈上升趨勢(shì)，我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示40歲以上人群的慢性阻塞性肺疾病的患病率為8.2%[6]，有性別差異，男女發(fā)病率不同[7]，全球每年約有275萬(wàn)人死于慢性阻塞性肺疾病，占疾病死因的第3位[8-9]，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。全球疾病負(fù)擔(dān)研究（Global Burden of Diseases，GBD）指出，2010年慢性阻塞性肺疾病在中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)排名位居第3位，預(yù)計(jì)至2020年慢性阻塞性肺疾病將位居全球疾病負(fù)擔(dān)的第5位[10-11]。這足以引起從事呼吸病學(xué)研究的專家學(xué)者們的高度重視，積極探尋慢性阻塞性肺疾病新的診治方法及方向。

自20世紀(jì)80年代起，呼吸功能檢測(cè)越來(lái)越受到專家學(xué)者們的重視，通過(guò)呼吸功能檢測(cè)可以對(duì)呼吸功能受損的程度、性質(zhì)、損害的可逆性等做一較客觀的評(píng)價(jià)，并且可能對(duì)患者的治療療效等做出評(píng)估，目前對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者呼吸調(diào)節(jié)機(jī)制的研究是近年來(lái)國(guó)際呼吸學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)話題，通過(guò)多方位、多層次的研究，專家學(xué)者們得出了一些不同的研究成果。關(guān)于中樞呼吸驅(qū)動(dòng)強(qiáng)弱的影響因素，專家們也做了大量的工作，目前多認(rèn)為PaCO2、PaO2、pH值等因素與之有關(guān)。為了探究二氧化碳刺激對(duì)中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的影響，WHitelaw等[12]以正常人為研究對(duì)象，以P0.1作為中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的研究指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P0.1與終末期二氧化碳分壓呈指數(shù)函數(shù)關(guān)系；Gothe等[13]在研究中也發(fā)現(xiàn)二氧化碳分壓與中樞呼吸驅(qū)動(dòng)呈明顯的相關(guān)性，數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示兩者呈直線相關(guān)；而對(duì)于動(dòng)脈氧分壓對(duì)中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的影響，Maltais等[14]專家做過(guò)相關(guān)的研究，研究結(jié)果提示動(dòng)脈氧分壓與P0.1呈明顯的相關(guān)性，動(dòng)脈氧分壓的降低會(huì)引起P0.1代償性的升高；蘇新明等[15]以慢性阻塞性肺疾病患者為研究對(duì)象進(jìn)行了相應(yīng)的研究，也得出了類似的結(jié)論，數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示動(dòng)脈氧分壓與P0.1呈明顯的負(fù)相關(guān)（r=-0.62，P<0.05），另外還與靜息能量代謝有一定的相關(guān)性，但是動(dòng)脈二氧化碳分壓與P0.1的相關(guān)性不明顯。P0.1除與以上因素有關(guān)外，還有其他一些因素也會(huì)對(duì)中樞呼吸驅(qū)動(dòng)有影響，比如呼吸阻力負(fù)荷等[16]。而對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的變化趨勢(shì)，專家和學(xué)者們也進(jìn)行過(guò)不同程度的研究，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)能力相對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)是增強(qiáng)的。Appendini等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論有無(wú)二氧化碳的潴留，對(duì)處于臨床穩(wěn)定期的慢性阻塞性肺疾病患者來(lái)說(shuō)其P0.1都是增高的，季蓉[18]、楊鶴[19]、Tardif等[20]專家的研究也表達(dá)了類似的觀點(diǎn)，但是也有很少一部分學(xué)者持有不同意見。

睡眠是人類的一種生物本能，對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者來(lái)說(shuō)，由于睡眠時(shí)期的特殊性，肺功能會(huì)在睡眠狀態(tài)下進(jìn)一步下降，而這反過(guò)來(lái)又會(huì)影響患者的睡眠。另外由于可能存在夜間咳嗽、喘憋等問(wèn)題，慢性阻塞性肺疾病患者相對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)，更容易存在入睡困難、維持睡眠差、白天睡眠過(guò)多、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂以及覺醒發(fā)作次數(shù)多的很多問(wèn)題，而睡眠障礙帶來(lái)的不僅僅是由于缺乏睡眠而導(dǎo)致的嗜睡問(wèn)題。正常人在睡眠期可出現(xiàn)中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的明顯下降，而對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者來(lái)講，對(duì)于睡眠中中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的變化趨勢(shì)，專家們也有不同的見解。由于睡眠時(shí)期人體狀態(tài)的特殊性，人體對(duì)低氧和高碳酸血癥刺激的敏感性較白天有所下降[21]，且睡眠狀態(tài)下人體對(duì)呼吸困難的感覺明顯減弱甚至消失，而人體對(duì)呼吸困難的感覺難受程度與呼吸驅(qū)動(dòng)強(qiáng)弱是呈正相關(guān)的[22]，據(jù)此及其他一些相關(guān)原因一部分專家學(xué)者們認(rèn)為在睡眠狀態(tài)下中樞呼吸驅(qū)動(dòng)是減弱而非增強(qiáng)的。筆者在以往的相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，在睡眠狀態(tài)下，慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)是有一定程度的下降，不論是在急性發(fā)作期還是在緩解期都是這種結(jié)果，與以上專家學(xué)者們的觀點(diǎn)一致。但一部分專家學(xué)者也持不同的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為由于睡眠狀態(tài)下肌肉松弛等因素的影響導(dǎo)致氣道內(nèi)氣流阻力增加，人體為了維持有效的通氣量就會(huì)出現(xiàn)中樞呼吸驅(qū)動(dòng)代償性的增高，而這些將有待于進(jìn)一步的研究探討來(lái)證實(shí)。

