陳宏瓊

廣西梧州市人民醫(yī)院兒科　543001

新生兒缺氧缺血性腦損傷的治療進(jìn)展

陳宏瓊

廣西梧州市人民醫(yī)院兒科543001

摘要缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic ischemic brain damage，HIBD)，是患者窒息后產(chǎn)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥狀，具有較高的病死率與致殘率，尤其是新生兒HIBD，嚴(yán)重影響了患兒的神經(jīng)功能，并影響其一生的健康質(zhì)量。由于該癥狀的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制具有一定的復(fù)雜性，因此，治療新生兒HIBD癥狀的方法，亦隨著具有多樣性特點(diǎn)，筆者現(xiàn)對(duì)新生兒HIBD的治療方法進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞新生兒缺氧缺血性腦損傷治療進(jìn)展

近年來(lái)，臨床上發(fā)生新生兒缺氧缺血性腦損傷(HIBD)的案例頻頻發(fā)生，且病死率與致殘率一直居高不下，它是患兒窒息后產(chǎn)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥狀，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[1]處于新生兒期的HIBD窒息患兒，其死亡率為15%～20%，而對(duì)于存活的患兒，隨著該癥狀病情的不斷發(fā)展，亦會(huì)引起相關(guān)神經(jīng)心理障礙[2]，對(duì)患兒的生命與健康安全造成直接的威脅。因此，探討分析新生兒HIBD的治療方法，對(duì)提高患兒整體治療質(zhì)量，進(jìn)一步改善生存質(zhì)量，均具有積極的臨床意義。本文亦根據(jù)此問(wèn)題，對(duì)目前臨床上采用的常用治療方法以及新型治療方法進(jìn)行綜述，為臨床治療該癥狀提供更多參考依據(jù)。

1常用治療方法

臨床上常用的治療方法種類較多，雖能在一定程度上減輕患兒的腦損傷癥狀，但對(duì)于預(yù)后情況的改善，缺乏根本性[3]，有待進(jìn)一步改善與提高。主要的傳統(tǒng)治療法有：(1)通過(guò)改善患兒換氣、通氣等功能，或者保持組織內(nèi)部電解質(zhì)以及酸堿水平的平衡[4]，以維持大腦組織正常氧飽和度；(2)使用多巴酚丁胺、多巴胺等藥物，改善低血壓癥狀，維持患兒血壓處于正常水平，或使用降血糖藥物，控制血糖水平；(3)對(duì)于腦水腫患兒，采用甘露醇等相關(guān)藥物，減輕腦水腫癥狀。此外，使用腦活素、納洛酮以及腦細(xì)胞代謝激活劑胞二磷膽堿等藥物，均能在一定程度上減輕患兒腦損傷癥狀。以上方法雖然在臨床上的應(yīng)用范圍比較廣泛，但大多數(shù)均屬于維持性治療法，無(wú)法在根本上改善HIBD新生患兒的預(yù)后情況。

2新型治療法

隨著HIBD治療技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始從改善腦組織細(xì)胞代謝、修復(fù)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、保護(hù)大腦神經(jīng)元等方面入手，以尋找一種可以改善患兒預(yù)后、提高治療效果的新型治療方法，下面從藥物治療法與非藥物治療法兩個(gè)方面，對(duì)治療新生兒HIBO的新型治療方法進(jìn)行綜述。

2.1藥物治療法

2.1.1興奮性氨基酸受體阻滯劑：興奮性氨基酸英文簡(jiǎn)稱EAA，其中谷氨酸在人體發(fā)生缺氧缺血性腦損傷時(shí)，容易得到大量的釋放，刺激大腦細(xì)胞表面受體，此外，發(fā)生缺氧時(shí)，谷氨酸還可以從軸突末端釋放至軸突間隙，腦細(xì)胞表面受體受谷氨酸鹽過(guò)量刺激，嚴(yán)重?fù)p傷神經(jīng)元，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的退化直至死亡[5]。而作為興奮性氨基酸受體阻滯劑的典型代表——硫酸鎂，在臨床上已經(jīng)得到應(yīng)用，它通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的通道，抑制鈣離子內(nèi)流，減少興奮性氨基酸的釋放與細(xì)胞凋亡，而起到減輕腦水腫、保護(hù)腦組織的作用。

