楊 罡，李 勁

(湖北省黃石市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃石 435000)

中國人群應(yīng)用培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析

楊 罡，李 勁

(湖北省黃石市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃石 435000)

目的 比較中國人群應(yīng)用培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Elsevier Science Direct、CNKI等數(shù)據(jù)庫，收集中國人群應(yīng)用培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期肺非小細胞肺癌的隨機對照試驗，用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.0軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果 共納入7個研究，803例患者，Meta分析結(jié)果顯示：在療效方面，2組的有效率、疾病控制率、1年生存率等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在安全性方面，與多西他賽組相比，培美曲塞組重度中性粒細胞計數(shù)下降、脫發(fā)發(fā)生率低，皮疹發(fā)生率高；血紅蛋白下降、血小板計數(shù)下降、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 多西他賽與培美曲塞單藥二線治療晚期非小細胞肺癌療效相似，但培美曲塞中性粒細胞計數(shù)下降、脫發(fā)反應(yīng)較輕。

培美曲塞；多西他賽；晚期非小細胞肺癌；二線治療；中國人群；Meta分析

肺癌是常見腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計中國每年約有521 000例新發(fā)病例，每年約有452 000例患者死于肺癌，2025年約有100萬例新發(fā)病例[1]。非小細胞型肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期[2]。化療是其主要治療手段，目前推薦不同作用機制的2種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用作為晚期NSCLC的一線化療方案，其中以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案為首選[3]。一線治療失敗后，許多患者的身體狀況仍可繼續(xù)接受化療，F(xiàn)DA批準(zhǔn)培美曲塞(500 mg/m2)和多西他賽(75 mg/m2)單藥應(yīng)用可作為NSCLC的二線治療方案。培美曲塞為多靶點葉酸抑制劑和抗代謝藥，它能同時阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性等多種葉酸代謝所必需的酶，導(dǎo)致腫瘤細胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，使腫瘤細胞的增殖停滯于S期，發(fā)揮抗腫瘤作用。多西他賽通過加強微管蛋白聚合和抑制微管解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，破壞腫瘤細胞的有絲分裂發(fā)揮作用。但中國人群應(yīng)用培美曲塞或多西他賽的療效及安全性仍有待確證。為此筆者運用Meta分析將中國人群應(yīng)用二藥二線治療NSCLC的隨機對照試驗進行了綜合分析，以期為中國人群晚期NSCLC二線治療提供用藥參考。

1 研究資料

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象年齡≥18歲，經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)檢查確診為晚期NSCLC，預(yù)計生存期>3個月。②研究類型為隨機對照試驗。③干預(yù)措施為培美曲塞方案與多西他賽方案。④結(jié)局指標(biāo)包括有效率、疾病控制率、1年生存率、不良反應(yīng)等。⑤排除無法獲得全文的文獻及回顧性研究等非隨機對照試驗等。

1.2 檢索策略 以pemetrexed，docetaxel or taxotere，non small cell lung cancer，NSCLC，china or chinese，second therapy檢索PubMed、Elsevier Science Direct數(shù)據(jù)庫；以培美曲塞、多西他賽、多西紫杉醇、非小細胞肺癌、NSCLC、二線治療檢索CNKI數(shù)據(jù)庫。并應(yīng)用Google Scholar、Medical Martix 等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 初步篩選出文獻后由2位研究者獨立閱讀標(biāo)題和摘要，刪除不符合要求的文獻，如遇分歧與第3位研究者討論后決定是否納入研究。每篇納入文獻提取以下數(shù)據(jù):①一般資料，包括題目、作者、入組時間、病例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)；②研究特征，包括研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)，包括有效率、疾病控制率、1年生存率、不良反應(yīng)等。

1.4 質(zhì)量評價 按照Cochrane評價手冊的RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[4]進行評價。包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否有失訪和退出，若有，是否進行了ITT分析。針對每項研究結(jié)果，對上述4項內(nèi)容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。上述4條描述均清楚為完全滿足，質(zhì)量為A級；1條或1條以上描述不清楚為部分滿足，質(zhì)量為B級；1條或1條以上未描述有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，質(zhì)量為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)，計量資料采用平均差(MD)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間表示。各納入研究之間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 按照檢索策略初步檢索文獻后，獲得1 012篇文獻，按納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過閱讀全文提取出7項合格的隨機對照試驗，其中2篇為英文，5篇為中文。7項研究均為隨機對照試驗，其基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 納入的7個研究中，其中1個采用隨機數(shù)字表法，其余6個均未描述具體隨機方法；納入研究也未描述是否對分配方案進行隱藏；其中有2項研究采用非盲方法，余未進行描述。見表2。

表2 文獻的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析

2.3.1 療效評價

2.3.1.1 有效率 7項研究[5-11]均報道了有效率。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.63，95%CI(0.98，2.70)，P=0.06]，見圖1。

圖1 培美曲塞組和多西他賽組有效率森林圖

2.3.1.2 疾病控制率 7項研究[5-11]均報道了疾病控制率。各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.04，95%CI(0.68，1.59)；P=0.86]，見圖2。

