司繼剛

(山東省淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，淄博 255036)

抗菌藥物致凝血障礙原因分析與對(duì)策

司繼剛

(山東省淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，淄博 255036)

目的 探討抗菌藥物致凝血障礙的機(jī)制及對(duì)策，為臨床避免或減少抗菌藥物致出血反應(yīng)的發(fā)生提供參考。方法 對(duì)抗菌藥物致血小板減少和凝血因子生成障礙文獻(xiàn)報(bào)道和研究資料進(jìn)行匯總分析，對(duì)其發(fā)生的原因進(jìn)行探討，尋找出抗菌藥物致該類(lèi)不良反應(yīng)的規(guī)律和特點(diǎn)。結(jié)果 抗菌藥物主要影響凝血的機(jī)制為：藥物直接抑制骨髓巨核細(xì)胞致使血小板生成障礙，藥物直接或通過(guò)免疫機(jī)制引起血小板的破壞增加，以及抗菌藥物影響凝血因子的生成等?？咕幬镏履系K可引起皮膚黏膜出血、胃腸道出血、泌尿道出血，甚至引起致命的腦出血。結(jié)論 臨床應(yīng)重視抗菌藥物致凝血障礙不良反應(yīng)，以預(yù)防為主，一旦發(fā)生，及時(shí)采取對(duì)策，首要是立即停用相關(guān)藥物，絕對(duì)臥床休息，輕者可自行恢復(fù)，嚴(yán)重患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、輸注血小板、甚或血漿置換。抗菌藥物致凝血障礙高危人群可預(yù)防性使用維生素K1注射液。

抗菌藥物；凝血障礙；血小板減少癥

抗菌藥物是臨床常用藥物，其所引起血小板減少、凝血因子生成障礙，甚至嚴(yán)重的出血性疾病越來(lái)越被臨床關(guān)注。其出血性不良反應(yīng)的主要臨床癥狀是皮膚黏膜出血(皮下瘀斑、紫癜)，胃腸道和泌尿道出血，甚至腦出血導(dǎo)致死亡。當(dāng)人體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)<100×109·L-1時(shí)，可確診為血小板減少癥[1]?，F(xiàn)將抗菌藥物引起血小板減少或凝血因子生成障礙的作用機(jī)制進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 致凝血功能障礙抗菌藥物

1.1 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物 許亞梅等[2]報(bào)道頭孢哌酮/舒巴坦鈉靜脈輸注致嚴(yán)重凝血功能障礙1例。患者，女，86歲，入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)15.4 s，凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)82%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.23，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)36.4 s，血小板142×109·L-1。因肺部感染合并慢性腎功能不全(尿毒癥期)給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉1.5 g，靜脈滴注，tid。用藥至第7天，實(shí)驗(yàn)室檢查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.82，APTT 49.7 s，血小板123×109·L-1。患者凝血功能出現(xiàn)嚴(yán)重異常，患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，面頰部可見(jiàn)大小約2 cm×3 cm瘀斑1處。立即停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿400 mL，之后每日輸注200 mL，并同時(shí)給予維生素K110 mg，im，bid；卡絡(luò)磺鈉60 mg，靜脈滴注，qd。至第15天，患者血尿消失，皮膚未見(jiàn)有新出血點(diǎn)。復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常。本例患者藥物對(duì)血小板影響不大，主要是頭孢哌酮/舒巴坦鈉致凝血功能異常所致。

陳月等[3]報(bào)道服用阿莫西林母親哺乳的嬰兒出現(xiàn)血小板減少性紫癜。患兒，男，56 d，患兒母親口服阿莫西林0.5 g，tid，用藥期間未停止哺乳，患兒母親服藥4次后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在針尖大小出血點(diǎn)，以雙下肢為主，左下肢可見(jiàn)瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查，PLT 4×109·L-1，診斷為血小板減少性紫癜，入住兒科重癥監(jiān)護(hù)室。急輸入血小板支持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對(duì)抗免疫反應(yīng)。治療過(guò)程中未見(jiàn)新出血點(diǎn)，血小板指標(biāo)逐漸改善，治療至第12天PLT上升至 469×109·L-1，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。