2.1.2氧自由基清除劑：氧自由基在HIBD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用，已經(jīng)得到諸多研究的證實(shí)[6]。而VitC、VitE、VitA等均屬于維生素類清除劑，現(xiàn)在臨床上已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，而別嘌呤醇通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而起到抑制自由基的生成效果。此外，吲哚美辛等非固醇類抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧合酶活性，從而起到抑制氧自由基的生成。而近年來(lái)，臨床研究者[7]已經(jīng)從牛紅細(xì)胞中提取超氧化物歧化酶(SOD)，并通過(guò)結(jié)晶形成聚乙二烯-SOD等，在臨床上已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用，抗氧化效果顯著。而具有中醫(yī)特色的丹參、人參等藥物，亦能通過(guò)減少氧自由基的生成，而起到減輕缺氧缺血性腦損傷效果。

2.1.3一氧化氮限速酶(NOS)抑制劑：有研究[8]認(rèn)為，NOS在發(fā)生缺氧缺血性腦損傷時(shí)，對(duì)腦組織的作用是具有雙重性的，由于不同亞型的NOS的作用具有差異性，因此，在臨床上使用NOS抑制劑時(shí)，應(yīng)有針對(duì)性地進(jìn)行選擇。(1)7-硝基吲唑(7-NI)是一種選擇性nNOS抑制劑，藥物強(qiáng)度中等，能夠阻斷一氧化氮限速酶生成與大腦神經(jīng)損傷有關(guān)的一氧化氮(NO)，對(duì)神經(jīng)保護(hù)的作用效果顯著，亦有研究[9]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在短暫性與長(zhǎng)久性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校?-NI均能起到良好療效。(2)氨基胍是目前被認(rèn)為最重要的選擇性iNOS抑制劑，具有毒性低、治療時(shí)間長(zhǎng)、容易通過(guò)血腦內(nèi)屏障等特點(diǎn)，可能具備廣泛的應(yīng)用發(fā)展前景。(3)在非選擇性的NOS抑制劑當(dāng)中，LNNA與LNAME抑制cNOS的作用，強(qiáng)于LNMMA，同時(shí)，二者對(duì)nNoS與iNOS均無(wú)選擇性，LNMMA對(duì)iNOS的作用，與LNNA相比較，效果更強(qiáng)。

實(shí)際上，通過(guò)動(dòng)物模型試驗(yàn)研究[10]后發(fā)現(xiàn)，在使用非選擇性NOS抑制劑時(shí)，應(yīng)保持謹(jǐn)慎態(tài)度，小劑量的NOS抑制劑，可以縮小患者的腦梗死體積，緩解神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡，對(duì)神經(jīng)功能的保護(hù)作用顯著，而使用大劑量的NOS抑制劑，則無(wú)法有效地保護(hù)神經(jīng)功能，甚至?xí)又鼗颊叩哪X缺血。從整體上來(lái)分析，NOS抑制劑在新生兒HIBD的臨床應(yīng)用中，具有廣泛的研究領(lǐng)域。

2.1.4鈣離子通道阻滯劑(CEB)：近年來(lái)，通過(guò)相關(guān)臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，尼莫地平(ND)、氟桂嗦(FNZ)等鈣離子通道阻滯劑，能夠有效阻止鈣離子細(xì)胞內(nèi)流，且均屬于超載型阻滯劑，能夠透過(guò)患者的血腦屏障擴(kuò)張腦血管，并進(jìn)一步增加皮層部位的血流量，有效降低耗氧量，從而改善大腦神經(jīng)元代謝、保護(hù)受損傷的腦組織。

