李琳琳(綜述)，馮淑芝(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部 天津市老年病研究所,天津 300052)

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骨鈣素在動脈粥樣硬化形成中的作用研究進(jìn)展

李琳琳△(綜述)，馮淑芝※(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部 天津市老年病研究所,天津 300052)

摘要：骨鈣素是成骨細(xì)胞分泌的非膠原蛋白，大部分位于骨基質(zhì)中，少量分泌入血循環(huán)。目前臨床測量的血清骨鈣素主要用來衡量骨轉(zhuǎn)化和骨形成的速率。研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素對動脈粥樣硬化形成的過程中也起著重要的作用，且骨鈣素在血管壁和循環(huán)中對動脈粥樣硬化的作用機(jī)制完全相反。該文對骨鈣素在骨代謝，能量代謝作用的基礎(chǔ)上予以綜述，對循環(huán)中和鈣化斑塊處的骨鈣素對動脈粥樣硬化形成過程中所起的作用予以深入探討。

關(guān)鍵詞：骨鈣素；骨祖細(xì)胞；內(nèi)皮祖細(xì)胞；羥磷灰石

心腦血管疾病的高發(fā)病率、高致殘率和高致死率的特點(diǎn)，引起人們廣泛的關(guān)注。動脈粥樣硬化引起的動脈狹窄甚至閉塞是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要病因，威脅著人類的健康。過去人們認(rèn)為引起動脈粥樣硬化的高危因素可能有高血壓、血脂代謝紊亂、糖尿病、肥胖和吸煙等，近年來研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素對動脈粥樣硬化也起重要作用。骨鈣素作為動脈粥樣硬化的獨(dú)立因素之一，有助于深入對動脈粥樣硬化機(jī)制的研究?，F(xiàn)對骨鈣素在動脈粥樣硬化的機(jī)制予以綜述。

1概述

1.1骨鈣素骨鈣素占骨總蛋白的1.0%～2.0%，骨鈣素由成骨細(xì)胞合成，在骨外可探測其信使RNA。骨鈣素也存在于齒質(zhì)、異處鈣化及血漿中。其相對分子質(zhì)量為6000，骨鈣素蛋白含3個(gè)α-羧谷氨酸殘基(Gla殘基)，Gla殘基是谷氨酸殘基，經(jīng)翻譯后修飾，在維生素K酶催化下形成。它與鈣結(jié)合相對較弱，但對羥磷灰石有高度的親和性，1 mg骨鈣素可以和17 mg 羥磷灰石結(jié)合[1]。在骨重建的過程中骨鈣素可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的活動，標(biāo)記破骨與成骨的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，增加骨鹽含量。

1.2骨鈣素與糖脂代謝的關(guān)系過去認(rèn)為，隨著年齡的增長，骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、動脈粥樣硬化分別是互不相干的三種疾病。但越來越多的橫向和縱向的研究說明它們之間有著千絲萬縷的聯(lián)系[2-4]。

在2型糖尿病患者中，血漿骨鈣素水平較糖耐量正常者明顯降低，血漿骨鈣素與空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)指數(shù)、體脂含量呈負(fù)相關(guān)，與胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性呈正相關(guān)[5-6]。骨鈣素基因缺失的小鼠表現(xiàn)為胰島素抵抗和糖耐量降低。骨鈣素通過調(diào)控脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素表達(dá)增加來提高胰島素的敏感性。Idelevich等[7]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染高表達(dá)的骨鈣素基因質(zhì)粒的小鼠糖酵解酶表達(dá)水平升高，糖異生被抑制。反過來缺失胰島素受體1基因的小鼠有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松和相對低的骨轉(zhuǎn)換率。Ogata等[8]亦認(rèn)為胰島素受體1也在成骨細(xì)胞中表達(dá)，缺失胰島素受體1表達(dá)的成骨細(xì)胞不能誘導(dǎo)細(xì)胞蛋白的谷氨酸磷酸化，減少了成骨細(xì)胞的分化和增生。此外，血漿骨鈣素水平與脂代謝相關(guān)，骨鈣素水平與脂肪細(xì)胞特異性脂肪酸結(jié)合蛋白、高密度脂蛋白、膽固醇呈負(fù)相關(guān)，與脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)，所以血清骨鈣素與代謝缺陷呈負(fù)相關(guān)。

