曹　穎(綜述),呂　洋(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

輕度認知功能障礙向癡呆進展的危險因素研究進展

曹穎△(綜述),呂洋※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

摘要：輕度認知功能障礙(MCI)是認知正常和癡呆之間的過渡狀態(tài)，積極研究MCI向癡呆進展的危險因素，注重識別早期認知障礙的危險因素,以防止或延緩MCI向癡呆的進展。MCI向癡呆發(fā)展的機制極為復(fù)雜，且與多種因素相關(guān)。遺傳因素、生物學(xué)標志物、神經(jīng)精神癥狀、慢性疾病、影像學(xué)變化均是MCI向癡呆發(fā)展的危險因素，但是對臨床有指導(dǎo)作用的危險因素以及有效干預(yù)措施尚不完善。因此，需要更多的研究來揭示MCI向癡呆進展的危險因素，臨床醫(yī)師應(yīng)該采取積極有效的干預(yù)措施延緩MCI向癡呆進展。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病；輕度認知功能障礙；癡呆；危險因素

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI) 是指非癡呆老年人中出現(xiàn)的輕度記憶或認知損害，不能由已知的疾病或精神障礙解釋的一種臨床狀態(tài)，為認知正常和癡呆之間的過渡狀態(tài)[1]。研究顯示,在11 000例年齡65歲以上的老年人群中，MCI患病率高達13%，在208例需要照顧護理的老年人中估計近40%[2]。從MCI進展到任何形式癡呆的速度比正常認知功能向癡呆發(fā)展速度高3～5倍，并且每年以12%年增長率發(fā)展。應(yīng)注重早期識別認知功能障礙的危險因素，防止或延緩MCI向癡呆進展。積極研究MCI向癡呆進展的危險因素，不僅可以有助于尋找可干預(yù)的治療因素，延緩和阻止老年性癡呆的發(fā)生，同時還能改善老年人的生活質(zhì)量，減輕家庭及社會負擔?，F(xiàn)對MCI向癡呆進展的有關(guān)危險因素研究進展予以綜述。

1MCI分型

MCI常分為兩個亞型:遺忘型和非遺忘型。遺忘型MCI是臨床中常見的記憶障礙，尚不符合癡呆標準。通常家庭成員意識到患者越來越健忘，然而患者保存其他的認知能力，如執(zhí)行功能，使用語言和視覺空間技能，表現(xiàn)輕微的工作效率降低。遺忘型MCI可能代表阿爾茨海默病的前驅(qū)期，發(fā)展為阿爾茨海默病風險較高。大多數(shù)遺忘型MCI患者表現(xiàn)出內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、海馬硬化、血管病變等病理異常。超過90%的遺忘型MCI在臨床試驗中發(fā)展為阿爾茨海默病。非遺忘型MCI的特點是影響注意力、使用語言、視覺空間的技能，非遺忘型MCI患者可能存在較高發(fā)展為非阿爾茨海默病癡呆的風險，包括血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆[3]。

2MCI向癡呆進展的危險因素

2.1遺傳因素載脂蛋白Eε4(apoEε4)等位基因是阿爾茨海默病甚至MCI的危險因素，是MCI發(fā)展為阿爾茨海默病公認的遺傳危險因素，其機制為apoEε4通過促進β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉積和Tau蛋白異常磷酸化，增加了攜帶者患阿爾茨海默病的危險性[4]。2011年的一項薈萃分析報道，攜帶有任何apoEε4等位基因的MCI可能發(fā)展為阿爾茨海默病為沒有攜帶的MCI 2倍以上，apoEε4等位基因純合子攜帶者進展為阿爾茨海默病風險增高4倍。使用專用的apoE基因型的臨床應(yīng)用預(yù)測老年癡呆癥進展具有較低的敏感性、特異性[5]。Rodriguez等[6]進行了8個遺傳變異基因與阿爾茨海默病進展風險和速度相關(guān)性的研究，297例臨床診斷MCI患者，只有2個遺傳變異基因向阿爾茨海默病進展有影響，apoEε4等位基因發(fā)展為阿爾茨海默病的風險翻了兩番，攜帶CLU-T等位基因轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病的風險較低。相對于進展的速度,apoEε4是唯一的獨特預(yù)測快速發(fā)展的基因，雖然apoEε4基因是癡呆的一個易患基因，但是它不能預(yù)測疾病的進展。

