高海珣，楊秀芬

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

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羥基紅花黃色素A藥理作用研究進(jìn)展

通過查閱相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)羥基紅花黃色素A的藥理作用進(jìn)行分析、總結(jié)、歸納，發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素具有活血化瘀、抗腫瘤等作用。

羥基紅花黃色素A；活血化瘀；抗腫瘤；研究進(jìn)展

紅花(CarthamustinctoriusL.)屬于菊科類植物干燥的管狀花[1]，具有活血通經(jīng)、化瘀止痛功效，是傳統(tǒng)活血化瘀類中藥。紅花的主要藥理成分為紅花苷、紅花黃色素等。紅花黃色素臨床上具有祛瘀止痛、降低膽固醇、降血壓等功效，且易溶于水，屬于查爾酮類化合物，臨床應(yīng)用廣泛[2]。

1993年，Meselhy等[3]從紅花中分離得到羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)，該成分是紅花黃色素活血化瘀功效的主要有效成分，同時(shí)也是藥用紅花的藥理功效中最有效的水溶性成分。中國(guó)藥典2010版中規(guī)定羥基紅花黃色素A作為紅花中最具代表性活性成分進(jìn)行含量測(cè)定。羥基紅花黃色素A是目前臨床用藥中為數(shù)不多的中藥注射劑之一，其發(fā)展前景可觀，國(guó)內(nèi)外都非常重視。現(xiàn)對(duì)羥基紅花黃色素A的最新藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 羥基紅花黃色素A對(duì)心肌細(xì)胞的影響

1.1 緩解心肌缺氧復(fù)氧

劉伊娜等[4]采用酶解法分離大鼠心肌細(xì)胞模型，經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出:羥基紅花黃色素A能夠明顯對(duì)抗缺氧復(fù)氧所導(dǎo)致的線粒體膜電位去極化，并且能夠提高缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞其存活率，使得CaCl2誘導(dǎo)的線粒體腫脹顯著減弱。一氧化氮合酶(NOS)抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯明顯減弱了HSYA對(duì)缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞、線粒體腫脹和對(duì)線粒體膜去極化的保護(hù)作用。羥基紅花黃色素A預(yù)處理能夠保護(hù)抗缺氧復(fù)氧的損傷,該機(jī)制可能與羥基紅花黃色素A能夠抑制線粒體的通透性轉(zhuǎn)換孔開放有關(guān)。

1.2 抗心肌缺血的保護(hù)

羥基紅花黃色素A能夠通過改善血液流變學(xué)以及凝血功能從而發(fā)揮其抗心肌缺血的作用。董文彬等[5]采用大鼠心肌缺血及血瘀模型，得出羥基紅花黃色素A能夠使心肌缺血大鼠心肌梗死面積明顯縮少，并且顯著減少乳酸脫氫酶(LDH)以及血清肌酸激酶MB型(CK-MB)的產(chǎn)生。降低已經(jīng)產(chǎn)生心肌缺血的大鼠血液黏稠度以及血小板聚集等現(xiàn)象的發(fā)生。與此同時(shí)，能夠一定程度上延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間(PT)以及活化一部分凝血時(shí)間(APTT)值。大鼠血瘀實(shí)驗(yàn)顯示，羥基紅花黃色素A能夠明顯改善血液黏稠度，抑制ADP引起的血小板聚集，同時(shí)能夠延長(zhǎng)PT以及APPT值。

羥基紅花黃色素A能夠降低心肌梗死的程度和范圍，并且對(duì)心功能有所改善，使得心肌細(xì)胞的損傷減少，抑制炎癥因子的釋放，從而保護(hù)和改善心肌缺血。此外，羥基紅花黃色素A保護(hù)心肌缺血的作用，也可能與增加Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)的水平有關(guān)[6]。

1.3 對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)

