魏　國(guó)(綜述)，梁　杰(審校)

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院骨科，湖北 宜昌 443002)

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糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白與炎癥反應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展

魏國(guó)△(綜述)，梁杰※(審校)

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院骨科，湖北 宜昌 443002)

摘要：糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白(GILZ)廣泛地表達(dá)于各種細(xì)胞及組織中，有助于發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)和免疫抑制作用。GILZ可抑制核因子κB、轉(zhuǎn)錄激活因子1及絲裂原活化蛋白激酶的激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等炎癥相關(guān)信號(hào)通路的活性，對(duì)巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活性具有抑制作用。在慢性炎癥反應(yīng)中，GILZ的上調(diào)可抑制細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)、白細(xì)胞的聚集和活化，并與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病密切相關(guān)。近年來對(duì)GILZ的研究眾多，該文對(duì)GILZ與炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路、細(xì)胞及相關(guān)疾病進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白；核因子κB；巨噬細(xì)胞；樹突細(xì)胞；內(nèi)皮細(xì)胞；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白(glucocorticoid induced leucine zipper，GILZ)首次作為一個(gè)抗炎分子在T淋巴細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，是一種GC誘導(dǎo)的、具有抑制T淋巴細(xì)胞活性的蛋白[1]。GILZ是亮氨酸拉鏈蛋白家族的一個(gè)新成員，屬于轉(zhuǎn)錄因子transforming growth factor β-stimulated clone-22(TSC-22)家族。此家族蛋白含有3個(gè)較典型的功能域：N端的TSC盒，中間的亮氨酸拉鏈區(qū)和C端的多脯氨酸富含區(qū)，但不含有明顯的DNA結(jié)合區(qū)[2]。研究顯示，GILZ廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞中，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡，抑制細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，調(diào)控T淋巴細(xì)胞的活化，抑制白細(xì)胞介素2的產(chǎn)生，增加上皮鈉通道的數(shù)量，促進(jìn)骨量的累積等作用[3-6]。現(xiàn)就GILZ與炎癥反應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1GILZ與主要信號(hào)通路的關(guān)系

1.1GILZ與核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路近年來，GILZ在抗炎及免疫抑制反應(yīng)中的作用越來越引起研究者們的興趣。大量研究表明，GILZ與許多關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有著密切的關(guān)系，并且影響免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)及存活[4,7]。當(dāng)細(xì)胞受到外來刺激，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，引起一系列的炎癥放大效應(yīng)。NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥刺激引起的信號(hào)通路中起著至關(guān)重要的作用。最常見的NF-κB二聚體是p65與 p50組成的異源二聚體，p65是NF-κB發(fā)揮主要功能的亞單位。最初在T淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的GILZ對(duì)NF-κB 具有負(fù)性調(diào)控作用。增加GILZ的表達(dá)可以拮抗NF-κB激活，抑制NF-κB核移位和DNA結(jié)合活性。GILZ通過直接與NF-κB的亞基p65和p52結(jié)合來阻止NF-κB的核移位。然而，GILZ的表達(dá)不影響NF-κB的抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)的磷酸化和降解，也不影響IκB/NF-κB的結(jié)合[4]。在上皮細(xì)胞，大鼠腹膜巨噬細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的GILZ對(duì)NF-κB活性具有明顯的抑制作用。在人單核細(xì)胞株THP-1中，用地塞米松或參與Th2輔助細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞因子去處理這些細(xì)胞時(shí)，GILZ可以直接結(jié)合并抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性[8]。研究顯示，在人類內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)源性GILZ具有介導(dǎo)細(xì)胞的抗炎功能，過表達(dá)的GILZ明顯抑制NF-κB亞基p65與DNA的綁定和轉(zhuǎn)錄活性，它并不是依賴蛋白質(zhì)間的相互作用來干擾p65的核轉(zhuǎn)位，而是通過抑制p65結(jié)合到κB位點(diǎn)的CC類趨化因子2、白細(xì)胞介素8和血管細(xì)胞黏附分子1啟動(dòng)子上來發(fā)揮效應(yīng)的。然而，內(nèi)源性GILZ在內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎效應(yīng)中并不依賴于綁定p65或抑制p65的核移位[9-11]。GILZ影響NF-κB的DNA結(jié)合的具體作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