2.1.5神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：臨床上關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用于HIBD的研究較多，主要包括兩種類型：(1)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等多肽類神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)；(2)以神經(jīng)節(jié)苷脂為代表的含唾液酸的糖鞘脂。

bFGF具有較強(qiáng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性功能，有研究[12]通過(guò)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)后指出，外源性bFGF能夠有效促進(jìn)已遭受損傷的大腦神經(jīng)元的存活，且能提高分布于受損組織周圍的神經(jīng)元數(shù)量，而局部加入bFGF亦可以有效促進(jìn)神經(jīng)纖維的再髓鞘。因此，bFGF在大腦神經(jīng)損傷修復(fù)的治療探究領(lǐng)域中，具有較新的發(fā)展前景。BDNF能夠在缺氧缺血性腦損傷動(dòng)物模型神經(jīng)元的保護(hù)過(guò)程中起到抗細(xì)胞凋亡、拮抗自由基與興奮性氨基酸等作用，在一定程度上穩(wěn)定了腦組織細(xì)胞內(nèi)鈣離子成分水平[13]。雖然BDNF治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性等一系列相關(guān)疾病具有顯著的療效且臨床應(yīng)用廣泛，但是在病變神經(jīng)元中的表達(dá)無(wú)法起到長(zhǎng)久性，常規(guī)用藥途徑取得的效果亦不理想，因此，尋找一種更有效的用藥途徑是BDNF下一步研究的重點(diǎn)。

神經(jīng)節(jié)苷脂(GAs)在發(fā)生HIBD時(shí)，對(duì)腦組織的保護(hù)作用具有雙重性，在急性期與恢復(fù)期可以分別起到保護(hù)細(xì)胞膜完整性與促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的修復(fù)等作用[14]，從整體上看，神經(jīng)節(jié)苷脂在不影響興奮性氨基酸的生理功能前提下，可以起到保護(hù)神經(jīng)的作用。因此，只有進(jìn)一步設(shè)計(jì)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，GAs應(yīng)用于新生兒HIBD的前景，將十分廣闊。

2.1.6糖皮質(zhì)激素(GC)：臨床上使用GC，主要以預(yù)防性用藥為主，且對(duì)減輕HIBD的療效亦十分顯著，藥效的主要機(jī)制可能與增加患者腦內(nèi)的葡萄糖利用、拮抗細(xì)胞凋亡、活化GC受體并通過(guò)抑制NF-kB的轉(zhuǎn)錄活性等方面有關(guān)，但GC在一定程度上會(huì)損害神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，目前對(duì)GC的作用機(jī)制研究，主要通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞培養(yǎng)，缺乏新生兒HIBD的臨床試驗(yàn)的證實(shí)，因此，對(duì)GC進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，將是其下一步探究的重點(diǎn)。

2.2非藥物治療法

2.2.1亞低溫治療：亞低溫的溫度范圍在32～35℃內(nèi)，對(duì)抑制細(xì)胞毒性過(guò)程、降低腦氧代謝率、促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)、減輕腦損傷程度以及改善細(xì)胞能量代謝等方面，均具有顯著效果。據(jù)目前相關(guān)研究資料[15]表明，亞低溫治療法不僅能夠在最大限度上保護(hù)腦組織，而且能夠避免諸多合并癥狀的發(fā)生。鑒于深部腦溫下降的困難性以及過(guò)快復(fù)溫對(duì)腦組織的影響，臨床上進(jìn)行復(fù)溫與降溫時(shí)均采用亞低溫法。此外，從治療時(shí)機(jī)方面分析，多數(shù)研究表示，以發(fā)生HIBD的2～3h內(nèi)開(kāi)始亞低溫治療效果最佳。而對(duì)于發(fā)生HIBD后發(fā)生顱內(nèi)壓上升患者，應(yīng)先行降低顱內(nèi)壓后，再行亞低溫治療，方可在24h后復(fù)溫，對(duì)于發(fā)生HIBD后，未發(fā)生顱內(nèi)壓上升患者，直接進(jìn)行亞低溫治療24h后，即可復(fù)溫，對(duì)于病情嚴(yán)重患者，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)亞低溫治療時(shí)間[16]，以保證療效，同時(shí)，亦需注意長(zhǎng)時(shí)間的亞低溫治療，可能引起患者出現(xiàn)心律失常、血小板減少以及心率減慢等癥狀。從整體上來(lái)看，雖然亞低溫治療法取得的療效較好，但如何進(jìn)一步精確脈溫測(cè)量方法、統(tǒng)一的治療時(shí)間窗等問(wèn)題，是亞低溫下一步研究的重點(diǎn)方向之一。