羥基紅花黃色素A對(duì)大鼠心肌缺血及再灌注損傷能夠產(chǎn)生保護(hù)作用，該作用機(jī)制與心肌缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用相似。羥基紅花黃色素A能明顯抑制血清中(CK-MB)肌酸激酶同工酶表達(dá)水平，并能夠升高內(nèi)源性活性物質(zhì)CGRP、F1A(6-Keto-PGF1A)6-酮基-前列腺素F1α含量，該機(jī)制模擬了IPC對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用[7]。

張建軍等[8]通過建立大鼠缺血預(yù)適應(yīng)模型和心肌缺血以及再灌注損傷模型，測(cè)定血清中Eg表達(dá)水平，得出羥基紅花黃色素A在治療組的心肌梗死面積相比較缺血再灌注損傷組有明顯減小。

劉永剛等[9]通過采用大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎再灌注方法，建立心肌缺血再灌注模型，得出羥基紅花黃色素A能夠不同程度地度降低大鼠急性心肌梗死面積，使得心肌酶漏出減少，6-keto-PGF1a含量升高，并且能夠使TXB2 的含量顯著降低。另外心肌組織炎性因子中IL-6，IL-1β以及TNF-α水平和MPO活性均有所降低。羥基紅花黃色素A對(duì)心肌I/R的損傷有保護(hù)作用， 該機(jī)制可能與羥基紅花黃色素A抑制血小板炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1.4 對(duì)缺氧心肌細(xì)胞的保護(hù)作用

羥基紅花黃色素A能有效保護(hù)心肌細(xì)胞，避免心肌細(xì)胞缺氧損傷[10]。薛慧燕等[10]通過體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞方法，制備出心肌細(xì)胞缺氧模型，測(cè)得心肌細(xì)胞內(nèi)MDA含量及LDH活性都明顯低于該缺氧損傷組，且細(xì)胞內(nèi)的ATP酶活性與缺氧損傷組比較明顯增高。最終得出，羥基紅花黃色素A能夠?qū)θ毖跣募〖?xì)胞進(jìn)行有效保護(hù)。

1.5 對(duì)心臟的保護(hù)作用

羥基紅花黃色素A保護(hù)心肌損傷通過抑制線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開放。He Y等[11]采用Sprague-Dawley老鼠血液灌注Langendorff裝置,研究結(jié)果表明羥基紅花黃色素A保護(hù)心肌損傷通過抑制線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開放。

2 對(duì)腦缺血的保護(hù)作用

2.1 對(duì)腦缺血所致大鼠腦線粒體損傷的保護(hù)作用

研究表明，羥基紅花黃色素A具有明顯的保護(hù)損傷缺血腦細(xì)胞線粒體作用，該作用可能是與氧自由基的清除、抑制過氧化脂質(zhì)、鈣離子拮抗相關(guān)。與此同時(shí)，羥基紅花黃色素A能夠使中風(fēng)的大鼠腦細(xì)胞線粒體中MDA含量顯著降低、SOD活性顯著升高、從而抑制過多地?cái)z入鈣離子[12]。

2.2 改善腦缺血后的病理損害

羥基紅花黃色素A對(duì)腦缺血后的病理性損害有明顯改善作用，使神經(jīng)細(xì)胞上調(diào)，使內(nèi)皮細(xì)胞vEGF和膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)，并且能夠延緩三種細(xì)胞數(shù)量的降低，因此對(duì)腦產(chǎn)生保護(hù)作用，vEGF細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)為其具有腦保護(hù)作用形成的可能性機(jī)制之一[13]。

王英等[14]采用缺血再灌注方法對(duì)大鼠腦鈉肽(BNP)水平影響進(jìn)行研究，結(jié)果羥基紅花黃色素A給藥組BNP的表達(dá)水平明顯升高，并隨著劑量變化而變化。得出羥基紅花黃色素A腦缺血再灌注后的保護(hù)作用可能與降低腦水腫調(diào)節(jié)的BNP表達(dá)有關(guān)。