2.2生物標志物腦脊液Tau蛋白質(zhì)和Aβ淀粉樣蛋白一直是從MCI進展到阿爾茨海默病的預(yù)測因子[7]。腦脊液生物標記具有預(yù)測MCI向癡呆進展的價值[8]。Mitchell[9]發(fā)現(xiàn),MCI患者腦脊液中淀粉樣蛋白Aβ42水平明顯降低，總tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)水平均比正常老年人高。最近已由美國國立衰老研究所，阿爾茨海默病協(xié)會公布建議將生物標志物納入預(yù)測MCI進展阿爾茨海默病風險行列中[10]。但在一般人群獲取腦脊液標本并進行研究具有一定的困難。到目前為止，評價MCI向阿爾茨海默病進展的外周生物標記，包括不同種類的細胞因子，Aβ和其他血清蛋白質(zhì)和apoEε亞型[11]。Llano等[12]研究發(fā)表的數(shù)據(jù)表明使用阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)項目組確定apoA-Ⅱ、apoE、血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶、α1微球蛋白、腦利鈉肽5種等離子體分析物預(yù)測阿爾茨海默病靈敏度和特異度達74%～85%。Choo等[13]研究發(fā)現(xiàn),頂葉葡萄糖代謝率和總tau蛋白預(yù)測從MCI向阿爾茨海默病進展，指出生物標記結(jié)合影像學(xué)會增強老年人MCI向阿爾茨海默病進展預(yù)測診斷的敏感性。

2.3慢性疾病研究表明，老年人有認知障礙比沒有認知障礙存在更嚴重疾病負擔，血管疾病被認為是最有可能引起迅速發(fā)展認知障礙的疾病[14]。一項前瞻性研究[15]對257例中國MCI老年人從MCI進展到任何癡呆和MCI發(fā)展為阿爾茨海默病進行危險因素分析，研究者考慮了高血壓、糖尿病、高脂血癥等血管危險因素，研究觀察期為3年的隨訪研究表明糖尿病、基線腦白質(zhì)改變嚴重程度與頸動脈狹窄為阿爾茨海默病的強大預(yù)測，研究人員評估了抗高血壓藥物和使用口服降糖藥或胰島素的影響，發(fā)現(xiàn)與老年癡呆癥的進展沒有關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明，引起慢性腦血管低灌注危險因素對認知功能有負面影響，可能會提前任何形式癡呆的進展。

2.3.1高血壓高血壓對腦組織的損害通過氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、動脈粥樣硬化等機制，最終可能導(dǎo)致腦組織損傷，造成短暫性或永久性神經(jīng)功能缺損，影響認知功能[16]。高血壓作為認知障礙的危險因素，長期高血壓可能引起大腦萎縮或白質(zhì)病變，導(dǎo)致認知能力下降[17]。一項在美國中西部阿爾茨海默病中心涉及大約500例老年人評估MCI發(fā)展癡呆的危險因素研究，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)人口學(xué)特征、遺傳或教育對老年癡呆癥進展影響，而是發(fā)現(xiàn)基線高血壓控制良好可能降低癡呆進展。這個基線高血壓控制良好的人口主要是白種人，受過良好的教育，堅持藥物控制高血壓和減少血管疾病的負擔可能降低癡呆進展[18]。進一步的血管疾病支持治療可減少阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)改變，Hoffman等[19]發(fā)表研究解剖證據(jù)顯示,接受降壓治療的高血壓患者比沒有接受降壓治療患者具有更少的神經(jīng)炎的斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。