1.3動脈粥樣硬化形成的經(jīng)典機(jī)制①損傷反應(yīng)學(xué)說：血管內(nèi)皮細(xì)胞為覆蓋于血管內(nèi)膜表面的單層扁平或多角形的細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說認(rèn)為物理、化學(xué)、機(jī)械等因素可造成的血管內(nèi)皮損傷，從而引起血小板聚集、血管收縮和血栓形成。②脂質(zhì)浸潤學(xué)說：高脂血癥可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和灶狀脫落，導(dǎo)致血管壁通透性升高，血漿脂蛋白得已進(jìn)入內(nèi)膜，引起巨噬細(xì)胞和血管壁平滑肌細(xì)胞增生以清除脂質(zhì)灶，并形成斑塊。③血栓形成血小板聚集學(xué)說：內(nèi)皮一旦損傷，暴露的組織因子與內(nèi)皮下組織立即啟動內(nèi)源性和外源性凝血途徑，血小板聚集和凝血因子黏附形成血栓，血栓團(tuán)塊封堵?lián)p傷的內(nèi)皮創(chuàng)口。④損傷炎癥形成學(xué)說，Ross[9]提出“動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病”。他指出動脈粥樣硬化的病理表現(xiàn)也具有炎癥病理的基本表現(xiàn)形式，在細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的作用下，平滑肌細(xì)胞不斷增殖、遷移，形成粥樣斑塊。

2動脈粥樣硬化形成機(jī)制新的認(rèn)知

過去認(rèn)為血管鈣化是一個(gè)被動的退化的鈣磷礦化的沉積。研究表明，血管鈣化與骨的形成非常相似，兩者都是不同部位對血鈣和血磷沉積的一個(gè)積極、主動的、可調(diào)控的、可逆的調(diào)節(jié)過程[10]。血管鈣化包括內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化和瓣膜鈣化。內(nèi)膜鈣化即動脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊內(nèi)鈣化。中膜鈣化也稱為“Monckebergs”硬化。前兩種鈣化最為常見，鈣化過程均涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Bini等[11]從頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)獲得的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化血管壁鈣化區(qū)表達(dá)成骨樣表型，它的基因包括骨保護(hù)素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)2、骨橋蛋白、骨鈣素。其中抑制血管鈣化因子是骨鈣素、骨橋蛋白和骨保護(hù)素，促進(jìn)鈣化因子是BMPs[12-13]，這些成骨蛋白與血管鈣化、血栓形成、出血都有密切聯(lián)系。內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞的機(jī)制如下。