2.3 對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

腦再灌注損傷與神經(jīng)元的凋亡及神經(jīng)的退行性疾病密切相關(guān)。潘建等[15]通過觀察羥基紅花黃色素A對(duì)MPP誘導(dǎo)的SH-SY5Y(人神經(jīng)母細(xì)胞瘤)細(xì)胞凋亡的影響，得出羥基紅花黃色素A可明顯提高SH-SY5Y細(xì)胞的存活率，有效抑制MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制MPP+誘導(dǎo)細(xì)胞中ROS的增加，抑制細(xì)胞胞質(zhì)中Cyt-C的釋放。羥基紅花黃色素A能夠抑制細(xì)胞凋亡，該機(jī)制可能與抑制細(xì)胞線粒體凋亡途徑有關(guān)。此外，羥基紅花黃色素A抑制腦組織中IL-1β和IL-6的過度表達(dá)可能與腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用有關(guān)[16]。

姜華等[16]采用Longa法制備大鼠急性腦缺血再灌注損傷模型，結(jié)果羥基紅花黃色素A能降低缺血再灌注后大鼠腦組織中IL-1B和IL-6的表達(dá)。羥基紅花黃色素A能夠通過抑制腦缺血-再灌注過程中炎癥介質(zhì)釋放，從而降低腦損傷。

錢曉東等[17]采用腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞缺氧缺糖再灌注損傷模擬腦缺血再灌注損傷模型，得出羥基紅花黃色素A能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9的誘導(dǎo)表達(dá)，并且對(duì)缺糖缺氧缺糖再灌注誘導(dǎo)的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞損傷具有明顯保護(hù)作用，羥基紅花黃色素A腦缺血再灌注損傷及血腦屏障的損傷保護(hù)作用機(jī)制可能與抑制MMP-9的表達(dá)有關(guān)。

李芳君[18]采用栓線法制備大鼠腦缺血再灌注模型，得出:羥基紅花黃色素A能夠使缺血再灌注后的E選擇素、 ICAM-1 表達(dá)、 MPO活性降低；羥基紅花黃色素A能減輕缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)；羥基紅花黃色素A能夠減少半影區(qū) MMP-9蛋白表達(dá)水平，提高 claudin-5表達(dá)水平，從而降低半影區(qū)中血腦脊液屏障的損傷。

戚智鋒等[19]采用大腦中動(dòng)脈阻塞模型和western blotting檢測(cè)方法，得出羥基紅花黃色素A并不能顯著地對(duì)缺血核心區(qū) MMP-9與claudin-5蛋白表達(dá)水平改變。羥基紅花黃色素A可能是通過參與對(duì)半影區(qū)MMP-9蛋白表達(dá)水平的降低，并且提高claudin-5的表達(dá)水平以減少半影區(qū)中血腦脊液屏障損傷。

羥基紅花黃色素A對(duì)缺血損傷的腦組織蛋白硝基化具有抑制作用，也可能是腦損傷保護(hù)作用機(jī)制之一[20]。

2.4 對(duì)大鼠腦缺血損傷的神經(jīng)保護(hù)作用

HSYA能夠?qū)δX缺血后受損神經(jīng)產(chǎn)生保護(hù)作用。在中樞神經(jīng)細(xì)胞中，星膠質(zhì)細(xì)胞是數(shù)量最多的一類神經(jīng)元細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝過程中發(fā)揮著重要作用[21-22]。戚智鋒[23]采用大鼠中動(dòng)脈缺血再灌注模型觀察到羥基紅花黃色素A使腦缺血后的半暗帶區(qū)跟核心區(qū)的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的含量升高有關(guān)，細(xì)胞突起增大且增多，得出羥基紅花黃色素A能夠增強(qiáng)星膠質(zhì)細(xì)胞活性。羥基紅花黃色素A明顯降低IL-1β信使核糖核酸和蛋白質(zhì)含量，從而保護(hù)缺血性腦組織。