2.3.2糖尿病糖尿病血糖增高引起腦神經(jīng)元損害，神經(jīng)遞質(zhì)蛋白表達異常，高血糖可引起血管病變形成缺血缺氧性腦損害，損害認知功能[20]。糖尿病治療存在低血糖的風險，嚴重低血糖可能導(dǎo)致包括神經(jīng)細胞死亡等永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害，加速認知功能障礙進程，低血糖還增加血小板聚集和纖維蛋白原形成[21]，可能會加速大腦血管損害。瑞典老齡化縱向研究報道了糖尿病和前期糖尿病對MCI進展癡呆的影響。大約300例基線是MCI患者，平均隨訪3年，在控制了性別、年齡、教育、體質(zhì)指數(shù)、基因型和血管疾病基礎(chǔ)上，診斷糖尿病和糖尿病前期增加了進展到任何癡呆和阿爾茨海默病的風險。Kaplan-Meier生存分析表明，糖尿病加速發(fā)展為癡呆的時間平均為3.2年[22]。

2.3.3高脂血癥高脂血癥與認知功能下降有關(guān)，高水平的血清膽固醇會誘發(fā)血管變化，動脈粥樣硬化的炎性病變和血腦屏障通透性以及局部神經(jīng)炎癥改變，造成腦血管損傷和神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致認知功能下降[23]，血清膽固醇影響神經(jīng)細胞淀粉樣前體蛋白代謝，直接參與Aβ聚合，異常的膽固醇氧化代謝物可以促進修改Aβ，加速Aβ的產(chǎn)生和沉積，直接引起與認知功能障礙有關(guān)的神經(jīng)元變性，從而導(dǎo)致認知功能障礙[24]。研究表明，Aβ是構(gòu)象不同的可溶性抗體，其特點是緊密結(jié)合神經(jīng)節(jié)苷脂，這種結(jié)合是依賴膽固醇誘導(dǎo)的[25]。Bettermann 等[26]研究描述了他汀類藥物在MCI向癡呆進展的作用，發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物降低患老年癡呆癥的風險，他汀類藥物影響膽固醇生物合成及腦內(nèi)代謝，進而影響淀粉樣前體蛋白的代謝。

2.3.4腦卒中腦卒中加重老年人MCI認知功能障礙的主要原因是神經(jīng)細胞損傷引發(fā)的腦功能障礙，尤其是與認知功能密切相關(guān)的腦功能區(qū)受到破壞，直接造成認知功能下降。Stephan等[27]研究指出在腦卒中的情況下，認知能力下降預(yù)測癡呆風險。在社區(qū)居住的245例意大利老年人進行了評估血管疾病對MCI進展的影響研究[28]，245例意大利老年人2.5年的隨訪研究表明52%的受試者中癡呆進展觀察期間，個人臨床因素或血管匯總得分沒有增加發(fā)展為癡呆的風險，提示腦卒中風險與發(fā)展為癡呆的風險增加無關(guān)，然而在調(diào)整了性別、年齡、教育、累積的疾病、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表、MCI亞型、apoE基因型，結(jié)合Hachinski分數(shù)>4將增加向任何形式的老年癡呆癥進展的風險。在中國人口進行的超過5年觀察研究[29]表明血管危險因素增加MCI向阿爾茨海默病的進展，研究人員報道：血管危險因素(包括高血壓、糖尿病、腦血管病和高膽固醇血癥)增加發(fā)展為阿爾茨海默病的風險，血管疾病的治療減少轉(zhuǎn)換為癡呆的風險。雖然沒有評估藥物治療依從性和臨床治療目標，該研究提出了針對MCI血管危險因素管理與干預(yù)的方法來減少發(fā)展為癡呆。

2.4神經(jīng)精神癥狀抑郁、淡漠是MCI患者常見的神經(jīng)精神癥狀,研究顯示在479例診斷MCI老年人中出現(xiàn)精神癥狀有150例，多達30%[30]。抑郁通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌軸，增加腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，導(dǎo)致腦損傷，從而引起認知功能下降[31]，精神癥狀提示更差的相關(guān)癡呆預(yù)后[32]。Niti等[33]研究發(fā)現(xiàn),apoEε4基因攜帶者中抑郁患者比非抑郁患者認知下降更顯著，可能說明apoEε4基因只有與其他危險因素如抑郁共同存在時，才表現(xiàn)為明顯的危險因素，抑郁亦只有在存在基因敏感性因素時才會導(dǎo)致認知功能下降。Richard等[34]一項研究發(fā)現(xiàn)，淡漠癥狀增加MCI進展阿爾茨海默病的風險。Peters等[35]對230例診斷MCI老年人，通過認知和神經(jīng)精神病學(xué)相關(guān)量表(簡易智能精神狀態(tài)檢查量表、臨床癡呆評定量表和神經(jīng)精神量表)計算預(yù)測發(fā)展為癡呆風險，整體神經(jīng)精神量表的成績表明，即使是一個輕微的精神癥狀都將增加發(fā)展為癡呆風險，同時發(fā)現(xiàn)干預(yù)精神癥狀可能會減少MCI向癡呆進展。