慢性阻塞性肺疾病中后期很容易出現(xiàn)呼吸肌疲勞[23]，出現(xiàn)呼吸肌肌力的下降，呼吸肌肌力減弱可以促使P0.1出現(xiàn)代償性的升高，而P0.1長(zhǎng)時(shí)間處于一高水平輸出狀態(tài)會(huì)加重呼吸肌疲勞甚至出現(xiàn)呼吸肌收縮功能失代償。Capdevila等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)較正常人高，但是由于受呼吸肌疲勞等因素影響，吸氣驅(qū)動(dòng)效果較正常人卻是降低的，說(shuō)明呼吸肌疲勞發(fā)展到一定程度，P0.1的升高便不能再使呼吸肌產(chǎn)生相應(yīng)的收縮力。

3 呼吸興奮劑對(duì)慢阻肺患者急性發(fā)作期中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的影響

慢性阻塞性肺疾病的急性加重是指一種急性起病的過(guò)程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療[2]，急性加重期可出現(xiàn)咳嗽加重、痰量增多、呼吸困難等，可能出現(xiàn)呼吸衰竭，這些變化會(huì)促使機(jī)體的呼吸調(diào)節(jié)控制系統(tǒng)也出現(xiàn)相應(yīng)的改變來(lái)適應(yīng)疾病的發(fā)展。目前多數(shù)專家傾向于認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)較正常人是增強(qiáng)的，但是急性發(fā)作期出現(xiàn)呼吸衰竭應(yīng)用呼吸興奮劑后中樞呼吸驅(qū)動(dòng)能否增強(qiáng)的相關(guān)研究甚少，以前筆者曾做過(guò)一些初步的相關(guān)研究探討，選取慢性阻塞性肺疾病患者48例，分別測(cè)定患者在急性發(fā)作期及緩解期白天的血?dú)馇闆r、中樞呼吸驅(qū)動(dòng)大?。ㄒ訮0.1為檢測(cè)指標(biāo)），然后分別進(jìn)行中樞呼吸驅(qū)動(dòng)變化值和動(dòng)脈血氧分壓、二氧化碳分壓變化值的相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是白天還是夜間急性發(fā)作期的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)值要高于緩解期，這可以用機(jī)體呼吸中樞對(duì)呼吸衰竭做出的代償反應(yīng)來(lái)解釋。朱蕾等[25]專家通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，雖然慢性阻塞性肺疾病患者的口腔阻斷壓（P0.1）僅略高于正常對(duì)照組，但是其口腔阻斷壓/最大吸氣壓是明顯高于正常組的，由此認(rèn)為合并呼吸衰竭時(shí)慢性阻塞性肺疾病患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)并不減低，人體通過(guò)呼吸調(diào)節(jié)可以使中樞呼吸驅(qū)動(dòng)、呼吸肌做功與呼吸力學(xué)之間達(dá)到一定的平衡。那么相應(yīng)的問(wèn)題隨之而來(lái)，既然慢性阻塞性肺疾病患者急性發(fā)作期較緩解期的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)是增強(qiáng)的，而呼吸興奮劑是通過(guò)刺激呼吸中樞或周圍化學(xué)感受器，增加中樞呼吸驅(qū)動(dòng)水平來(lái)達(dá)到治療目的，那么在急性發(fā)作期應(yīng)用呼吸興奮劑是否有治療價(jià)值？從中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的前后變化層面來(lái)判斷呼吸興奮劑應(yīng)用價(jià)值的研究甚少，而在以往的常規(guī)研究中，呼吸興奮劑在治療慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致的呼吸衰竭方面一直存在爭(zhēng)議，褒貶不一，機(jī)械通氣技術(shù)的日趨完善更使其在臨床上的應(yīng)用空間越來(lái)越小，已有專家提出呼吸衰竭的治療不再提倡應(yīng)用呼吸興奮劑。通過(guò)以前的一些初步探索，筆者的觀點(diǎn)是不能一概而論，可以大致把慢性阻塞性肺疾病患者分為兩類，一類為平時(shí)合并慢性呼吸衰竭的患者，一類為平時(shí)不合并慢性呼吸衰竭的患者兩類，從中樞呼吸驅(qū)動(dòng)層面來(lái)講，無(wú)慢性呼吸衰竭患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)一般已處于代償升高階段，急性發(fā)作期出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)由于低氧血癥及高碳酸血癥的刺激使其中樞呼吸驅(qū)動(dòng)再次出現(xiàn)代償性的升高，通過(guò)人體的代償已經(jīng)使中樞呼吸驅(qū)動(dòng)處于高輸出狀態(tài)，再應(yīng)用呼吸興奮劑無(wú)益于或輕微有益于增強(qiáng)人體的中樞驅(qū)動(dòng)能力，但是由于其增加呼吸功反而可能會(huì)加重呼吸肌疲勞而無(wú)益于呼吸衰竭狀態(tài)的改善，由此認(rèn)為該類患者不宜應(yīng)用呼吸興奮劑；而對(duì)于平時(shí)存在慢性呼吸衰竭的患者，由于其呼吸中樞對(duì)二氧化碳的刺激反應(yīng)已出現(xiàn)鈍化，主要通過(guò)缺氧刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈弓化學(xué)感受器來(lái)完成，急性發(fā)作期吸氧等治療措施會(huì)使低氧血癥不同程度的被改善，而這會(huì)加重呼吸中樞抑制，所以此時(shí)應(yīng)用呼吸興奮劑對(duì)提高患者的中樞呼吸驅(qū)動(dòng)水平、改善患者的呼吸衰竭狀態(tài)有益。但是筆者也知道，呼吸興奮劑在起正性作用的同時(shí)會(huì)增加氧耗量和二氧化碳產(chǎn)生量，加重患者的呼吸肌疲勞，所以，隨著機(jī)械通氣技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展及完善，對(duì)于呼吸興奮劑來(lái)說(shuō)，何時(shí)用、怎樣用的問(wèn)題仍需要進(jìn)一步的探討，其作為一輔助治療手段的適用條件需進(jìn)一步的明確，而這需要專家學(xué)者們進(jìn)一步的研究探索，以期取得更佳的治療效果。

