陳樂聞(綜述)，李　劍，羅心平(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200040)

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高脂血癥與血小板活化關(guān)系的研究進(jìn)展

陳樂聞(綜述)，李劍，羅心平※(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200040)

摘要：高脂血癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成的主要因素。高脂血癥通過作用于血小板，影響其活化、聚集等作用，進(jìn)而影響動脈血栓形成。而采用他汀干預(yù)高脂血癥后可改善血小板的活化功能，提示高脂血癥與血小板活化密切相關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇可通過作用于血小板活化通路而影響血小板的活化聚集。該文就近年來高脂血癥與血小板活化關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞:高脂血癥；血小板活化；低密度脂蛋白膽固醇；高密度脂蛋白膽固醇

血小板活化在動脈粥樣硬化及動脈血栓形成過程中起著主導(dǎo)性的作用[1]。不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致內(nèi)皮下組織暴露于血管腔，血小板通過其表面糖蛋白Ⅰb-Ⅴ-Ⅸ受體與馮·維勒布蘭德因子(von willebrand factor,vWF )黏附于內(nèi)皮下膠原組織，再通過血小板糖蛋白 Ⅵ及整合素α2β1與膠原受體結(jié)合，使血小板牢固的黏附于破損部位[2]。血小板可通過介導(dǎo)胞內(nèi)信號通路的改變，促進(jìn)胞內(nèi)活性介質(zhì)的釋放；另一方面，通過活化花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)，最終導(dǎo)致整合素αⅡbβ3(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)的構(gòu)形改變以增加其親和力，并通過與纖維蛋白原的結(jié)合啟動血小板的聚集作用，促進(jìn)動脈血栓的形成[3]?，F(xiàn)就高脂血癥與血小板活化關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1高脂血癥促進(jìn)血小板的活化聚集

眾多研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥促進(jìn)血小板的活化與聚集[4-5]。體外研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用甲基-β-環(huán)糊精將血小板胞膜膽固醇酯分離祛除后，可導(dǎo)致血小板活化聚集作用顯著減弱；當(dāng)重置膽固醇于血小板胞膜后，血小板活化聚集作用得到恢復(fù)[6]。采用高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，其血小板活化標(biāo)志物P-選擇素、CD40、CD40L 的表達(dá)顯著增高[5]。CD40L的表達(dá)與動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)裂紋的形成明顯相關(guān)，當(dāng)采用他汀干預(yù)高膽固醇血癥小鼠后，血小板P選擇素、sCD40及白細(xì)胞介素6的表達(dá)顯著下調(diào)，進(jìn)而抑制不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。

2血小板活化機(jī)制的具體通路

血小板活化過程中有諸多活化途徑的參與，包括腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)、TXA2、5-羥色胺、膠原蛋白、凝血酶等活性介質(zhì)所介導(dǎo)的活化途徑[8]。Quinton等[6]發(fā)現(xiàn)，在血脂異常導(dǎo)致的血小板活化過程中，最重要的就是ADP受體-P2Y12的參與。血小板活性介質(zhì)ADP可作用于血小板P2Y1和P2Y12受體，ADP與P2Y1受體結(jié)合可激活磷脂酶Cβ2/β，進(jìn)而促進(jìn)三磷酸肌醇[inositol 1,4,5-trisphosphate，Ins(1,4,5)P3]及二酰甘油的合成；Ins(1,4,5)P3通過作用于致密管道而誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣離子的增加[9]。另外，二酰甘油作用于蛋白激酶C，后者通過作用于一系列信號底物，從而促進(jìn)胞內(nèi)α和致密顆粒釋放活化介質(zhì)(包括vWF、血小板反應(yīng)蛋白1、纖維蛋白原、促凝血球蛋白原、ADP、ATP、5-羥色胺、鈣離子、血小板衍生生長因子等)以擴(kuò)大血小板的活化作用[10]。ADP作用于P2Y12受體，可同時激活下游磷脂酰肌醇3-激酶和抑制腺苷酸環(huán)化酶；活化的磷脂酰肌醇3-激酶通過一系列胞內(nèi)信號的改變導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(RAC-alpha serine/threonine-protein kinase,Akt)的磷酸化；磷酸化的Akt可作用于一系列蛋白信號底物，可磷酸化下游糖原合成激酶-3β[11]。研究發(fā)現(xiàn)，相對于野生型小鼠，基因剔除糖原合成激酶-3β小鼠的血小板活化聚集功能顯著提高，提示糖原合成激酶-3β在血小板活化過程中發(fā)揮重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[12]。除此之外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白也參與Akt的調(diào)節(jié)作用，但其主要參與血栓形成過程中的回縮作用從而穩(wěn)定血栓結(jié)構(gòu)，但其對血小板的活化與聚集作用較不明顯[13-14]。另外，受抑制的腺苷酸環(huán)化酶可導(dǎo)致環(huán)腺苷酸的合成減少，下調(diào)的環(huán)腺苷酸導(dǎo)致血管舒張劑刺激磷蛋白的去磷酸化[15]。在血小板的活化過程中，血管舒張劑刺激磷蛋白介導(dǎo)血小板的骨架重組作用，從而影響血小板的伸展等構(gòu)形改變；相對的，磷酸化血管舒張劑刺激磷蛋白可抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合，以抑制血小板的聚集作用[16]。

