王君萍，舒冰，張家佳

(1.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院藥劑科，常州 213003；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，合肥 230001；3.安徽省第二人民醫(yī)院藥劑科，合肥 230001)

急性心肌梗死PCI術(shù)肝素誘導(dǎo)血小板減少和血栓形成1例

王君萍1，舒冰2，張家佳3

(1.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院藥劑科，常州 213003；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，合肥 230001；3.安徽省第二人民醫(yī)院藥劑科，合肥 230001)

目的 關(guān)注肝素/低分子肝素致血小板減少的不良反應(yīng)及處理方法。方法 通過分析臨床病例資料，探討不良反應(yīng)發(fā)生原因，從而提出臨床工作中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)事項。結(jié)果 該患者出現(xiàn)的嚴(yán)重血小板減少可能與肝素誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，與該藥存在可能相關(guān)性。結(jié)論 對于術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用肝素合并抗血小板治療的老年患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，尤其是加強(qiáng)血小板計數(shù)的監(jiān)測，如出現(xiàn)血小板減少，在排除其他藥物作用的情況下，應(yīng)高度懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，給予正確處理。

肝素；低分子肝素；血小板減少癥；冠狀動脈介入術(shù)，經(jīng)皮；血栓形成

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的不斷推廣應(yīng)用，術(shù)中及術(shù)后給予肝素或低分子肝素抗栓治療引發(fā)的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)發(fā)生率逐漸增加，尤其對于一些老年、多并發(fā)癥患者，治療藥物較多，藥物間相互作用不明，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加。筆者報道PCI術(shù)后應(yīng)用低分子肝素致嚴(yán)重血小板減少1例，并分析其原因及處理措施，以提醒醫(yī)師和藥師加強(qiáng)對此類患者的監(jiān)護(hù)。

1 病例概況

患者，男，60歲。既往糖尿病史8年，曾口服二甲雙胍；原發(fā)性高血壓10年，血壓最高180/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不正規(guī)降血壓治療，因“反復(fù)胸痛20 d”于2012年11月29日入院?；颊呒s20 d前上午休息狀態(tài)下突發(fā)心前區(qū)較劇烈疼痛，呈緊縮性，伴出汗頭暈，自訴坐位時疼痛有緩解而躺倒加重，無放射痛，無胸悶、惡心、吐瀉。因疼痛緩解不明顯約1 d后外院住院，檢測心功能及肌鈣蛋白明顯增高，心電圖提示廣泛前壁及下壁梗死，予以阿司匹林腸溶片和氯吡格雷片抗血小板聚集，低分子肝素抗凝；控制血糖血壓治療后病情平穩(wěn)。2012年11月22日曾行冠脈造影提示：多支病變，前降支近段完全閉塞。擬PCI術(shù)但血管未能再通，為求進(jìn)一步診治入院。

入院體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏72 次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓136/85 mmHg，神志清楚，精神一般，頸軟，氣管居中，頸靜脈無充盈，胸廓對稱，雙肺呼吸音清，心率72次·min-1，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，肝脾未及，雙下肢不腫。輔助檢查：2012年11月29日急診心肌酶譜：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)48.8 U·L-1，肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB，CK-MB)7.0 U·L-1，肌酸激酶(creatine kinase，CK)111 U·L-1，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)494 U·L-1，超敏肌鈣蛋白I定量(TNIU)0.739 μg·L-1。2012年11月10日外院心電圖示廣泛前壁及下壁梗死；2012年11月22日冠狀動脈造影(外院)：多支病變，前降支近段完全閉塞。根據(jù)病史，輔助檢查，患者入院診斷：冠心病，急性廣泛前壁心肌梗死；2型糖尿病；高血壓3級(極高危)。

2 治療經(jīng)過

患者入院后即給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板治療；阿托伐他汀鈣片調(diào)脂穩(wěn)定斑塊；鹽酸曲美他嗪片營養(yǎng)心肌治療?；颊邿o胸悶胸痛，體溫36.7 ℃，脈搏73次·min-1，血壓134/81 mmHg，心率73次·min-1，病情平穩(wěn)。于2012年12月4日行PCI術(shù)，并植入藥物支架2枚?；颊咝g(shù)中經(jīng)橈動脈內(nèi)給予普通肝素(常州千紅生化制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：120604)6 000 U，術(shù)后給予依諾肝素鈉(法國賽諾菲-安萬特集團(tuán)生產(chǎn)，批號：121012)抗凝，鹽酸替羅非班(山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：120923)抗血小板治療。但患者術(shù)后出現(xiàn)心力衰竭和心律失常、血小板計數(shù)減少，具體治療經(jīng)過如下。