[1] Fish man A P.One hundred years of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am JRespir Crit Care Med，2005，171（9）：941-81.

[2] GOLD Executive Committee.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease（Revised 2011）.www.goldcopd.com.

[3]陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：1905.

[4]趙向一.口腔阻斷壓測(cè)定的應(yīng)用進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：呼吸分冊(cè)，1995，15（1）：7-9.

[5] Suarez C J，Parker N J，F(xiàn)inn P W.Innate immune mechanism in allergic asthma[J].Curr Allergy Asthma Pep，2008，8（5）：451-459.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30：6-17.

[7] Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China：a large，population-based survey[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（8）：753-760.

[8] Lozano R I，Naghavi M，F(xiàn)oreman K，et al.Global and regional mortality analysis for the Global Burden of Disesse Study 2010[J].Lancet，2012，380（9859）：2095-2128.

[9] Gupta P I，Agarwal R，Aggarwal A N，et al.Guidelines for diagnosis and management of chronic obstructive Pulmonary disease：Joint ICS/NCCP（I） recommendations[J].J Appl Physiol，2014，30（3）：228-267.

[10] Yang G，Wang Y，Zeng Y，et al.Rapid health transition in China，1990-2010：findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2013，381（9882）：1987-2015.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[12] WHitelaw Wa.Occlusion pressure as a measure of respiratory center output in conscious man[J].Respir Physiol，1975，23（2）：181-199.

[13] Gothe B，Cherniack N S.Effects of expiratory loading on respiration in humans[J].J Appl Physiol，1980，49（4）：601-608.

[14] Maltais F，Dinh L，Cormier Y，et al.Changes in upper airway resistance during progressive normocapnic hypoxia in normal men[J].J Appl Physiol，1991，70（2）：548-553.

[15]蘇新明，劉志等.慢性阻塞性肺疾病呼吸驅(qū)動(dòng)影響因素分析[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，34（6）：552-554.

[16] Clague J E.Relationship between inspiratory drive and perceived inspiratory effort in normal man[J].Clin Sci（Lond），1990，78（5）：493-496.

[17] Appendini L.Control of breathing in chronic obstructive pulmonary disease patients at rest and after beta-2 agonist inhalation[J].Respiration，1991，58（1）：42-48.

[18]季蓉等.慢性阻塞性肺疾病患者家系呼吸驅(qū)動(dòng)反應(yīng)性的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（6）：348-351.

[19]楊鶴，劉志，于潤(rùn)江.慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭患者呼吸驅(qū)動(dòng)與呼吸方式的分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25（2）：117.

[20] Tardif C.Respiratory response to CO2 in patients with chronic obstructive pulmonary disease in acute respiratory failure[J].Eur Respir J，1993，6（5）：619-624.

[21] Brown L K.Sleep-related disorders and chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Care Clin N Am，1998，4（3）：493-512.

[22] Montes de O M，Celli B R.Mouth occlusion pressure，CO2 response and hypercapnia in severe chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J，1998，12（3）；666-671.

[23] Mergoni M，Rossi A.Pathophysiology of the reduction of the expiratory flow in COPD and asthma[J].Minerva Anestesibl，2001，67（4）：198-205.

[24] Capdevila X L，Perrigault P F，Perey P J，et al.Occlusion pressure and its ratio to maximum inspiratory pressure are useful predictors for successful extubation following T-piece weaning trial[J].Cheat，1995，108（2）：482-489.

[25]朱蕾.臨床肺功能[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：215-229.