廖乙媚，劉滔滔，程道海，陸華

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021)

血清胱抑素C作為腎功能指標(biāo)預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度效能評(píng)估*

廖乙媚1，2，劉滔滔1，程道海1，陸華1

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021)

目的 探討應(yīng)用血清胱抑素C(Cys C)作為腎功能指標(biāo)預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的臨床效用。方法 收集81例接受萬(wàn)古霉素治療的住院患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度(Cmea)、血清肌酐(Scr)濃度、Cys C濃度，根據(jù)Scr或Cys C濃度結(jié)合Bayesian反饋法通過(guò)NONMEM軟件預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度(Cpre)，比較預(yù)測(cè)Cpre與實(shí)測(cè)Cmea的相關(guān)性和差別。結(jié)果 患者基于Scr或Cys C預(yù)測(cè)的Cpre與實(shí)測(cè)Cmea間均存在相關(guān)性(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01)；基于Scr的平均預(yù)測(cè)誤差(ME)、平均絕對(duì)誤差(MAE)、均方根誤差(RMSE)分別為-5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，基于Cys C的ME、MAE、RMSE則分別為-0.82，5.42，7.74 μg·mL-1。結(jié)論 Cys C 是一項(xiàng)良好的腎功能指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，指導(dǎo)臨床用藥。

胱抑素C；血肌酐；萬(wàn)古霉素；Bayesian反饋法

萬(wàn)古霉素為糖肽類(lèi)抗生素，廣泛用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)等革蘭陽(yáng)性菌的感染。萬(wàn)古霉素主要通過(guò)腎臟消除，且腎功能是決定其給藥方案的一個(gè)重要影響因素。目前臨床常用血清肌酐(serum creatinine，Scr)作為判定腎功能的標(biāo)志物。雖然Scr易受年齡、性別、飲食等影響，并不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度，特別是對(duì)老年人、營(yíng)養(yǎng)不良者、臥床或肥胖患者[1-2]。但由于Scr可作為腎功能標(biāo)志物評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)[3]。有研究表明，血清胱抑素C(Cystatin C，Cys C)是一項(xiàng)優(yōu)于尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr的用于監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素所致早期腎損害的良好指標(biāo)[4]。但Cys C作為腎功能指標(biāo)預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度效能高低的評(píng)價(jià)筆者未見(jiàn)報(bào)道。筆者在本研究分別應(yīng)用Scr與Cys C結(jié)合Bayesian反饋法預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度與實(shí)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的相關(guān)性分析，評(píng)估基于Cys C預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度的效能，以期為臨床萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)和個(gè)體化給藥方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：2013年1月—2014年3月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受萬(wàn)古霉素治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者，年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液透析、彌散性血管內(nèi)凝血或多器官功能衰竭患者。共納入患者81例，男55例，女26例；年齡18～85歲，平均(48.8±15.62)歲，體質(zhì)量38～90 kg，平均(58.2±9.6)kg。

1.2 給藥方案及血樣采集 萬(wàn)古霉素(Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories，注冊(cè)證號(hào)：H20080356；浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033366，規(guī)格：每瓶500 mg)，靜脈給藥劑量為每次500～1 000 mg，給藥間隔為6～24 h，給藥時(shí)間>1 h，根據(jù)患者靜脈給藥的頻次和給藥時(shí)間，于不同時(shí)間點(diǎn)采集多個(gè)穩(wěn)態(tài)谷濃度血標(biāo)本。在第4次給藥后下一次給藥前0.5 h采集靜脈血，此時(shí)可認(rèn)為血藥濃度趨于穩(wěn)態(tài)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室分析方法 萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定采用均相酶放大免疫法，藥物濃度分析系統(tǒng)為西門(mén)子Viva-E，檢測(cè)試劑盒為Emit 2000 Vancomycin Assay。Cys C濃度測(cè)定采用免疫比濁法，Scr濃度測(cè)定采用氧化酶法，儀器均為Hitachi 7600全自動(dòng)生化分析儀?；贑ys C的GFR通過(guò)Hoek方程計(jì)算，同時(shí)根據(jù)Dubois-Dubois方程計(jì)算相應(yīng)的體表面積(BSA)[5]。