KSOUDA等[4]報(bào)道1例男性患者，40歲，有過(guò)敏性鼻炎史，因患扁桃體炎口服阿莫西林，每日服用2 g，2 d后軀干、腹部出現(xiàn)一過(guò)性的皮膚瘙癢癥、眼結(jié)膜和面部發(fā)紅，并出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，該患者又繼續(xù)服用阿莫西林6 d，患者出現(xiàn)全身疲乏，血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示PLT 4×109·L-1，其他血細(xì)胞比例正常，停藥，行胸骨穿刺，確診為血小板減少癥，給予氫化潑尼松，服20 mg·d-1，po，治療16 d后，PLT上升至 131×109·L-1。阿莫西林引起的血小板減少癥，停藥后多數(shù)能夠恢復(fù)，只有極少數(shù)重癥患者才需要輸注血小板。該例患者發(fā)病原因很可能是免疫性因素。

1.2 氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物 蘇丹等[5]報(bào)道1例74歲男性患者，因胸腔積液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙星0.3 g，靜脈滴注，qd。用藥前查PLT 108×109·L-1，用藥至13 d時(shí)PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，連續(xù)3 d輸注血小板，同時(shí)給予其他支持治療，治療12 d后患者血小板恢復(fù)至105×109·L-1。CHAUDHRY等[6]報(bào)道1例泌尿系統(tǒng)感染患者使用環(huán)丙沙星后引起血小板減少的病例，停藥后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

1.3 糖肽類(lèi)抗菌藥物 研究發(fā)現(xiàn)，29例因應(yīng)用萬(wàn)古霉素致血小板減少的患者中，10例有嚴(yán)重出血，面頰黏膜有鮮紅的點(diǎn)狀出血和滲出[7]。10例患者中還有胃腸道出血2例，肺內(nèi)出血2例，肉眼血尿1例。在萬(wàn)古霉素治療開(kāi)始后8 d，血小板計(jì)數(shù)平均下降93%。平均最低值計(jì)數(shù)為13.6×109·L-1。停用萬(wàn)古霉素1周后血小板恢復(fù)至正常值。

SHAH等[8]報(bào)道1例60歲患者給予萬(wàn)古霉素3周后，PLT由治療前的253×109·L-1降至6×109·L-1，停藥后PLT逐漸恢復(fù)正常。

1.4 唑烷酮類(lèi)抗菌藥物 王虎軍等[9]報(bào)道，3例男性患者，年齡46～91歲，給予利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，bid。給藥前PLT正常，治療3～17 d后均出現(xiàn)血小板減少。PLT分別為95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亞胺培南/西司他丁鈉、萬(wàn)古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，2～9 d后PLT恢復(fù)正常。

BI等[10]報(bào)道，利奈唑胺用于治療50例革蘭陽(yáng)性菌感染的老年患者中，24例出現(xiàn)血小板減少癥，血小板計(jì)數(shù)顯著下降，平均出現(xiàn)在治療的第7天，最低值出現(xiàn)在停藥后1～2 d。

1.5 其他藥物 氯霉素、磺胺類(lèi)藥物是臨床常見(jiàn)的引起血小板減少的藥物[11]?？菇Y(jié)核藥物如利福平也可引起血小板減少癥[12-13]。夫西地酸鈉致血小板減少也有報(bào)道[14]。

2 抗菌藥物致凝血功能障礙機(jī)制

2.1 骨髓抑制作用 氯霉素、兩性霉素B等抗菌藥物具有明顯的骨髓抑制作用，起病隱匿，可導(dǎo)致骨髓造血功能受損，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)減少，血小板數(shù)量減少。此類(lèi)反應(yīng)的嚴(yán)重程度多與用藥劑量相關(guān)，在血小板減少的同時(shí)常伴有其他血細(xì)胞減少。這類(lèi)藥物使用過(guò)程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)PLT，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少及時(shí)停藥多可恢復(fù)，嚴(yán)重者輸注血小板可奏效。少數(shù)情況下，氯霉素所致骨髓抑制，與劑量無(wú)明顯相關(guān)性，導(dǎo)致持續(xù)骨髓抑制性血小板減少和全血細(xì)胞減少，停藥后也難以恢復(fù)。