2.1細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)皮細(xì)胞來源于內(nèi)皮祖細(xì)胞，成骨細(xì)胞來源于骨祖細(xì)胞，過去人們認(rèn)為是截然不同的祖細(xì)胞群。骨祖細(xì)胞來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。內(nèi)皮祖細(xì)胞原始的來源比較復(fù)雜包括造血干細(xì)胞、髓系祖細(xì)胞和多潛能成體祖細(xì)胞，即都來源于骨髓。1994年Demer等[14]就已經(jīng)證明參加血管鈣化的細(xì)胞來源于多向分化潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞，一般分化為血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突樣血管細(xì)胞、周細(xì)胞等。這些細(xì)胞在吞噬了氧化性低密度脂蛋白和膽固醇后，細(xì)胞的表型能發(fā)生成骨樣轉(zhuǎn)化，分泌高水平的堿性磷酸鹽、Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨橋蛋白。G?ssl等[15]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有血管壁受損時(shí)，外周循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPC)就會從骨髓中遷移到血管受損處，參加血管的修復(fù)。大多數(shù)參加血管損傷和修復(fù)的EPC表達(dá)CD34和激酶插入?yún)^(qū)受體(kinase insert domain receptor，KDR)，部分表達(dá)CD133。隨著它的分化成熟，先后失去CD133和CD34的表型，故可將參加血管修復(fù)的EPC分為兩組，相對低分化的EPC(CD34+/CD133+/KDR+)和相對高分化EPC(CD34+/CD133-/KDR+)。也有研究[16]通過反轉(zhuǎn)錄的方法驗(yàn)證，20%外周血的CD34+細(xì)胞內(nèi)含有骨鈣素的信使RNA。而且將這些細(xì)胞注入免疫缺陷同時(shí)伴有股骨骨折小鼠體內(nèi)，這些細(xì)胞能定位在骨折部位并分化成內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨折的愈合。Chen等[17]的實(shí)驗(yàn)亦表明，CD34+骨髓細(xì)胞能分化為成骨細(xì)胞，這些成骨細(xì)胞分化為骨細(xì)胞，同時(shí)生成礦物結(jié)晶。

2.2生物分子學(xué)基礎(chǔ)骨形成的過程分為膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨。在膜內(nèi)成骨的過程中，轉(zhuǎn)錄因子核心結(jié)合因子α1(core combined factor α1，cbfα1)扮演著重要的角色。cbfα1直接調(diào)控骨鈣素、骨粘連蛋白和骨橋蛋白的表達(dá)[18]。另外，轉(zhuǎn)錄因子sox9在軟骨內(nèi)成骨早期起著重要的作用，調(diào)控著間充質(zhì)細(xì)胞向多分化成軟骨細(xì)胞分化,募集有軟骨分化潛能的間充質(zhì)細(xì)胞的聚集，并提高下游Ⅱ型膠原的表達(dá)水平。在軟骨細(xì)胞分化的終末期，cbfα1高度表達(dá)，使肥大的軟骨細(xì)胞退化凋亡。增生的血管募集破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞分泌金屬蛋白酶9降解肥大的軟骨細(xì)胞。在血管局部組織缺氧、應(yīng)激、氧化性脂質(zhì)、慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤壞死因子α增多，加快肥大軟骨細(xì)胞的降解。血管內(nèi)皮細(xì)胞、循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表達(dá)的BMP增多。BMP2和BMP4與受體形成復(fù)合物，磷酸化Smad1/Smad5/Smad8，進(jìn)一步磷酸化的Smad激活其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子cbfα1/Runx2和sox，使上述細(xì)胞發(fā)生成骨樣表型[19]。

3不同部位骨鈣素對于動脈粥樣硬化的影響

G?ssl等[15]研究發(fā)現(xiàn)，這些CD34+EPC超過20%都表達(dá)了骨鈣素。在動脈粥樣硬化早期和晚期CD34+/CD133+/KDR+的EPC中的骨鈣素表達(dá)的陽性率升高了2倍，CD34+/CD133/KDR+的EPC中的骨鈣素表達(dá)的陽性率升高了5倍。我國進(jìn)行的一項(xiàng)對腦卒中患者外周循環(huán)EPC上骨鈣素的表達(dá)的研究顯示[20]，腦卒中組外周循環(huán)EPC上的骨鈣素是正常對照組的3倍以上。但重度狹窄(狹窄率超過70%)EPC的骨鈣素的陽性率和非重度狹窄的骨鈣素陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，Chen等[17]研究也表明，在動脈粥樣硬化的早期即內(nèi)皮受損期，外周血EPC表達(dá)的骨鈣素就升高了。動脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管鈣化加劇，斑塊增多，說明血管壁局部骨鈣素促進(jìn)血管鈣化。與此相反，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)血清骨鈣素水平與雙側(cè)肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度、頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)，說明了血清骨鈣素對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[21]。另外，學(xué)者對具備冠狀動脈造影的人群分析后發(fā)現(xiàn)，具備冠心病患者的血清骨鈣素明顯低于非冠心病患者，血清骨鈣素水平和動脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)(β=-0.497，P<0.01)，隨著動脈粥樣硬化血管數(shù)的增加，血清骨鈣素水平呈下降趨勢[22]。以上結(jié)論均提示血清骨鈣素作為動脈粥樣硬化的負(fù)性調(diào)節(jié)因子具有抑制動脈粥樣硬化的作用。由此可見，骨鈣素在血管壁局部和循環(huán)中的作用截然相反。