通過以上活化信號的改變，進(jìn)而導(dǎo)致踝蛋白與終末信號產(chǎn)物整合素αⅡbβ3的結(jié)合以啟動血小板的聚集作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，踝蛋白可結(jié)合于β3亞基上的兩個位點，分別為膜遠(yuǎn)側(cè)區(qū)NPxY 序列的弱結(jié)合部位及膜近側(cè)區(qū)的關(guān)鍵激活結(jié)合部位；踝蛋白1(L325R)小鼠(基因剔除踝蛋白上與膜近側(cè)區(qū)結(jié)合的位點)出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀；而踝蛋白(W359A)小鼠(基因剔除踝蛋白上與NPxY結(jié)合的位點)并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀；血小板活化功能檢測中，踝蛋白1(L325R)小鼠可完全抑制整合素αⅡbβ3的活性；而踝蛋白(W359A)小鼠可抑制50%的αⅡbβ3活性，相對于野生型小鼠，其與β3亞基的親和力明顯降低，從而抑制血小板的聚集及血栓形成作用[17]，提示該部位可作為抗血小板治療的靶位點，因而成為目前研究的熱點。另一方面，胞內(nèi)鈣離子的增加可激活calcium and DAG-regulated guanine nucleotide exchange factor I(CAlDAG-GEFI)，后者活化下游信號胞質(zhì)磷脂酶A，并促進(jìn)花生四烯酸的釋放；在環(huán)加氧酶1的作用下，花生四烯酸催化合成TXA2，通過與血小板表面的血栓素A2受體結(jié)合啟動血小板的活化作用；此外，研究還發(fā)現(xiàn)，血小板糖蛋白Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ可誘導(dǎo)TXA2的合成并伴隨sCD40L的上調(diào)，提示TXA2可促進(jìn)sCD40L的釋放[18]，證實TXA2可促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成。

3高脂血癥對血小板活化通路的影響

3.1自然型低密度脂蛋白(native low-density lipoprotein，nLDL)膽固醇對血小板活化功能的影響nLDL膽固醇可通過不同的途徑作用于血小板。①nLDL通過表面載脂蛋白(apolipoprotein,apo) B100與血小板apoE2受體(apoE-R2′)結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)的磷酸化，后者通過激活胞質(zhì)磷脂酶A途徑以誘導(dǎo)TXA2的合成[19]。②nLDL與血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1受體結(jié)合，通過磷酸化蛋白磷酸酶2A抑制p38MAPK的磷酸化作用，從而發(fā)揮抑制血小板的活化作用[20]。在nLDL介導(dǎo)的抑制血小板活化作用中，血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子/ Src同源區(qū)2蛋白酪氨酸磷酸酶1(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatases-1，SHP-1)及SHP-2途徑發(fā)揮更為顯著的作用，其通過抑制p38MAPK的磷酸化以抑制血小板的活化作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，血小板與nLDL體外孵育30 min后，凝血酶受體活化肽、ADP、纖維蛋白誘導(dǎo)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表達(dá)與聚集作用顯著減弱，而血小板內(nèi)磷酸化的p38MAPK、TXA2及蛋白磷酸酶2A的合成并沒有顯著改變；但另一方面，血小板內(nèi)p-SHP-1和p-SHP-2的表達(dá)持續(xù)120 min后才恢復(fù)至活化前狀態(tài)[20]。該研究提示，p-SHP-1 和p-SHP-2通過延長p38MAPK的去磷酸化作用以持續(xù)抑制血小板的活化作用，從而導(dǎo)致體循環(huán)中血小板p38MAPK持續(xù)處于未激活狀態(tài)，以維持高nLDL的穩(wěn)態(tài)作用。③nLDL與血小板apoE-R2′受體結(jié)合，可激活黏著斑激酶，其黏著斑激酶可激活下游一系列信號底物，包括Grb2和p85(與磷脂酰肌醇3-激酶亞基的調(diào)整相關(guān))，而導(dǎo)致血小板的活化[22]。④nLDL通過與血小板apoE-R2′受體的結(jié)合以激活GTPase Rap1b，后者通過與踝蛋白的作用以激活整合素αⅡbβ3[23]。