BSA=0.007 184×H0.725×W0.425

GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率(mL·min-1)；Ccys：血清胱抑素C濃度(mg·L-1)；BSA：體表面積(m2)；H：身高(cm)；W：體質(zhì)量(kg)

基于Scr的GFR使用 Cockcoft-Gault 方程[6]計(jì)算的內(nèi)生肌酐清除率(CLcr)表示，具體計(jì)算如下：

CLcr女=0.85×CLcr男

Age：年齡；W：體質(zhì)量(kg)；Scr：血清肌酐(mg·dL-1)；CLcr：內(nèi)生肌酐清除率(mL·min-1)。

1.4 萬(wàn)古霉素谷濃度的預(yù)測(cè) 根據(jù)Bayesion反饋法結(jié)合筆者前期研究所建立的中國(guó)成人群體藥動(dòng)學(xué)模型[7]：

CL(L·h-1)=0.065 4×CLcr(CLcr<80 mL·min-1)

CL(L·h-1)=4.90(CLcr≥80 mL·min-1)，V(L)=47.76

運(yùn)用NONMEM軟件(Version7.3，Globomax Corp.，USA)預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度。

2 結(jié)果

81例患者BSA平均為(1.62±0.14)m2，Scr濃度為(0.81±0.48)mg·dL-1，CysC濃度為(1.40±0.64)mg·L-1，GFR值為(59.05±23.10)mL·min-1，CLcr值為(106.29±49.19)mL·min-1，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為(15.52±10.66)μg·mL-1。相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)圖1，Scr：Y=0.357X+4.190(r=0.678，P<0.01)，Cys C：Y=0.694X+3.922(r=727，P<0.01)。患者基于Scr或Cys C預(yù)測(cè)的Cpre與實(shí)測(cè)Cmea之間均具有相關(guān)性。兩組間誤差ME、MAE及RMSE見(jiàn)表1?；贑ys C的預(yù)測(cè)濃度與實(shí)測(cè)濃度間的誤差均比Scr組小。

圖1 基于血清肌酐和胱抑素C預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值散點(diǎn)圖

A.serum creatinine；B.cystatin C

Fig.1 Scatterplot of Predictions and Observations in relation to serum creatinine and cystatin C

表1 基于血清肌酐或胱抑素C的萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的預(yù)測(cè)效能

3 討論

本實(shí)驗(yàn)分別考察Scr、Cys C在預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度上的臨床效用，結(jié)果表明Scr或Cys C預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素濃度與實(shí)測(cè)萬(wàn)古霉素濃度均呈中度相關(guān)?；贑ys C的ME的95%可信區(qū)間(CI)包含0，但基于Scr的ME的95%可信區(qū)間并不包含0，說(shuō)明基于Cys C預(yù)測(cè)的Cpre與實(shí)測(cè)Cmea之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而基于Scr預(yù)測(cè)的Cpre與實(shí)測(cè)Cmea之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且根據(jù)Cys C的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度和精密度均比Scr高，可認(rèn)為基于Cys C的萬(wàn)古霉素谷濃度預(yù)測(cè)值較Scr的預(yù)測(cè)值更能真實(shí)反映萬(wàn)古霉素谷濃度。

國(guó)內(nèi)外已有學(xué)者應(yīng)用Cys C作為腎功能標(biāo)志物建立群體藥動(dòng)學(xué)模型或用Cys C 推算萬(wàn)古霉素的安全有效劑量[2，9]。本研究結(jié)果顯示基于Cys C預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度與實(shí)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度的相關(guān)性較Scr高。TANAKA等[10]研究結(jié)果表明Cys C作為腎功能指標(biāo)在估算萬(wàn)古霉素劑量方面的準(zhǔn)確度要比Scr高，尤其是在老年人群體中。

本研究不足之處在于收集病例僅16例年齡>65歲，因此在本研究中并未進(jìn)行年齡分層的比較分析。本實(shí)驗(yàn)所采用的群體藥動(dòng)學(xué)模型，其建立模型時(shí)萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定方法為熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA)，而本研究中萬(wàn)古霉素血藥濃度的測(cè)定則采用均相酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)。有學(xué)者對(duì)EMIT法和FPIA法進(jìn)行對(duì)比研究，認(rèn)為測(cè)定方法結(jié)果的準(zhǔn)確度并無(wú)差異，且存在一定的相關(guān)性[11]，可認(rèn)為測(cè)定濃度方法的差異不會(huì)改變本研究結(jié)論。

總之，相較于Scr，Cys C在預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度上的臨床效用更高，是一項(xiàng)良好的腎功能標(biāo)記物，可用于預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，進(jìn)行萬(wàn)古霉素TDM和個(gè)體化給藥方案的制定。

[1] 王小芳，謝朝歡.血清胱抑素C及腎小球?yàn)V過(guò)率功能指標(biāo)的評(píng)價(jià)[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(4):625-627.