2.2 免疫性血小板減少 該病起病較快，主要與免疫異常有關(guān)，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾?，但外周血循環(huán)內(nèi)血小板破壞增加。抗菌藥物誘發(fā)免疫性血小板減少癥可分為以下兩種情況[15]：①藥物自身免疫性。代表藥物是磺胺類(lèi)藥物，藥物進(jìn)入人體后首先與血漿蛋白載體結(jié)合形成抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復(fù)合物激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血小板破壞。②藥物的半抗原性。這類(lèi)藥物包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等，抗菌藥物作為半抗原首先與血小板表面的蛋白牢固結(jié)合使之具有免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗體與抗原結(jié)合后被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬破壞。藥物免疫性血小板減少癥可能同時(shí)存在著上述兩種機(jī)制共同作用的情況。

2.3 影響維生素K合成 人類(lèi)維生素K的來(lái)源有二個(gè)方面：一方面維生素K由腸道細(xì)菌合成，主要是維生素K2，占維生素K來(lái)源50%～60%；另一方面從食物中來(lái)，主要是維生素K1，占維生素K來(lái)源的40%～50%。維生素K1和維生素K2藥理活性基本一致。廣譜抗菌藥物可抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K2的菌群，而致維生素K缺乏，由此致維生素K依賴(lài)性凝血過(guò)程阻斷而出血[16]。維生素K是肝細(xì)胞微粒體羧化酶必需的輔助因子，參與凝血酶原前體中谷氨酸的γ-羧化反應(yīng)，是肝臟合成凝血酶原(凝血因子Ⅱ)的必需物質(zhì)，還參與凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，其缺乏將使凝血酶原及相關(guān)凝血因子的合成減少而導(dǎo)致凝血障礙的發(fā)生。

2.4 影響谷氨酸γ-羧化反應(yīng) 引起消化道出血的頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物多見(jiàn)有拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢尼西等，主要的原因可能是其分子結(jié)構(gòu)中帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團(tuán)，這種結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸γ-羧化反應(yīng)，導(dǎo)致依賴(lài)維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導(dǎo)致出血[17-18]。頭孢哌酮/舒巴坦在頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物中引發(fā)出血的傾向較高，還可能與其主要經(jīng)過(guò)膽道排泄進(jìn)入腸道，腸道正常菌群受到抑制，導(dǎo)致維生素K合成減少有關(guān)，使用頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦的患者，建議每5 d做1次血小板計(jì)數(shù)及凝血時(shí)間監(jiān)測(cè)。

3 原因分析

3.1 用藥劑量和時(shí)間 抗菌藥物致血小板減少或凝血因子生成障礙一般具有劑量依賴(lài)性，劑量越大血藥濃度越高，發(fā)生概率越高。臨床治療過(guò)程中，應(yīng)盡量避免超量使用抗菌藥物，特殊情況(如多重耐藥菌感染)需大劑量使用時(shí)，應(yīng)密切觀(guān)察患者體征，做好血常規(guī)及凝血功能監(jiān)測(cè)?？咕幬镆鸬难“鍦p少因藥物及其作用機(jī)制不同而異，時(shí)間短者用藥后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)血小板減少，一般在用藥后1～2周發(fā)病，時(shí)間長(zhǎng)者數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)病。多數(shù)免疫性血小板減少癥發(fā)生在用藥24 h至7 d以?xún)?nèi)，骨髓抑制性藥物多在療程后期劑量足夠時(shí)發(fā)病。

3.2 肝腎功能 肝腎功能不全的患者，往往藥物代謝和排泄減慢，血藥濃度增高，發(fā)生血小板減少的概率增加。黃進(jìn)等[19]對(duì)腎功能不全與腎功能正?；颊邞?yīng)用利奈唑胺致血小板減少發(fā)生情況分析，腎功能不全組與腎功能正常組血小板減少發(fā)生率分別為59.1%(13/22)與28.6%(6/21)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示腎功能不全是引起血小板減少的重要影響因素，這與利奈唑胺在腎功能不全患者中血藥濃度較高有關(guān)。FUJII等[20]報(bào)道腎功能不全患者使用利奈唑胺血小板減少發(fā)生率為41%，而萬(wàn)古霉素的發(fā)生率為17%。頭孢哌酮/舒巴坦鈉原形經(jīng)過(guò)肝腎排泄，在肝腎功能不全的老年患者中使用時(shí)應(yīng)關(guān)注其較高的血藥濃度可能導(dǎo)致凝血因子生成減少。