2.2.2高壓氧治療：高壓氧英文簡(jiǎn)稱HBO，指的是治療對(duì)象在高于一個(gè)大氣壓強(qiáng)環(huán)境中，吸入100%純氧的治療方法，具有改善腦組織供氧情況、促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、恢復(fù)離子汞功能以及減少組織中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)等功能。但關(guān)于高壓氧治療法的臨床療效的爭(zhēng)議較多，有研究[17]發(fā)現(xiàn)，HBO治療過(guò)程中，可以促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生，加重腦損害程度。因此，高壓氧治療法在新生兒HIBD的應(yīng)用有待深入探究。

2.2.3早期經(jīng)驗(yàn)與環(huán)境刺激治療：近年來(lái)，通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型以及人體試驗(yàn)等研究[18，19]發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)驗(yàn)與環(huán)境刺激可以促使樹(shù)突棘與突觸增多，有效促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生，并在一定程度上增加大腦皮層的厚度與重量，此外，還可以增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，降低糖皮質(zhì)激素水平，從而起到減輕腦損害的效果。而根據(jù)較多的電生理試驗(yàn)研究資料表明，學(xué)習(xí)記憶分子基礎(chǔ)(海馬LTP)的產(chǎn)生與長(zhǎng)期的環(huán)境刺激有一定的關(guān)聯(lián)，并可以在一定程度上增強(qiáng)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，提高學(xué)習(xí)記憶能力。早期經(jīng)驗(yàn)干預(yù)可以促進(jìn)新生兒大腦的發(fā)育、改善HIBD癥狀的預(yù)后情況，并且早期經(jīng)驗(yàn)干預(yù)的時(shí)間越早越有效[20]，這一點(diǎn)與豐富的環(huán)境刺激相似。隨著腦科學(xué)研究水平的不斷進(jìn)展，早期經(jīng)驗(yàn)與環(huán)境刺激治療法對(duì)HIBD的作用機(jī)制，將會(huì)得到更多的闡明。

3結(jié)語(yǔ)

關(guān)于新生兒HIBD治療方法的研究報(bào)道較多，由于患兒的病理生理機(jī)制具有差異性與復(fù)雜性，因此，治療該疾病的途徑與方法亦具有多樣性，此外，HIBD患兒對(duì)缺氧的耐受性情況往往表現(xiàn)不一致，在臨床上治療時(shí)，必須根據(jù)患兒的具體情況，有針對(duì)性地進(jìn)行個(gè)體化聯(lián)合治療，才能進(jìn)一步提高患兒的整體治療質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。而隨著新生兒HIBD診斷與治療技術(shù)的不斷提高，HIBD患兒的病死率亦隨之下降，對(duì)于存活的新生患兒，如何進(jìn)一步改善腦癱、學(xué)習(xí)障礙等后遺癥狀，將逐漸成為今后臨床研究的熱點(diǎn)之一。

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(編輯雅文)

收稿日期2014-11-05

中圖分類號(hào)：R722.19

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)07-0871-03