腹膜轉(zhuǎn)運類型與腹膜炎、微炎癥關(guān)系的研究*

林克宣 雷蕾 黃成文 鄭慶發(fā) 白建祥 黃潤濃 石詠軍 劉冠賢

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）作為臨床治療終末 期腎病（End Stage Renal Disease，ESRD）主要方案之一已有70多年的歷史，隨著其廣泛應(yīng)用于臨床，腹透患者的長期生存質(zhì)量減少并發(fā)癥的發(fā)生成為眾多專家學(xué)者關(guān)注的焦點。腹膜炎作為腹透最常見的并發(fā)癥之一，更是臨床中的常見議題。有研究指出腹膜高通透狀態(tài)是CAPD患者獨立的死亡危險因素且導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加[1]。也有研究證實微炎癥狀態(tài)與PD患者的預(yù)后息息相關(guān)[2]，本文擬通過對腹膜轉(zhuǎn)運類型進行分組，觀察各類型患者腹透早期腹膜炎發(fā)生前微炎癥、容量及營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的變化情況，分析不同轉(zhuǎn)運類型的腹透患者腹膜炎發(fā)生是否存在差異，并討論可能原因，為今后臨床醫(yī)師對提高腹透患者生存質(zhì)量提供新的線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2012年1月起在惠州市中心人民醫(yī)院行腹膜透析置管術(shù)并固定本院隨訪的CAPD患者，所有患者均使用百特公司生產(chǎn)的1.5%、2.5%或4.25%常規(guī)乳酸鹽透析液及雙聯(lián)系統(tǒng)，采用標(biāo)準(zhǔn)的CAPD腹透方案每天交換4次，2 L/次，在行腹膜透析置管術(shù)1個月后至3個月內(nèi)行PET明確轉(zhuǎn)運類型，此后進行定期隨訪，收集臨床資料，隨訪終點時間為2013年12月。剔除標(biāo)準(zhǔn)：置管前1個月至置管后3個月內(nèi)發(fā)生急慢性感染；接受免疫抑制劑、激素治療者；合并肝臟疾病或嚴(yán)重心臟疾病、血液??；活動性出血；合并結(jié)核、腫瘤等慢性消耗性疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗室指標(biāo)檢測 （1）評估微炎癥指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細胞介素-6（IL-6）；（2）評估容量狀態(tài)的指標(biāo)：血壓（收縮壓SBP、舒張壓DBP）、血B型鈉尿肽前體（pro-BNP）；（3）評估營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)：前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）。

1.2.2 觀察方法 入組患者共60例，依據(jù)PET結(jié)果分為甲組（非快速轉(zhuǎn)運）30例及乙組（快速轉(zhuǎn)運）30例，兩組患者從腹透第3個月開始定期隨訪監(jiān)測臨床指標(biāo)，此后每2~4個月隨訪1次，隨訪期內(nèi)完成4次監(jiān)測，觀察終止事件為發(fā)生腹膜炎。兩組患者依終止事件結(jié)果，分別分為有腹膜炎患者及無腹膜炎患者，比較各組監(jiān)測指標(biāo)隨時間延長的動態(tài)變化情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 實驗數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，GraphPad Prism5.0進行相關(guān)繪圖。定性資料用構(gòu)成比表示，差異性用連續(xù)校正 字2檢驗；定量資料數(shù)據(jù)以（x-±s）表示，組間分析采用多組獨立樣本秩和檢驗，各時間點指標(biāo)均數(shù)間比較采用重復(fù)測量的方差分析；采用Spearman（變量不滿足正態(tài)分布或等級變量）相關(guān)分析數(shù)據(jù)相關(guān)性；檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 入組的60例患者，發(fā)生5例刪失事件（4次監(jiān)測完成前發(fā)生腹膜炎），其中甲組3例，乙組2例；55例（甲組27例，乙組28例）到達訪視終點，隨訪率91.67%。平均隨訪時間為（11.55±2.95）個月，隨訪時間最長為18個月，最短為8個月。