3 抗腦血栓形成

羥基紅花黃色素A具有顯著抑制AA誘導(dǎo)血小板聚集作用[24]，能夠明顯升高血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用以及細(xì)胞線粒體的活性[25]。羥基紅花黃色素A能夠使MKP-1蛋白的表達(dá)能力增強(qiáng)，p-ERK的蛋白活性降低，抑制細(xì)胞周期[26]，從而抑制血管平滑肌的增殖從而達(dá)到抗血栓形成的目的。

4 抗腫瘤作用

4.1 對(duì)抗人胃腺癌細(xì)胞株BGC-823

羥基紅花黃色素A(HSYA)能夠影響血管胃腺癌移植瘤細(xì)胞系bgc-823裸鼠及其潛在的對(duì)抗腫瘤血管生成的增長(zhǎng)機(jī)制[27]。羥基紅花黃色素A抑制bFGF,MMP-9表達(dá)，并且減少瘤組織血管基底膜的降解，抑制血管移行以減少血管生成，可能是其抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制之一[28]。

Xi SY等[29]通過bgc-823細(xì)胞建立移植瘤動(dòng)物模型，得出在羥基紅花黃色素A治療后VEGF和bFGF移植腫瘤顯著降低，腫瘤病理血管生成羥基紅花黃色素A組也明顯低于正常組。因此，羥基紅花黃色素A在一定濃度內(nèi)可抑制bgc-823移植腫瘤的生長(zhǎng),減少mRNA表達(dá)VEGF和bFGF，表明該機(jī)制可能是羥基紅花黃色素A抑制腫瘤血管生成的機(jī)制之一。

4.2 抑制肺癌移植瘤生長(zhǎng)

高亭通過將Lewis肺癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，得出羥基紅花黃色素A也能夠抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，并降低VEGF進(jìn)行的表達(dá)，具有抑制腫瘤血管的生成等作用[30]。

4.3 抑制肝癌細(xì)胞作用

肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移都依賴于血管生成，這也與細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接。Yang F等[31]研究羥基紅花黃色素A對(duì)血管ERK/MAPK(PC-RAF，C-RAF，P-ERK1/2，ERK1/2)和NF-κB的表達(dá)，從而確定其分子機(jī)制(P65、IKB和p-IKB)在H22荷瘤小鼠信號(hào)通路。得出羥基紅花黃色素A可大大抑制血管生成因子(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1分泌抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在moleculcould塊ERK1/2的磷酸化，然后抑制NF-κB的活化和其通過下調(diào)p65在細(xì)胞核中的表達(dá)，上調(diào)p65的水平在細(xì)胞質(zhì)核易位，抑制IκB的磷酸化和IKB的細(xì)胞質(zhì)降解-α。羥基紅花黃色素A可以抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因(細(xì)胞周期蛋白D1，c-myc基因，C-FOS)的mRNA表達(dá)水平。最重要的是羥基紅花黃色素A可以提高脾/胸腺指數(shù)。

5 其他藥理作用

5.1 降低燙傷大鼠血管通透性和組織含水量，減輕組織水腫

鄒立津等[32]通過制作大鼠燙傷模型，給藥，用改良伊文思藍(lán)滲出法及稱取組織干濕重法測(cè)定各組大鼠創(chuàng)周和空腸組織血管通透性、組織含水量。通過燙傷大鼠血管通透性比較，得出結(jié)論：羥基紅花黃色素A能降低燙傷大鼠血管通透性和組織含水量，減輕組織水腫。

5.2 調(diào)節(jié)脂肪代謝

王林杰等[33]通過MTT法觀察經(jīng)基紅花黃色素A對(duì)小鼠3T3-Ll前脂肪細(xì)胞增殖的影響，得出羥基紅花黃色素A在影響脂肪代謝的過程中與劑量有關(guān)。羥基紅花黃色素A也可通過降低血脂以及增強(qiáng)抗氧化能力，從而達(dá)到治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用[34]。