2.1 心力衰竭治療 2012年12月5日患者出現(xiàn)胸悶氣喘，體檢：心率112次·min-1，律齊，血壓134/84 mmHg。雙肺可聞及濕性啰音，心臟各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音，雙下肢不腫。當(dāng)日查氨基末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)10 500 pg·mL-1，提示患者出現(xiàn)心力衰竭。給予去乙酰毛花苷、呋塞米等強(qiáng)心、利尿治療改善心功能。2012年12月9日復(fù)查NT-proBNP 3 420 pg·mL-1，患者心功能好轉(zhuǎn)，無胸悶氣喘。

2.2 心律失常 患者術(shù)后入住心臟病監(jiān)護(hù)病房(cardial core unit,CCU)持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，2012年12月8日心電監(jiān)護(hù)：可見少量室性期前收縮(早搏)。心電圖示：QT間期0.4 s，并于當(dāng)日18：00發(fā)生室性心動過速，給予胺碘酮注射液150 mg靜脈推注后好轉(zhuǎn)。2012年12月9日加用胺碘酮片。2012年12月9日夜間患者再次出現(xiàn)室性心動過速，給予電除顫后轉(zhuǎn)為竇性心律。至2012年12月11日患者出現(xiàn)4次持續(xù)性室性心動過速，血壓168/96 mmHg，心率112次·min-1，給予電除顫后轉(zhuǎn)為竇性心律。

2.3 治療血小板計數(shù)減少 患者2012年11月29日入院時血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)：4.24×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比51.7%，紅細(xì)胞計數(shù)3.33×1012·L-1，血紅蛋白：99 g·L-1，血小板計數(shù)156×109·L-1。2012年12月4日血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)：16.17×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比87.8%，紅細(xì)胞計數(shù)4.04×1012·L-1，血紅蛋白122 g·L-1，血小板計數(shù)176×109·L-1?？紤]患者PCI術(shù)植入藥物支架，并且右側(cè)股動脈插入主動脈球囊反搏儀鞘管至升主動脈。2012年12月9日血常規(guī)示血小板計數(shù)46×109·L-1，當(dāng)日再次抽血復(fù)查血小板計數(shù)47×109·L-1。血小板明顯下降，停用阿司匹林，予以重組人白介素-11 1 200萬U，皮下注射，qd(2012年12月9日—2012年12月12日)。2012年12月10血常規(guī)示血小板計數(shù)51×109·L-1。2012年12月11日血常規(guī)示血小板計數(shù)：35×109·L-1，血小板再次下降，予以輸注血小板2個單位。2012年12月12日復(fù)查血常規(guī)，血小板計數(shù)91×109·L-1，患者血小板計數(shù)有所上升，當(dāng)日再次復(fù)查血小板計數(shù)96×109·L-1，予以停用重組人白介素-11皮下注射?；颊咧饕委熕幬镆姳?。

2012年12月12日下午患者主訴右下肢麻木、疼痛，考慮右下肢血栓形成可能。 2012年12月12日雙下肢血管B超示：右下肢股總動脈栓塞，于2012年12月13日零點左右行動脈內(nèi)溶栓治療，手術(shù)成功。但術(shù)后患者心電監(jiān)護(hù)示突發(fā)室性心動過速，立即予以300 J電除顫1次，心電監(jiān)護(hù)示轉(zhuǎn)為一條直線，立即予以胸外按壓等搶救措施無效，于2012年12月13日4：11宣布臨床死亡。直接死亡原因：冠心病，急性廣泛前壁心肌梗死，Killip Ⅲ級，室性心動過速。

3 討論

分析患者整體藥物治療過程，臨床藥師認(rèn)為藥物因素：肝素、依諾肝素、替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷均可導(dǎo)致患者血小板減少。患者入院前20 d因急性心肌梗死外院治療，已給予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，在入院時及PCI之前血小板計數(shù)均正常，至2012年12月9日阿司匹林和氯吡格雷已經(jīng)連續(xù)應(yīng)用近1個月，且停用阿司匹林后血小板計數(shù)繼續(xù)下降，因此可排除阿司匹林和氯吡格雷導(dǎo)致的血小板減少。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPⅡb/Ⅲa)廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征和冠狀動脈介入手術(shù)中，目前應(yīng)用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有3種，分別是阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽，它們都能引起血小板減少，總發(fā)生率為1%～5%，發(fā)生時間多在2～24 h之間[1]。本例患者血小板計數(shù)減少發(fā)生時間為應(yīng)用替羅非班4 d后，且替羅非班停用后血小板計數(shù)仍然下降，其血小板減少的時間及程度不符合替羅非班導(dǎo)致的血小板減少，可以考慮排除。