甲組男12例，女18例，平均年齡（50.37±12.86）歲；乙組男13例，女17例，平均年齡（49.27±12.82）歲，兩組患者性別比和年齡分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。到觀察終點時發(fā)生腹膜炎共11例，甲組4例（14.81%），乙組7例（33.33%），兩組患者腹膜炎發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=0.368，P>0.05）。

2.2 微炎癥指標(biāo)水平的變化 乙組IL-6、hs-CRP平均水平高于甲組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且乙組中有腹膜炎的患者亦高于無腹膜炎患者，各時間點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。乙組的炎癥指標(biāo)隨腹透時間延長呈緩慢上升趨勢，見表1。

表1 微炎癥指標(biāo)在各組不同時間點變化情況比較（x-±s）

2.3 兩組容量狀態(tài)指標(biāo)的變化比較 乙組患者SBP、DBP、pro-BNP水平均高于甲組，有腹膜炎患者高于無腹膜炎患者，各時間點均值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。SBP、DBP未發(fā)現(xiàn)在腹透初期存在明顯的動態(tài)變化狀態(tài)，而pro-BNP則在乙組有腹膜炎和無腹膜炎患者中體現(xiàn)出了不同程度的上升趨勢，見表2、圖2。

2.4 兩組患者營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的變化 乙組患者PA、ALB水平均低于甲組，乙組有腹膜炎患者低于無腹膜炎患者，各時間點均值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且乙組有腹膜炎患者腹透初期PA、ALB均值呈下降趨勢，見表3、圖3。

2.5 腹膜快速轉(zhuǎn)運患者各時間點指標(biāo)重復(fù)測量的方差分析 乙組有腹膜炎患者的PA、ALB水平隨腹透時間延長呈動態(tài)下降趨勢，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；而IL-6、hs-CRP、pro-BNP水平隨腹透時間延長呈動態(tài)上升趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。乙組無腹膜炎患者的IL-6、hs-CRP、pro-BNP、PA、ALB隨腹透時間延長的動態(tài)改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 乙組患者炎癥指標(biāo)與容量、營養(yǎng)指標(biāo)、腹膜炎的相關(guān)性 乙組患者的IL-6、hs-CRP與PA、ALB以及pro-BNP均呈線性相關(guān)趨勢，見表4和圖4。

圖1 兩組IL-6、hsCRP均值變化趨勢

表2 兩組容量狀態(tài)指標(biāo)在不同時間點變化情況比較（x-±s）

圖2 兩組患者SBP、DBP、pro-BNP水平變化趨勢

表3 營養(yǎng)指標(biāo)在各組不同時間點化情況（x-±s） g/L

圖3 兩組患者PA、ALB水平水平變化趨勢

圖4 乙組患者炎癥指標(biāo)與容量、營養(yǎng)指標(biāo)、腹膜炎的相關(guān)性注：a：IL-6與PA散點圖；b：IL-6與ALB散點圖；c：hs-CRP與PA散點圖；d：hs-CRP與ALB散點圖；e：hs-CRP與pro-BNP散點圖；f：IL-6與pro-BNP散點圖

3 討論

IL-6與hs-CRP作為體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)，可以準(zhǔn)確表明PD患者的微炎癥水平[3]，有研究顯示PA是反映慢性腎臟病患者營養(yǎng)狀況更為明顯、敏感的指標(biāo)，并且是營養(yǎng)狀態(tài)早期預(yù)計指標(biāo)之一[4]，BNP被認可以反映長期血管內(nèi)容量刺激，是評估腹透患者容量負荷的有效指標(biāo)[5]，而pro-BNP在感應(yīng)血容量刺激方面較BNP更敏感。因此本研究采用IL-6和hs-CRP 反映CAPD患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，以PA和ALB評估營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)，以pro-BNP、血壓變化觀察容量變化情況。本次前瞻性觀察由于樣本量及觀察時間的限制，未能證實兩組類型在腹膜炎發(fā)病率上的統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），但兩組間的炎癥、容量以及營養(yǎng)指標(biāo)呈現(xiàn)了具有統(tǒng)計學(xué)意義的動態(tài)變化。