明確骨鈣素對動脈粥樣硬化是保護(hù)作用還是推動作用，首先要闡述骨鈣素的生理功能。骨鈣素在維生素K作用的情況下，促使骨鈣素的谷氨酸殘基羧化為Gla殘基時(shí)。羧化后的Gla殘基具有吸附Ca2+的能力，骨鈣素與羥磷灰石的結(jié)合是通過Gla側(cè)鏈上的丙二酸根與羥磷灰石表面的Ca2+結(jié)合。Ca2+作為橋梁作用而不可缺少。當(dāng)骨鈣素分子的Gla殘基脫羧后，即不能吸附Ca2+，與羥磷灰石的親和力明顯降低，此時(shí)骨鈣素對羥磷灰石結(jié)晶的抑制作用明顯降低，骨中羥磷灰石沉積增強(qiáng)。羥磷灰石又稱羥基磷酸鈣，可以看成是磷酸鈣和氫氧化鈣組成的堿式復(fù)鹽。羥基磷灰石很容易復(fù)合成為羥基磷灰石結(jié)晶，為六方晶體。在骨礦化的過程中，骨基質(zhì)中富含纖維狀的膠原作為支架，羥磷灰石結(jié)晶能沉積在這個(gè)支架上。所以，骨鈣素是羥磷灰石結(jié)晶的強(qiáng)有力的抑制劑，保持骨的正常礦化速度[6]。

其次是區(qū)別血清骨鈣素和血管壁局部骨鈣素。血清骨鈣素在臨床上廣泛用于檢測骨形成和骨轉(zhuǎn)化的指標(biāo)。雖然血清堿性磷酸酶也可以反映骨的形成，但是其受多種因素的影響，其來源除了骨外，還來源于肝臟，故特異性較差。血清骨鈣素僅在腎小球?yàn)V過率低于20 mL/min時(shí)方有改變[23]。測得的血清骨鈣素不是骨鈣素與羥磷灰石的結(jié)合，而是反映了未與羥磷灰石結(jié)合的新合成的骨鈣素和礦化部位擴(kuò)散出來的骨鈣素碎片。血清骨鈣素也包含細(xì)胞外骨基質(zhì)破骨細(xì)胞在骨重新吸收時(shí)降解的骨鈣素成分。相反地，當(dāng)鈣和磷在血管壁局部的濃度超過磷酸鹽的溶解度的乘積時(shí)，不溶解的堿性磷酸鈣在細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致血管鈣化。在動脈粥樣硬化引起的血管鈣化多是磷酸鈣和碳酸鈣的沉積，X線衍射類型為非晶體化合物。斑塊形成初期，沉積的鈣鹽在電鏡下為細(xì)小的顆粒。這時(shí)的斑塊纖維帽或許可能已經(jīng)形成，但不夠牢固，局部表達(dá)的骨鈣素也許可以通過促進(jìn)更多的鈣鹽沉積形成類似石灰樣的結(jié)構(gòu)從而使斑塊加穩(wěn)加固。但是這種類石灰樣的結(jié)構(gòu)非六方晶體。而且類石灰樣的結(jié)構(gòu)也不像骨形成的羥磷灰石結(jié)晶那樣數(shù)量龐大，膠原纖維的支架結(jié)構(gòu)也稀稀疏疏。在電鏡下可見隨著動脈粥樣硬化程度的加重，鈣鹽的細(xì)微顆粒被鈣鹽的大顆粒和團(tuán)塊所取代。所以，鈣化血管壁局部的骨鈣素促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成?？梢酝茰y，血管壁局部骨鈣素的表達(dá)程度可以預(yù)測斑塊將來的穩(wěn)定程度，對心腦血管疾病的預(yù)后提供更多的參考。