圖2 培美曲塞組和多西他賽組疾病控制率森林圖

2.3.1.3 1年生存率 4項研究[5-7，10]報道了1年生存率。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.58，95%CI(0.91，2.74)；P=0.10]，見圖3。

圖3 培美曲塞組和多西他賽組1年生存率森林圖

2.3.1.4 中位無進展生存時間 中位無進展生存時間屬于計量資料，需提供方差或標(biāo)準(zhǔn)差才能進行Meta分析。納入文獻中只有1篇提及標(biāo)準(zhǔn)差，故無法進行Meta分析。7項RCT研究中有5項[5，7，9-11]報道了中位無進展生存時間，分別為5.1，5.3；3.8，3.6；2.8，3.1；4.9，3.9；3.5，3.1。并且差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，不能得出2組在中位無進展生存時間上相距較大的結(jié)論。

2.3.1.5 中位生存時間 中位生存時間屬于計量資料，需提供方差或標(biāo)準(zhǔn)差才能進行Meta分析。納入文獻中未提及標(biāo)準(zhǔn)差，故無法進行Meta分析。7項RCT研究中有4項[5，7，9-10]報道了中位生存時間，分別為8.7，8.3；8.2，8.1；11.7，12.2；7.6，8.1。并且差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，不能得出2組在中位生存時間上相距較大的結(jié)論。

2.3.2 安全性評價

2.3.2.1 中性粒細胞計數(shù)下降 4項研究[5-8]報道了輕度中性粒細胞計數(shù)下降(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級)。各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組輕度中性粒細胞計數(shù)下降發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.51，95%CI(0.21，0.1.25)，P=0.14]，見圖4。5項研究[5-9]報道了重度中性粒細胞計數(shù)下降(不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組重度中性粒細胞計數(shù)下降發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.17，95%CI(0.10，0.30)，P<0.000 01]，見圖5?？傻贸?，2組輕度中性粒細胞計數(shù)下降相似，培美曲塞組重度中性粒細胞計數(shù)下降反應(yīng)較輕。

圖4 培美曲塞組和多西他賽組輕度中性粒細胞計數(shù)下降森林圖

圖5 培美曲塞組和多西他賽組重度中性粒細胞計數(shù)下降森林圖

2.3.2.2 血紅蛋白減少 5項研究[5，7-8，10-11]報道了輕度血紅蛋白減少(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組輕度血紅蛋白減少發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，95%CI(0.65，1.35)，P=0.74]，見圖6。6項研究[5，7-11]報道了重度血紅蛋白減少(不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組重度血紅蛋白減少發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.75，95%CI(0.90，3.39)，P=0.05]，見圖7。

圖6 培美曲塞組和多西他賽組輕度血紅蛋白下降

2.3.2.3 血小板計數(shù)下降 5項研究[5，7-8，10-11]報道了輕度

圖7 培美曲塞組和多西他賽組重度血紅蛋白下降

血小板計數(shù)下降(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級)。各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組輕度血小板計數(shù)下降發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.65，95%CI(0.25，1.71)，P=0.38]，見圖8。6項研究[5，7-11]報道了重度血小板計數(shù)下降(不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組重度血小板計數(shù)下降發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.64，95%CI(0.75，3.58)，P=0.22]，見圖9。

圖8 培美曲塞組和多西他賽組輕度血小板計數(shù)下降森林圖

圖9 培美曲塞組和多西他賽組重度血小板計數(shù)下降森林圖

2.3.2.4 脫發(fā) 5項研究[5，7-8，10-11]報道了輕度脫發(fā)(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組輕度脫發(fā)發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.12，95%CI(0.06，0.24)，P<0.000 01]，見圖10。6項研究[5，7-11]報道了重度脫發(fā)(不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組重度脫發(fā)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.04，95%CI(0.00，0.27)，P=0.001]，見圖11。得出培美曲塞組脫發(fā)反應(yīng)較輕。

圖10 培美曲塞組和多西他賽組輕度脫發(fā)森林圖

圖11 培美曲塞組和多西他賽組重度脫發(fā)森林圖

2.3.2.5 消化道反應(yīng) ①3項研究[7-8，10]報道了惡心(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組惡心發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.90，95%CI(0.57，1.40)，P=0.63]，見圖12。②3項研究[7-8，10]報道了嘔吐(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組嘔吐發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.08，95%CI(0.28，4.18)，P=0.92]，見圖13。③3項研究[5，7，11]報道了輕度惡心嘔吐(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組輕度惡心嘔吐發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.79，95%CI(0.43，1.46)，P=0.45]，見圖14。3項研究[5，7，11]報道了重度惡心嘔吐(不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組重度惡心嘔吐發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.48，95%CI(0.10，2.26)，P=0.36]，見圖15。④4項研究[8-11]報道了腹瀉(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組腹瀉發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.66，95%CI(0.32，1.35)；P=0.25]，見圖16。