表4 炎癥因子與容量、營養(yǎng)指標(biāo)、腹膜炎的Spearman相關(guān)分析

尿毒癥患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，已在學(xué)術(shù)界達成共識。由于終末期腎臟病患者清除炎癥介質(zhì)、毒素的能力下降，導(dǎo)致相關(guān)細胞因子、糖基化產(chǎn)物的蓄積，激發(fā)了急性時相反應(yīng)，刺激肝臟產(chǎn)生CRP參與機體多種病理生理變化。盡管已有腎臟替代療法清除毒素，卻未能改善微炎癥的存在。影響微炎癥狀態(tài)的因素很多，除了包括ESRD本身及其并伴隨癥狀如貧血、氧化應(yīng)激等因素，患者機體與腹膜透析液的生物不相容性、腹膜與腹膜透析中增塑劑的接觸以及腹膜透析患者潛在的腹膜炎、隧道感染等都被認為是炎癥因子增高的原因[6]。微炎癥狀態(tài)是影響CAPD患者高容量負荷、營養(yǎng)不良以及促進心血管疾?。–VD）等并發(fā)癥發(fā)生的主要影響因素之一[7-8]。部分學(xué)者甚至認為炎癥因子CRP可以作為CAPD患者早期發(fā)生超濾失敗監(jiān)測指標(biāo)[9]。本次研究發(fā)現(xiàn)，快速腹膜轉(zhuǎn)運的患者微炎癥狀態(tài)較非快速轉(zhuǎn)運患者更為明顯，與非腹膜炎組相比，腹膜炎組患者在腹透初期微炎癥狀態(tài)更嚴(yán)重，均值的動態(tài)趨勢圖提示腹膜炎乙組患者的炎癥因子在PD早期隨時間的增加逐漸升高，其數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Spearman相關(guān)分析證明的IL-6、hs-CRP均與腹膜炎呈正相關(guān)關(guān)系，由此可以推測，快速腹膜轉(zhuǎn)運患者腹膜炎易發(fā)且結(jié)局不良與其本身的炎癥狀態(tài)有關(guān)。

本次數(shù)據(jù)顯示乙組較甲組，腹膜炎組較非腹膜炎組的平均容量指標(biāo)更高，提示腹膜高通透的患者更易發(fā)生容量超負荷現(xiàn)象，且高容量負荷狀態(tài)在腹膜炎易發(fā)人群中表現(xiàn)更為明顯。同時觀察發(fā)現(xiàn)各組患者的平均血壓在腹透中的動態(tài)變化并不明顯，考慮由于本中心嚴(yán)格水鹽控制宣教、尿量與超濾量監(jiān)測、合理藥物使用以及出現(xiàn)癥狀時的及時對癥治療，使得隨訪患者的血壓水平可基本保持穩(wěn)定。而pro-BNP則在對照乙組中體現(xiàn)出了隨腹透時間延長的升高趨勢，因此可以判斷快速腹膜轉(zhuǎn)運患者在腹膜炎發(fā)生前期，體內(nèi)的容量狀態(tài)處于增加的趨勢。文獻[10]認為，容量超負荷是促進腹膜透析患者的微炎癥發(fā)生發(fā)展獨立因素，國內(nèi)也有文獻[11]證實，通過嚴(yán)格水鹽控制改善容量超負荷狀態(tài)后，微炎癥指標(biāo)有所下降。本次研究亦發(fā)現(xiàn)觀察乙組IL-6，hs-CRP與pro-BNP的正相關(guān)關(guān)系，表明容量超負荷狀態(tài)與微炎癥狀態(tài)在促進快速腹膜轉(zhuǎn)運患者腹膜炎發(fā)生中存在協(xié)同作用的趨勢。