3.2氧化型低密度脂蛋白(oxidized LDL，oxLDL)對血小板活化功能的影響oxLDL分布于體循環(huán)及氧化應(yīng)激狀態(tài)下的血漿中。oxLDL通過其特異性位點oxPCCD36與血小板CD36(清道夫受體B家族成員)和清道夫受體A結(jié)合以介導(dǎo)血小板內(nèi)p38MAPK的磷酸化，從而啟動血小板的活化作用；且oxLDL介導(dǎo)的p38MAPK的磷酸化作用為nLDL的2倍，故其發(fā)揮的活化作用更為顯著[24]。研究發(fā)現(xiàn)，oxPCCD36不僅在血小板的活化過程中發(fā)揮重要的作用，其在泡沫細(xì)胞及動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中也起重要作用，因此oxPCCD36為動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)疾病提供重要的診治靶位點[25]。眾多活化途徑參與oxLDL與血小板CD36受體結(jié)合所介導(dǎo)的血小板活化過程中。當(dāng)oxLDL與CD36受體結(jié)合后，Src家族酪氨酸激酶成員Fyn、Lyn聚集于CD36受體的周圍從而被其激活，活化的Fyn與Lyn進(jìn)而磷酸化下游底物MAPK激酶MKK4，后者進(jìn)一步誘導(dǎo)c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)2的磷酸化作用，最終啟動血小板的活化聚集作用[26]。在高脂血癥患者中，JNK2介導(dǎo)的血小板活化作用起著關(guān)鍵性的作用[27]。JNK2阻斷劑SP600125作用于血小板后，可顯著抑制CD36受體介導(dǎo)的血栓形成作用[28]，揭示JNK2在血小板活化過程中所發(fā)揮的顯著作用，但其具體的作用機(jī)制目前仍未明確。新近研究發(fā)現(xiàn)，Scr激酶在oxLDL-CD36受體所介導(dǎo)的血小板活化過程中發(fā)揮更為顯著的作用，由于相對于Fyn、Lyn激酶需至少15 min后才誘導(dǎo)磷酸化作用，Src激酶15 s以內(nèi)即能啟動磷酸化作用，故其介導(dǎo)的Src/Syk/磷脂酶Cg2 及 Src/Rho-Kinase途徑在血小板的活化過程中扮演更為重要的作用，通過以上兩個途徑的協(xié)同作用導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈的磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板的構(gòu)形改變[29]。oxLDL氧化過程中產(chǎn)生部分溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)分布于oxLDL和動脈粥樣斑塊的脂質(zhì)核心內(nèi)；LPA可作用于血小板LPA受體，低水平LPA激活G12/13-偶聯(lián)蛋白，通過Rho激酶信號通路的改變，導(dǎo)致血小板的構(gòu)形改變；而高水平LPA激活Gq-偶聯(lián)蛋白，通過介導(dǎo)胞內(nèi)鈣離子的增加，促進(jìn)胞內(nèi)活性介質(zhì)的釋放，從而擴(kuò)大血小板的活化作用[30]。另一方面，oxLDL可與血小板活性介質(zhì)協(xié)同作用于血小板以介導(dǎo)血小板的活化作用。oxLDL可促進(jìn)血小板衍生微泡的合成，后者可與CD36受體的結(jié)合，進(jìn)而激活整合素αⅡbβ3、sP選擇素的表達(dá)與釋放，從而間接誘導(dǎo)血小板的活化聚集作用[31]。oxLDL通過其特異性位點hexadecyl azelaoyl-lysoPAF (HAz-LPAF)與凝血酶結(jié)合，協(xié)同作用于血小板PAF受體，從而促進(jìn)胞內(nèi)鈣離子的增加以誘導(dǎo)血小板的活化[32]。除此之外，oxLDL可激活血小板應(yīng)答蛋白1，后者可與CD36受體結(jié)合，并通過syk激酶途徑啟動血小板的活化作用[33]。