4是否存在“骨-血管”軸

現(xiàn)在很多研究認(rèn)為骨也是內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，是新型的內(nèi)分泌器官，具有內(nèi)分泌功能。血液中非羧基化的骨鈣素可作用于β細(xì)胞[24]、脂肪細(xì)胞及睪丸間充質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)胰島素、脂聯(lián)素和睪酮的分泌，對能量代謝和雄性生殖起調(diào)節(jié)作用。所以，骨鈣素可以作為“骨-胰腺”軸、“骨-脂肪組織”軸，“骨-睪丸”軸的調(diào)節(jié)激素。

相似的，成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞吸收釋放的骨鈣素，部分羧基化后，在骨環(huán)境中與羥磷灰石結(jié)合可抑制骨形成，使血液中的鈣鹽減少，血管壁的鈣磷負(fù)荷降低，血管鈣化相對減輕。在女性絕經(jīng)后，雌激素減少，血管動脈粥樣硬化的程度加重，骨骼中動脈發(fā)生動脈粥樣硬化也相應(yīng)加重，雌激素的減少使破骨細(xì)胞的活性增加，破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)釋放出更多的骨鈣素，羧基化后的骨鈣素又反過來抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)一步加重[25]。但骨鈣素在骨和血管中的具體分子生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5展望

骨代謝與機(jī)體的能量代謝密切相關(guān)，患有代謝綜合征的患者總是伴隨著骨量低下，骨代謝異常。同樣能量代謝與外周循環(huán)也是息息相關(guān)的。但是并不確定骨質(zhì)疏松和外周血管疾病有共同的病理機(jī)制，因?yàn)楣堑霓D(zhuǎn)化指標(biāo)在動脈粥樣硬化患者的采集還是相對匱乏的。在今后的基礎(chǔ)和臨床研究中，可以更深入地研究骨代謝和循環(huán)系統(tǒng)的聯(lián)系，使血管壁局部骨鈣素的表達(dá)能更完善動脈粥樣硬化斑塊的形成機(jī)制；內(nèi)皮受損早期血清骨鈣素的升高能作為檢測動脈粥樣硬化程度的新指標(biāo)；血清骨鈣素可能作為動脈粥樣硬化的獨(dú)立保護(hù)因素，能為動脈粥樣硬化治療提供新的靶點(diǎn)。

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Progress of Effect of Osteocalcin on Atherosclerotic FormationLILin-lin，F(xiàn)ENGShu-zhi.(DepartmentofHealthcare,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,TianjinGeriatricsInstitute,Tianjin300052,China)

Abstract:Osteocalcin is a none collagenous protein synthesized by osteoblasts.Most osteocalcin is deposited on the bone matrix,with a little being secreted in the blood.At present,osteocalcin is a useful marker of bone turnover and bone formation.Recently,studies have shown that osteocalcin plays an important role in process of atherosclerosis.However,osteocalcin on vessel wall and in serum have an opposite effect on atherosclerosis.Here is to make a review of the role of osteocalcin in bone and in energy metabolism,as well the impact on the process of atherosclerosis determined by its location in serum or in calcified plaque.

Key words：Osteocalcin; Osteoprogenitor cell; Endothelia progenitor cell; Hydroxyapatite

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-31編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.009

中圖分類號：R543.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1942-04