研究提示乙組患者的營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)均低于甲組，說明快速轉(zhuǎn)運患者較非快速轉(zhuǎn)運者更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，目前獲得認同的主要原因為：（1）快速轉(zhuǎn)運患者不單對于尿素、肌酐等小分子溶質(zhì)清除率較高，而氨基酸、蛋白質(zhì)等大分子的丟失也更多；（2）由于快速轉(zhuǎn)運患者容量負荷過重，胃腸道黏膜水腫、食欲下降均可致蛋白攝入量減少；（3）另有研究認為高轉(zhuǎn)運患者的殘余腎功能較差，而殘余腎功能與患者營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)[12]。此外，國際上許多學(xué)者提出營養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合綜合征（malnutrition inflammation complex syndrome，MICS）在CAPD患者中廣泛存在，主要表現(xiàn)為進行性營養(yǎng)不良，持續(xù)微炎癥狀態(tài)及心血管疾病高發(fā)[13]。有研究表明炎癥因子導(dǎo)致營養(yǎng)不良的原因可能有以下幾點：（1）促進機體加速蛋白質(zhì)分解，同時抑制血清白蛋白合成；（2）通過抑制胃酸分泌、腸道蠕動以及食欲減少蛋白攝入；（3）通過促進脂肪細胞合成瘦素，抑制下丘腦食欲[14]。此外容量超負荷因引起內(nèi)臟水腫，導(dǎo)致內(nèi)毒素和炎癥因子濃度增加，可以間接導(dǎo)致蛋白的合成代謝減低及分解代謝增強[15-16]。本研究表明對照乙組營養(yǎng)狀態(tài)隨腹透時間延長逐漸下降，Spearman相關(guān)分析提示其炎癥因子與營養(yǎng)指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義的負相關(guān)。此結(jié)論再次揭示了微炎癥與營養(yǎng)不良之間的關(guān)系，也證明了快速腹膜轉(zhuǎn)運患者在腹膜炎發(fā)生前期存在著營養(yǎng)狀態(tài)的變化。

腹膜快速轉(zhuǎn)運患者微炎癥狀態(tài)、容量超負荷以及營養(yǎng)不良狀態(tài)均較非快速轉(zhuǎn)運患者嚴(yán)重，并且腹透早期發(fā)生腹膜炎的患者體內(nèi)微炎癥水平、容量超負荷及營養(yǎng)不良狀態(tài)較為嚴(yán)重，高通透性的CAPD患者存在較為嚴(yán)重的微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)又通過多種因素加重營養(yǎng)不良及液體失衡狀態(tài)。在快速腹膜轉(zhuǎn)運的患者中，腹膜炎發(fā)生前期其容量狀態(tài)與營養(yǎng)狀態(tài)Spearman相關(guān)分析提示炎癥因子與容量負荷及營養(yǎng)狀態(tài)存在有統(tǒng)計學(xué)意義的線性相關(guān)。進一步提示了三者相互依存，互為因果，在腹膜快速轉(zhuǎn)運腹膜炎患者發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。此外本次研究還發(fā)現(xiàn)，雖然在非快速轉(zhuǎn)運患者中，腹膜炎組與非腹膜炎組的hsCRP和IL-6亦有明顯差異，但沒有發(fā)現(xiàn)在腹透早期，炎癥因子隨著腹透的延長而發(fā)生改變，因此對于非快速腹膜轉(zhuǎn)運的患者，微炎癥水平是否也影響其腹膜炎的發(fā)生發(fā)展仍需要更多資料的深入探索。

因此，在現(xiàn)有條件下，尋求行之有效地方法早期干預(yù)微炎癥狀態(tài)，對于延緩腹膜快速轉(zhuǎn)運的CAPD患者腹膜炎的發(fā)生提高生活質(zhì)量具有重要意義

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