3.3高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)對血小板活化功能的影響流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C可減少心血管疾病的風(fēng)險[34]，但其對血小板活化功能的作用仍存在爭議。體外實驗中，將HDL與oxLDL共同孵育于血小板，可抑制oxLDL介導(dǎo)的血小板P選擇素、CD40L、sCD40L升高以及血小板在纖維蛋白原表面的鋪展和血小板的聚集作用，同時抑制氧自由基的產(chǎn)生及血小板與白細(xì)胞的黏附作用[35-36]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并低HDL-C的患者(HDL-C≤0.905 mmol/L)，其尿類花生酸(如8-異-前列腺素和11-去氫血栓烷B2)明顯升高，兩者為血小板活化過程中重要的活化介質(zhì)；該研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，兩者與HDL呈顯著負(fù)相關(guān)，當(dāng)采用非諾貝特干預(yù)后，隨著HDL-C的恢復(fù)兩者顯著下降[37]。HDL-C可通過其表面脂復(fù)合lipidated apoE與血小板低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-8結(jié)合，通過介導(dǎo)一氧化氮的合成以發(fā)揮抑制血小板的活化作用[38]；但另一研究發(fā)現(xiàn)，在基因剔除LRP-8小鼠中，其血小板在體外ADP、凝血酶誘導(dǎo)下聚集作用顯著減弱，并可延長血栓形成時間[39]。因此，相互對立的結(jié)果以至HDL-C對血小板活化功能的影響目前仍未明確。另一方面，氧化型高密度脂蛋白(oxidized HDL，oxHDL)可通過與B類Ⅰ型清道夫受體(scavenger receptor class B type I，SR-BⅠ)結(jié)合，介導(dǎo)非一氧化氮依賴性抑制血小板活化作用[40]。研究發(fā)現(xiàn)，基因剔除SR-BⅠ血脂正常小鼠的血小板活化作用與野生型小鼠差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但基因剔除SR-BⅠ高膽固醇血癥小鼠的血小板活化作用較野生型小鼠顯著升高[41]，提示SR-BⅠ受體在高脂血癥對血小板活化作用的影響發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，進(jìn)一步提示oxHDL 在高脂血癥中發(fā)揮重要作用。高脂血癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)下不僅導(dǎo)致oxLDL的形成，同時也產(chǎn)生oxHDL，其通過與SR-BⅠ受體的結(jié)合發(fā)揮抑制血小板的活化及預(yù)防血栓形成的保護(hù)作用[42]。因此，Assinger等[42]提出，在高脂血癥患者中，oxLDL與oxHDL的平衡決定血小板的活化功能。進(jìn)一步提示，oxHDL在高脂血癥患者中發(fā)揮顯著的調(diào)節(jié)作用。

4高脂血癥對血小板P2Y12受體的影響

Nagy等[43]研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥小鼠血小板在體外ADP誘導(dǎo)下，其Gi偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和Akt的磷酸化作用顯著增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)血小板的活化及終末信號產(chǎn)物糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的表達(dá)；當(dāng)采用P2Y12受體阻斷劑——ARC69931MX干預(yù)該受體后，可導(dǎo)致血小板活化聚集功能顯著減退，提示P2Y12受體在高脂血癥介導(dǎo)血小板的活化中發(fā)揮重要的作用。因此，LDL可能對P2Y12受體發(fā)揮一定的作用，但目前針對該機(jī)制仍缺乏報道，闡明該機(jī)制可為臨床提供診治依據(jù)。

5小結(jié)

血小板活化在動脈粥樣硬化及動脈血栓形成過程中起著主導(dǎo)性的作用。高脂血癥可通過不同的途徑促進(jìn)血小板的活化，包括LDL作用于apoE-R2′及oxLDL作用于CD36受體導(dǎo)致p38MAPK的磷酸化，以啟動血小板的活化。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12受體在高脂血癥活化血小板過程中發(fā)揮重要作用，但有關(guān)機(jī)制尚未明確。因此，對該機(jī)制的闡明將有利于心血管疾病的防治工作。

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The Advances of the Relationship between Hyperlipidemia and Platelet ActivationCHENLe-wen，LIJian,LUOXin-ping.(DepartmentofCardiology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Abstract:Hyperlipidemia is the main factor of the formation of atherosclerosis.Moreover,hyperlipidemia effects on platelet,influences the function of activation and aggregation,therefore influences the formation of atherosclerosis.By administration of statin to hyperlipidemia,it improves the platelet function,which indicates that hyperlipidemia is highly associated with platelet activation.Low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol influence platelet function through the impact of platelet signaling pathways.Here is to make review of the research progress of correlation between hyperlipidemia and platelet activation in recent years.

Key words:Hyperlipidemia; Platelet activation; Low-density lipoprotein cholesterol; High-density lipoprotein cholesterol

收稿日期：2014-07-15修回日期： 2014-10-20編輯：鄭雪

基金項目：上海市衛(wèi)生局科研課題計劃(20114273)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.011

中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1948-04