1.2GILZ與轉(zhuǎn)錄激活因子1(activator protrin 1,AP-1)、MEK/ERK信號(hào)通路AP-1是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子,它通過調(diào)控基因的表達(dá)來參與細(xì)胞的增殖、分化等過程。AP-1也是炎癥刺激引起的一系列細(xì)胞反應(yīng)的主要參與者，并且可以上調(diào)許多編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子的免疫調(diào)節(jié)基因[12]。Mittelstadt和Ashwell[13]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GILZ通過與AP-1的成員c-Jun和c-Fos的一種蛋白間的相互作用，抑制AP-1與其靶DNA結(jié)合，從而抑制AP-1的轉(zhuǎn)錄活性。GILZ可以與AP-1直接相互作用來抑制其轉(zhuǎn)錄活性。同時(shí)，GILZ也可以與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族成員Raf-1蛋白激酶相互作用，導(dǎo)致Raf-1蛋白激酶磷酸化的抑制，隨后抑制絲裂原活化蛋白激酶的激酶(mitogen-activated protein kinases kinases，MEK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的磷酸化和AP-1依賴的轉(zhuǎn)錄[14]。GILZ對(duì)AP-1活性的抑制作用，是通過直接相互作用，還是通過間接抑制MEK/ERK信號(hào)通路來發(fā)揮作用，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，過表達(dá)的GILZ可以增加MAPK磷酸酶1(MAPK phosphatase-1，MKP-1)的表達(dá)， MKP-1通過對(duì)MAPK去磷酸化使其失活[9]。同時(shí)，GILZ也可以介導(dǎo)MKP-1的表達(dá)間接抑制NF-κB的活性[15]。研究顯示，GILZ能通過綁定和促進(jìn)Smad2磷酸化和叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3 表達(dá)的激活，從而激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β)/Smad的信號(hào)通路[16]。

2GILZ與炎性細(xì)胞的關(guān)系

2.1GILZ與巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞GC可以通過一些方式來干擾巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的功能。GC具有阻斷它們的抗原呈遞功能，同時(shí)也可以抑制干擾素γ在抗原呈遞過程中的促進(jìn)作用，從而發(fā)揮其抗炎作用[17]。在眾多的GC調(diào)控蛋白中，GILZ在GC介導(dǎo)的免疫抑制和抗炎效應(yīng)中扮演著重要的角色。GC誘導(dǎo)GILZ在大鼠和人類巨噬細(xì)胞，以及人的單核細(xì)胞中顯著表達(dá)，同時(shí)，在體內(nèi)外均可由GC介導(dǎo)其表達(dá)上調(diào)[18]。事實(shí)上，GILZ可減少巨噬細(xì)胞的表達(dá)、促炎因子分泌，調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子的敏感性[19]。研究顯示，在人類肺泡巨噬細(xì)胞中，活性Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)以依賴性髓樣分化因子88的方式來介導(dǎo)GILZ表達(dá)的下調(diào)，RNA結(jié)合蛋白Tristetraprolin(TTP,又稱鋅指蛋白36)在TLR介導(dǎo)GILZ下調(diào)中起著重要的作用。TTP的過表達(dá)可導(dǎo)致GILZ在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的減少。相反，通過RNA干擾技術(shù)減弱TTP的表達(dá)，可抑制TLR1/2和TLR4介導(dǎo)的GILZ表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，敲低GILZ會(huì)增加脂多糖介導(dǎo)的NF-κB活性，放大脂多糖介導(dǎo)的干擾素α和白細(xì)胞介素8的mRNA誘導(dǎo)效應(yīng)，因此GILZ的缺乏可促進(jìn)炎癥反應(yīng)[20]。在樹突細(xì)胞中，GC介導(dǎo)的GILZ過表達(dá)可減少組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子及其刺激分子(如CD80或CD86)的表達(dá)，并且可增加程序性死亡分子受體1和免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子3的表達(dá)，從而抑制樹突細(xì)胞的抗原呈遞功能[21]。具有抑制小鼠自身免疫性腦脊髓炎作用的CD80拮抗分子也可增加GILZ在CD4+T細(xì)胞中的表達(dá)[22]。另有研究表明，成熟的白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α和地諾前列酮混合物可使GILZ在樹突細(xì)胞中高度表達(dá)，從而增加與免疫抑制密切相關(guān)的程序性死亡分子受體1的膜表達(dá)和白細(xì)胞介素10的分泌。在體內(nèi)用小干擾RNA介導(dǎo)的GILZ基因沉默可增加樹突細(xì)胞的吞噬作用，加強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)功能，并延長(zhǎng)患癌癥大鼠的壽命[23]。

2.2GILZ與內(nèi)皮細(xì)胞當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，從血液中招募白細(xì)胞是宿主抵抗病原體和創(chuàng)傷愈合的一個(gè)重要過程。然而，這一過程也是炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，可通過表達(dá)黏附分子和趨化因子，促進(jìn)白細(xì)胞的募集，黏附在內(nèi)皮細(xì)胞表面，并進(jìn)入炎癥組織，引起炎癥反應(yīng)[24]。研究表明，在內(nèi)皮細(xì)胞中外源性GILZ的表達(dá)抑制了黏附分子、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，對(duì)NF-κB 和MAPK的活性也具有抑制作用，從而減弱內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的募集、黏附及遷移等一系列的促進(jìn)作用。但是，不論地塞米松存在與否，腫瘤壞死因子介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附功能不受內(nèi)源性GILZ沉默的影響。因此，外源性GILZ在人的內(nèi)皮細(xì)胞中具有抗炎功能[9]。外源性GILZ在內(nèi)皮細(xì)胞中的抗炎效應(yīng)，將來有可能成為治療相關(guān)炎癥性疾病的一種新方法。