HIT可分為兩種類型[2]，I型HIT多發(fā)生于肝素應(yīng)用后1～2 d，雖有血小板計數(shù)降低，但血小板計數(shù)多在50～100×109·L-1，勿需特殊處理；而Ⅱ型HIT較嚴(yán)重，常伴發(fā)血栓形成，但發(fā)生較晚，多在初次接觸肝素后的4～14 d發(fā)生。如曾接受肝素治療，則患者可能在再次應(yīng)用肝素2～3 d內(nèi)出現(xiàn)血小板數(shù)量下降。多種肝素制劑均可引起，低分子肝素與普通肝素比較，具有生物利用度高、半衰期長、對血小板影響小、HIT發(fā)生罕見等優(yōu)點，普通肝素HIT發(fā)生率為5%，應(yīng)用低分子量肝素為0.5%[3]。該患者20 d前在外院行冠脈造影術(shù)，術(shù)中應(yīng)用普通肝素，術(shù)后給予低分子肝素抗凝治療?；颊?012年12月5日行PCI術(shù)，術(shù)中再次應(yīng)用普通肝素，2012年12月9日出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，2012年12月12日出現(xiàn)下肢動脈血栓。根據(jù)臨床診斷HIT的4個特征及評分系統(tǒng)：血小板減少程度、發(fā)生時間、伴有新發(fā)或進(jìn)行性血栓、是否存在其他引起血小板減少的原因[4]，該患者血小板減少>50%，評分2分；血小板減少出現(xiàn)在應(yīng)用肝素后5～10 d，評分2分；右下肢出現(xiàn)新發(fā)血栓，評分2分；可能存在其他引起血小板減少的原因，評分1分。HIT系統(tǒng)評分7分，高度懷疑Ⅱ型HIT，但確診還需實驗室檢查。臨床上HIT可疑患者洗滌血小板活性檢測與抗原檢測具有相似的高敏感性，陰性結(jié)果預(yù)示發(fā)生HIT可能性很小。本例患者高度懷疑HIT，根據(jù)指南[5]要求：對于那些高度懷疑或已確診的HIT患者應(yīng)停止使用肝素，在沒有明顯禁忌證的情況下，足量應(yīng)用替代抗凝劑，如重組水蛙素或達(dá)那肝素。不應(yīng)預(yù)防性輸入血小板。輸注血小板是治療的相對禁忌證，因HIT患者出血并不常見，且輸注會增加血栓形成的危險。且輸注血小板后，血栓素釋放，血栓形成風(fēng)險增加。本例患者血小板計數(shù)減少后給予輸注血小板2個單位，從而導(dǎo)致患者下肢動脈血栓形成。

短期內(nèi)多次行冠狀動脈造影術(shù)，以及多次反復(fù)的靜脈接觸肝素或是交叉使用不同類型肝素的急性冠狀動脈綜合征患者，都有發(fā)生HIT的高風(fēng)險[6]。防范HIT要求臨床醫(yī)師和藥師對應(yīng)用肝素的患者做到以下幾點監(jiān)護(hù)。①所有患者使用任何一種肝素時，用藥開始都要監(jiān)測血小板。在100 d之內(nèi)曾接受肝素治療的患者，需要監(jiān)測血小板用藥前及用藥24 h后血小板計數(shù)。②肝素應(yīng)用過程中，一旦發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)下降≥50%或呈進(jìn)行性下降趨勢，無論是否伴有血栓形成，都應(yīng)立即停用肝素(包括普通肝素、低分子肝素)，并拔除使用肝素沖洗的血管內(nèi)留置導(dǎo)管以免出現(xiàn)更嚴(yán)重的血栓并發(fā)癥。

4 結(jié)束語

在參與本例患者血小板減少的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，臨床藥師積累了關(guān)于HIT的很多知識，對以后參與臨床藥物治療監(jiān)護(hù)有一定的啟示。目前，國內(nèi)對于HIT和其他藥物引起血小板減少癥的診斷和治療均未規(guī)范化，替代抗凝治療更是很少被應(yīng)用。在臨床工作中，臨床藥師需加強(qiáng)對肝素或其他藥物引發(fā)的血小板減少的警惕和認(rèn)識，如果發(fā)生HIT或藥物致血小板減少，應(yīng)立即停用肝素和可疑藥物，進(jìn)行替代抗凝，監(jiān)測血小板計數(shù)，避免預(yù)防性血小板輸注加重高凝狀態(tài)而發(fā)生嚴(yán)重的血栓或出血事件。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.013

2014-05-12

2014-08-12

王君萍(1984-)，女，安徽金寨人，主管藥師，碩士，研究方向：心血管內(nèi)科臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)。電話：0519-88132683，E-mail：w_junping1108@163.com。

舒冰(1982-)，女，安徽蕪湖人，主管藥師，碩士，研究方向：心血管內(nèi)科臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)。電話：(0)13955167601，E-mail：37737207@qq.com。

R973.2；R969.3；R558.2

B

1004-0781(2015)06-0752-03