[2] 陳渝春，俸家富，李兵.用血清胱抑素C水平嘗試推算萬(wàn)古霉素的安全有效劑量[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011，22(1):13-16.

[3] LEVEY A S，BERG R L，GASSMAN J J，et al.Creatinine filtration，secretion and excretion during progressive renal disease.modification of diet in renal disease(MDRD)study group[J].Kidney Int Suppl，1989，27(Suppl):73-80.

[4] 向波，鄭君德，姜順軍，等.血清胱抑素C測(cè)定在監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素致早期腎損害中的意義[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2011，11(7):775-777.

[5] KEES M G，HILPERT J W，GNEWUCH C，et al.Clearance of vancomycin during continuous infusion in intensive care unit patients: correlation with measured and estimated creatinine clearance and serum cystatin C[J].Int J Antimicrob Agents，2010，36(6): 545-548.

[6] COCKCROFT D W，GAULT M H.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron，1976，16(1): 31-41.

[7] DENG C H，LIU T T，ZHOU T Y，et al.Initial dosage reg-imens of vancomycin for Chinese adult patients based on population pharmacokinetic analysis[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51(5): 407-415.

[8] SHEINER L B，BEAL S L.Some suggestions for measuring predictive performance[J].J Pharmacokinet Biopharm，1981，9(4): 503-512.

[9] TANAKA A，AIBA T，OTSUKA T，et al.Population pharma-cokinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a marker of renal function[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，54(2): 778-782.

[10] TANAKA A，SUEMARU K，OTSUKA T，et al.Estimation of the initial dose setting of vancomycin therapy with use of cystatin C as a new marker of renal function[J].Ther Drug Monit，2007，29(2): 261-264.

[11] PECKMAN H J，DUPUIS R E，SAWYER W T，et al.Van-comycin serum concentrations in patients with renal dysfunction: a comparison of fluorescence polarization immunoassay and the enzyme-multiplied immunoassay technique[J].Ther Drug Monit，1996，18(6): 647-653.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.007

Estimation of Cystatin C as a Marker of Renal Function to Predict Serum Trough Concentrations of Vancomycin

LIAO Yimei1，2，LIU Taotao1，CHENG Daohai1，LU Hua1

(1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China；2.GraduateSchoolofPharmacy，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China)

Objective To investigate the clinical efficiency of serum cystatin C as a marker of renal function to predict serum trough concentrations of vancomycin. Methods Data on trough concentrations of vancomycin(Cmea)，serum creatinine(Scr)concentrations，cystatin C(Cys C)concentrations were collected from 81 hospitalized patients who

vancomycin therapy.Predicted vancomycin trough concentrations(Cpre)were calculated based on Scr or Cys C concentrations associating with Bayesian forecasting method through NONMEM software.Finally，the correlations and distinctions betweenCpreandCmeawere comparatively analyzed. Results There were both correlation betweenCpreandCmeain relation to Scr or Cys C(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01).Besides，the errors of mean predictive error(ME)，mean absolute error(MAE)and root-mean-square error(RMSE)for Scr was -5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，respectively，where as the errors for Cys C was -0.82，5.42，7.74 μg·mL-1，respectively. Conclusion Cystatin C is a good marker of renal function available for predicting serum vancomycin concentrations.

Cystatin C；Serum creatinine；Vancomycin；Bayesian forecasting method

2014-09-10

2014-11-30

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460569)；廣西自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(桂衛(wèi)Z2012112)

廖乙媚(1990-)，女，廣西南寧人，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話(huà)：(0)18978998930，E-mail：yimei25@126.com。

劉滔滔(1973-)，女，廣西南寧人，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)。電話(huà)：0771-5356154，E-mail：liutaotao66@sohu.com。

R978.1；R969.1

A

1004-0781(2015)06-0730-03