5.3 抗氧化、抗衰老作用

羥基紅花黃色素A能夠劑量依賴性地對(duì)抗AP引發(fā)的神經(jīng)元樣細(xì)胞損傷，維持細(xì)胞及突觸的正常形態(tài)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠預(yù)防阿爾茲海默病的發(fā)病。羥基紅花黃色素A能夠增強(qiáng)基礎(chǔ)蛋白酶的活性，抑制膠原蛋白分解，顯著改善由紫外線UV輻射引發(fā)的皮膚老化[36]。羥基紅花黃色素A能夠改善H2O2所導(dǎo)致的LO2細(xì)胞的氧化脅迫狀態(tài)，保護(hù)細(xì)胞，使其免受氧化帶來的損傷[35]。

5.4 對(duì)骨質(zhì)和骨損傷的影響

羥基紅花色素A能夠防治激素性股骨頭壞死的發(fā)生，改善壞死股骨頭的血液運(yùn)輸，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)化以及增值[36]，并且能夠?qū)蛊浼に卣T導(dǎo)之下的BMSCs的成骨分化減少[37],抑制BMSCs成脂分化，促進(jìn)其成骨分化[38]。

Zhou MX等[39]研究得出羥基紅花黃色素A能夠防止股骨頭激素性股骨頭缺血性壞死，通過抑制初級(jí)骨髓來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞成脂分化誘導(dǎo)的類固醇；對(duì)羥基紅花黃色素A對(duì)3T3-L1細(xì)胞及其可能機(jī)制的分化影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A能夠抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞和細(xì)胞活力的增殖。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明羥基紅花黃色素A能夠抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞增殖和脂肪形成。

5.5 對(duì)酒精性肝損傷

He Y等[40]通過Sprague-Dawley大鼠用于建立酒精引起的肝損傷模型進(jìn)行組織學(xué)研究表明，羥基紅花黃色素A能夠大幅減少宏觀和微觀囊泡脂肪的數(shù)量，抑制肝纖維化和收縮氣球樣病變區(qū)，改善誘導(dǎo)長(zhǎng)期飲用肝損害的嚴(yán)重程度，并最終改善肝臟架構(gòu)。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，羥基紅花黃色素A可以有效地保護(hù)大鼠長(zhǎng)期酒精損傷，其與抑制TGF-β1的表達(dá)增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)。

5.6 對(duì)阿爾茲海默病的作用

Zhang ZH等[41]通過將 Aβ1-42注射到小鼠雙側(cè)海馬誘導(dǎo)的AD模型體內(nèi)，得出羥基紅花黃色素A能夠改善Aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠記憶障礙，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ1-42誘導(dǎo)的活化和降低促炎介質(zhì)的表達(dá)。羥基紅花黃色素A上調(diào)JAK2/STAT3通路并且抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，抑制炎癥反應(yīng)，可能涉及到JAK2/STAT3/NF-κB途徑保護(hù)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD模型。

6 羥基紅花黃色素A的研究前景

羥基紅花黃色素A是為數(shù)不多的重要中藥注射劑之一，其活血化瘀作用顯著，藥理作用廣泛，部分作用呈雙向調(diào)節(jié)。目前是新興藥物，前景可觀，并且得到了國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)可和重視，所以，研究其藥理毒性和副作用刻不容緩，研究其潛在藥理作用可以更好地為人類健康提供幫助。

深入研究活血化瘀藥及其有效成分對(duì)藥物代謝酶系統(tǒng)的影響規(guī)律，有助于闡明活血化瘀藥及其有效成分藥理作用的分子機(jī)理、藥物相互作用機(jī)理，為臨床安全、合理地使用中藥提供理論基礎(chǔ)。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

2015-04-24

國(guó)家自然科學(xué)基金(81060353)

高海珣(1990-)，女 廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生,研究方向?yàn)樾难芩幚韺W(xué)。

楊秀芬(1969-)，男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)教授，研究方向?yàn)樾难芩幚韺W(xué)。

高海珣，楊秀芬*

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

R285

A

1673-2197(2015)19-0041-04

10.11954/ytctyy.201519017