3疾病進展的影像學(xué)標記

結(jié)構(gòu)磁共振成像可以檢測逐步萎縮的大腦，從而了解阿爾茨海默病發(fā)展過程。有研究已經(jīng)證實結(jié)構(gòu)磁共振成像能監(jiān)測衰老的敏感性變化，在不同區(qū)域的大腦皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化已被證明能預(yù)測MCI向阿爾茨海默病發(fā)展的進程，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮能更好評估預(yù)測從MCI發(fā)展到任何形式的癡呆癥[36]。腦白質(zhì)病變在MCI和阿爾茨海默病中病變表現(xiàn)更廣泛。腦白質(zhì)在認知功能障礙早期階段最先受影響，前穹窿海馬萎縮的微觀結(jié)構(gòu)退化可作為患者早期階段一種新型成像標記[37]。Devine等[38]研究在英國記憶診所接受治療一小群MCI患者,評估腦白質(zhì)嚴重程度和MCI向癡呆轉(zhuǎn)換時間關(guān)系，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)嚴重程度與轉(zhuǎn)化為癡呆時間進程之間的關(guān)系，但注意到更高的年齡和MCI的遺忘亞型是提前進入癡呆唯一相關(guān)的獨立變量。Brickman等[39]研究顯示，腦白質(zhì)高信號和阿爾茨海默病沒有聯(lián)系，在這個問題上目前缺乏充分的公認證據(jù)。此外,Bombois等[40]研究注意到越來越多的皮質(zhì)下白質(zhì)高信號與血管或混合性癡呆相關(guān)。

4展望

由于癡呆尚無針對病因的治療措施，早期診斷、早期干預(yù)成為改善癡呆預(yù)后的關(guān)鍵手段之一，對MCI向癡呆進展的危險因素研究是目前認知障礙領(lǐng)域的關(guān)注熱點。雖然從遺傳風險、腦脊液生物學(xué)標記、影像學(xué)變化、神經(jīng)精神癥狀、伴隨疾病等各個方面取得較大進展，但是對臨床有指導(dǎo)作用的危險因素以及有效干預(yù)措施尚不完善。因此，需要更多的研究來揭示MCI向癡呆進展的危險因素，更為重要的是，臨床醫(yī)師應(yīng)該采取積極有效的干預(yù)措施延緩MCI向癡呆進展。

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The Risk Factors of Mild Cognitive Dysfunction Developing into DementiaCAOYing,LVYang. (DepartmentofGeriatrics,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract：Mild cognitive impairment(MCI) is a transition state between normal cognition and dementia.Positive research of risk factors for MCI developing into dementia,paying attention to identify risk factors for early cognitive impairment,can help to prevent or delay the progress of MCI into dementia.The mechanism of MCI developing into dementia is very complex,and is associated with a variety of factors.Genetic factors,biological markers,nerve mental symptoms,chronic diseases,and imaging changes are risk factors for the MCI development into dementia,but the risk factors with clinical guiding function and effective intervention are not perfect yet.Therefore,more studies are needed to reveal the risk factors of MCI developing into dementia,and the clinicians should take positive and effective intervention measures to delay the progress of MCI into dementia.

Key words：Alzheimer disease； Mild cognitive impairment； Dementia； Risk factors

收稿日期：2014-10-22修回日期：2015-03-03編輯：相丹峰

基金項目：國家臨床重點專科建設(shè)項目(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2013〕544號)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.002

中圖分類號：R749.16

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3076-04