3.3 聯(lián)合用藥 藥物的聯(lián)合使用可影響抗菌藥物對(duì)血小板的作用。沈珠等[21]報(bào)道，肝素和利奈唑胺聯(lián)合使用可致嚴(yán)重血小板減少癥，推測(cè)可能與兩藥對(duì)血小板的累加影響有關(guān)。對(duì)血小板有影響的藥物如肝素、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、氯吡格雷等與抗菌藥物合用時(shí)，可以增加血小板減少或凝血功能障礙的發(fā)生率；與肝藥酶抑制藥或經(jīng)相同代謝途徑的藥物合用時(shí)，可因增加藥物體內(nèi)的濃度而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，抗菌藥物聯(lián)合使用會(huì)增加血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 其他影響因素 抗菌藥物所致血小板減少或凝血因子合成減少還與年齡、疾病狀態(tài)、飲食、個(gè)體差異等因素有關(guān)。老年、消瘦體型、胃納欠佳、重癥感染等都是高危因素。感染性疾病尤其是中、重癥感染，常直接或間接地影響患者消化道功能。進(jìn)食減少可能導(dǎo)致維生素K攝入不足，同時(shí)也往往提示腸道功能受累，伴隨腸道菌群失調(diào)而影響維生素K的合成與吸收[22]。

4 對(duì)策

臨床使用廣譜抗菌藥物，應(yīng)重視其可能引起凝血障礙的不良反應(yīng)，預(yù)防為主，對(duì)于高危人群，如進(jìn)食少、營(yíng)養(yǎng)不良或肝腎功能不全的老年患者更應(yīng)注意。一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)應(yīng)及時(shí)停藥，一般情況下會(huì)自行恢復(fù)。期間要減少活動(dòng)，避免進(jìn)食堅(jiān)硬、辛辣刺激的食物，減少口腔黏膜和皮膚受刺激。當(dāng)患者PLT<20×109·L-1時(shí)要絕對(duì)臥床休息，避免一切增加顱壓活動(dòng)，以免顱內(nèi)出血危及生命。便秘者可口服液體石蠟或用開(kāi)塞露，劇烈咳嗽者應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥，拔針時(shí)針眼按壓時(shí)間要延長(zhǎng)。密切觀(guān)察患者皮膚以及大小便，查看是否有出血情況。

病情嚴(yán)重者可使用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、輸注血小板，或血漿置換，出血量大時(shí)，應(yīng)給予輸血。糖皮質(zhì)激素能抑制單核-吞噬系統(tǒng)功能，延長(zhǎng)與抗體結(jié)合的血小板壽命；抑制抗體生成，抑制抗原抗體反應(yīng)，減少血小板破壞，增加血小板有效生成，降低毛細(xì)血管脆性。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者注意保護(hù)胃黏膜。人免疫球蛋白可能通過(guò)封閉單核-吞噬細(xì)胞的Fc受體，抑制抗體產(chǎn)生，抑制抗體與血小板結(jié)合發(fā)揮作用。靜脈滴注人免疫球蛋白時(shí)不宜過(guò)快，以免引起惡心、嘔吐等不適反應(yīng)。血小板濃縮液取回后盡快輸用并觀(guān)察有無(wú)輸血反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物時(shí)，為預(yù)防出血，必要時(shí)可給予維生素K1，并監(jiān)測(cè)出血時(shí)間和PT[23]。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.016

2014-07-30

2014-10-08

R978；R969.3；R559

A

1004-0781(2015)06-0758-04

作者介紹 司繼剛(1968-)，男，山東淄博人，副主任藥師，碩士，主要從事藥事管理和臨床藥學(xué)工作。電話(huà)：0533-2360358，E-mail：sjg1019@163.com。