2.3.2.6 乏力 5項研究[5，7-9，11]報道了輕度乏力(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組輕度乏力發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.13，95%CI(0.75，1.71)，P=0.56]，見圖17。5項研究[5，7-9，11]報道了重度乏力(不良反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組重度乏力發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.84，95%CI(0.31，2.28)，P=0.37]，見圖18。

圖12 培美曲塞組和多西他賽組惡心森林圖

圖13 培美曲塞組和多西他賽組嘔吐森林圖

圖14 培美曲塞組和多西他賽組輕度惡心嘔吐森林圖

圖15 培美曲塞組和多西他賽組重度惡心嘔吐森林圖

2.3.2.7 皮疹 3項研究[8-9，11]報道了皮疹(不良反應(yīng)Ⅰ～Ⅳ級)。各研究結(jié)果之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組皮疹發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.6.14，95%CI(2.32，16.26)，P=0.000 3]，見圖19。得出多西他賽組皮疹反應(yīng)較輕。

圖16 培美曲塞組和多西他賽組腹瀉森林圖

圖17 培美曲塞組和多西他賽組輕度乏力森林圖

圖18 培美曲塞組和多西他賽組重度乏力森林圖

圖19 培美曲塞組和多西他賽組皮疹森林圖

3 討 論

本研究通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫獲得文獻，共納入了7個RCT，其中2篇[8-9]為英文文獻，5篇[5-7，10-11]為中文文獻，發(fā)表偏倚較小。本文納入研究的藥物劑量相同(培美曲塞500 mg/m2，多西他賽75 mg/m2)，臨床一致性較好。本次Meta分析的局限性：①6個試驗[6-11]質(zhì)量評分為B級，1個試驗[5]質(zhì)量評分為C級，存在較高的選擇偏倚、測量偏倚風(fēng)險。②只有1個研究[10]說明采用了隨機數(shù)字表的隨機方法，其余研究均未提及具體隨機方法、分配隱藏及盲法，這可產(chǎn)生選擇和實施偏倚。③有3個研究[5，8-9]提及了失訪和/或數(shù)據(jù)丟失，但部分未進行ITT分析。④部分研究樣本量較低，本文共納入803例患者，樣本量較小，代表性有限。⑤研究者對不良反應(yīng)的程度評價存在差異。

Meta分析結(jié)果顯示，培美曲塞組和多西他賽組有效率、疾病控制率、1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從研究報道上看，2組中位無進展生存期和中位生存時間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，可知培美曲塞組和多西他賽組療效相當(dāng)。在安全性評估方面，主要進行了7個方面不良反應(yīng)的Meta分析，結(jié)果2組中性粒細胞計數(shù)下降、脫發(fā)、皮疹發(fā)生情況2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，血紅蛋白減少、血小板計數(shù)下降、消化道反應(yīng)、乏力發(fā)生情況2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由Meta分析可知，培美曲塞組中性粒細胞計數(shù)下降、脫發(fā)的不良反應(yīng)較輕，多西他賽組的皮疹反應(yīng)較輕。

綜上所述，培美曲塞與多西他賽治療晚期NSCLC的療效相當(dāng)，但培美曲塞可減少中性粒細胞減少、脫發(fā)等不良反應(yīng)，雖然培美曲塞的皮疹發(fā)生率較高，但患者一般可耐受。故培美曲塞可以作為中國人群不耐受血液學(xué)毒性和脫發(fā)的NSCLC患者二線或者單藥用藥選擇。

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A Meta-analysis on pemetrexed and docetaxel single drug in treatment of advanced non-small cell lung cancer of China crowd as second line therapy

YANG Gang, LI Jin

(Huangshi Hospital of TCM, Huangshi 435000, Hubei, China)

Objective It is to evaluate the clinical efficacy and safety of the pemetrexed compared with the docetaxel for treating advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) as second line therapy.Methods Such databases as PubMed, Elsevier Science Direct and CNKI were searched to collect the randomized controlled trials (RCTs) about pemetrexed versus docetaxel for the treatment of NSCLC as second therapy.RevMan 5.0 soft ware was used for Meta-analyses.Results Seven studies involving 803 patients were included.The results of Meta-analyses showed that, in the aspect of efficacy, there was no significant difference between the two groups in the effective rate, the disease control rate, and the one-year survival rate; in the aspect of safety, compared with docetaxel, pemetrexed could reduce the neutropenia and the alopecia, increase rash.There was no significant difference in hemoglobin, thrombocytopenia, nausea and vomiting, diarrhea and fatigue between two groups.Conclusion Pemetrexed has similar efficacy to docetaxel for advanced NSCLC patients, but it has fewer side effects of neutropenia and alopecia.

pemetrexed; docetaxel; advanced non-small-cell lung cancer; second therapy; Chinese; Meta-analysis

楊罡，男，副主任醫(yī)師，從事呼吸內(nèi)科疾病診治研究工作。

2013年度山東科技廳醫(yī)學(xué)基金項目(sdkj2013453431C)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.006

R734.2

A

1008-8849(2015)15-1612-06

2015-01-15