3GILZ與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

GILZ具有抗炎和免疫抑制作用，廣泛地表達(dá)于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，抑制兩個(gè)關(guān)鍵的炎性因子NF-κB 和AP-1。大量的研究表明，GILZ與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有著密切的關(guān)系。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎確切的誘因還不清楚，但是增加的環(huán)加氧酶2的表達(dá)與該疾病密切相關(guān)[25-26]。初步研究顯示，GILZ介導(dǎo)的GC抗炎效應(yīng)，促進(jìn)骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞過表達(dá)的GILZ抑制炎性因子腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶2的表達(dá)，而敲低GILZ會(huì)減少GC對(duì)環(huán)加氧酶2表達(dá)的抑制，進(jìn)一步研究表明，GILZ通過阻止NF-κB核移位來抑制環(huán)加氧酶2的表達(dá)[11]。近年來，研究者們對(duì)GILZ與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理學(xué)的相關(guān)性在不斷探究中。Beaulieu等[18]用膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)模型來研究GILZ 在小鼠體內(nèi)的表達(dá)和抗炎功能，在CIA小鼠滑膜可以檢測(cè)到GILZ表達(dá)，用治療劑量的GC 處理CIA 小鼠后，可上調(diào)GILZ 的表達(dá)；減少GILZ 的表達(dá)可使 CIA 的臨床癥狀更嚴(yán)重，而且增加滑膜的腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素1的表達(dá)水平，但不影響循環(huán)中細(xì)胞因子或抗膠原抗體的水平；GILZ在患有活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞中高度表達(dá)，并抑制白細(xì)胞介素6 和白細(xì)胞介素8的分泌，從而抑制NF-κB的活性。Ngo等[27]用CIA模型來對(duì)比研究GILZ-/-小鼠體內(nèi)的治療性GILZ表達(dá)的作用和GC效應(yīng)的相關(guān)性，意外地發(fā)現(xiàn)在GILZ-/-小鼠體內(nèi)GILZ的不足對(duì)關(guān)節(jié)炎的效應(yīng)途徑?jīng)]有造成影響，盡管它影響著T細(xì)胞的活性；進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，在GC對(duì)CIA和脂多糖誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制效應(yīng)中，GILZ顯得是多余的，然而對(duì)于GC發(fā)揮其效應(yīng)又是必需的?？赡蹽ILZ的表達(dá)代表著一個(gè)“備份”途徑。盡管如此，內(nèi)源性GILZ在CIA中的過表達(dá)也暗示著GILZ有著潛在的GC相仿的治療效應(yīng)，可作為一種潛在的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)。

4小結(jié)

GILZ作為GC介導(dǎo)的抗炎和免疫抑制反應(yīng)中的一個(gè)重要介質(zhì)，它可以在肝臟、肺、腎臟和大腦以及其他的組織或細(xì)胞中表達(dá)，也可以被GC、乙醇、白細(xì)胞介素10等誘導(dǎo)產(chǎn)生，甚至可以被一些細(xì)菌(如小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、艱難梭狀芽孢桿菌)進(jìn)一步誘導(dǎo)表達(dá)[28-31]，并與復(fù)雜的炎癥信號(hào)通路及免疫細(xì)胞有密切的聯(lián)系。但它在炎癥性疾病中的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。GILZ作為一種GC誘導(dǎo)基因，在對(duì)抗炎癥和免疫激活方面可能與GC有著共同的途徑。了解其介導(dǎo)的GC抗炎效應(yīng)的具體作用機(jī)制，有助于GILZ運(yùn)用于臨床上炎癥性疾病的治療，并可避免長(zhǎng)期GC治療引起的不良反應(yīng)。隨著研究的不斷深入，GILZ有可能成為臨床上一種新型的抗炎制劑。

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Research Progress on the Relationship between Glucocorticoid Induced Leucine Zipper and Inflammatory ReactionWEIGuo,LIANGJie.(DepartmentofOrthopaedic,People′sHospitalofChinaThreeGorgesUniversity,Yichang443002,China)

Abstract：Glucocorticoid induced leucine zipper(GILZ) is widely expressed in various kinds of cells and tissues,and it promotes the anti-inflammatory and immune inhibitory effect of glucocorticoid.GILZ can inhibit the activity of inflammation-related signaling pathways,such as nuclear factor κB,AP-1 and mitogen-activated protein kinases kinases/extracellular regulated protein kinases.Besides,it can interfere with the activity of some inflammatory cells,such as the macrophages,dendritic cells, endothelial cells,T lymphocytes and so on.In chronic inflammation,the up-regulation of GILZ can inhibit the expression of cytokines and chemokines,as well as the aggregation and activation of leukocyte.Furthermore,it is closely associated with autoimmune diseases,such as rheumatoid arthritis disease.There has been a lot of studies on GILZ in recent years,here is to make a review of the relationship between GILZ and the signal pathways,cells,diseases related with inflammation reactions.

Key words：Glucocorticoid induced leucin e zipper; Nuclear factor κB； Macrophages; Dendritic cells; Endothelial cells; Rheumatoid arthritis disease

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收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-11-14編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.017

中圖分類號(hào)：R363

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A