彭齊，黃淑君，余亞軍，周欣

(武漢亞洲心臟病醫(yī)院心外科，武漢 430022)

·藥學(xué)進(jìn)展·

CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華人華法林用藥量的關(guān)聯(lián)*

彭齊，黃淑君，余亞軍，周欣

(武漢亞洲心臟病醫(yī)院心外科，武漢 430022)

華法林是一種臨床上廣泛使用的香豆素類(lèi)抗凝藥。其治療窗窄，用藥劑量個(gè)體差異大，且容易發(fā)生溶血或血栓塞。華人所需要的華法林劑量遠(yuǎn)低于高加索人，這其中的差異與CYP2C9和VKORC1兩個(gè)基因的多態(tài)性相關(guān)。其中，VKORC1基因是影響華法林需求劑量種族差異和個(gè)體差異的主要因素。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已構(gòu)建了基于不同種族和人群的華法林劑量預(yù)測(cè)模型，這為華法林的臨床個(gè)體化用藥提供依據(jù)和保障。該文從CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華人華法林用藥量關(guān)聯(lián)，以及基于華裔人群構(gòu)建的華法林劑量預(yù)測(cè)模型兩方面綜述最新研究進(jìn)展，以期為華法林的個(gè)體化治療提供參考和理論依據(jù)。

華法林；基因多態(tài)性；CYP2C9； VKORC1；劑量預(yù)測(cè)模型

華法林(warfarin)是目前臨床上最常用的口服抗凝藥物，但其劑量在不同種族間及個(gè)體間存在較大差異，甚至可相差10～20倍[1]。影響華法林劑量的因素主要有遺傳因素以及身高、體質(zhì)量、年齡、性別、種族、藥物相互作用等[2]。華法林國(guó)際遺傳藥理學(xué)聯(lián)盟(international warfarin pharmacogenetics consortium，IWPC)研究顯示，加入藥物基因組學(xué)的預(yù)測(cè)模型(包括基因型)比臨床預(yù)測(cè)模型(不包括基因型)準(zhǔn)確性提高80%[3]。所以個(gè)體的遺傳特征對(duì)于華法林的劑量影響很大。目前研究發(fā)現(xiàn)與華法林藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因達(dá)30多種[4]。兩項(xiàng)大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Study，GWAS)[5- 6]以及大量候選基因臨床研究表明，VKORC1和CYP2C9基因起主要作用。2010年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)繼2007年之后再次更新華法林用藥說(shuō)明書(shū)，介紹VKORC1和CYP2C9基因型對(duì)劑量的影響并建議在用藥之前做基因檢測(cè)。

1 華法林的作用機(jī)制及代謝途徑

華法林是香豆素類(lèi)抗凝藥，因其具有抗凝和溶栓雙重調(diào)節(jié)作用、療效顯著、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、服用方便、價(jià)格低廉而被廣泛用于治療心房顫動(dòng)、深靜脈血栓、肺栓塞、人工瓣膜移植等。華法林制劑是一種消旋混合物，由R-華法林和S-華法林等比例構(gòu)成，其中S-華法林的抗凝活性是R-華法林的3～5倍，提供華法林制劑70%的抗凝活性，起主要的抗凝作用[7-8]。

華法林在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素氧化酶(Cytochrome P450，CYP)家族成員代謝，但具有構(gòu)象選擇性。研究表明，R-華法林主要由CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19代謝，而抗凝作用更強(qiáng)的S-華法林85%以上經(jīng)由CYP2C9代謝轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的6-和7-羥化產(chǎn)物[1]。含有谷氨酸殘基的維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ和Ⅹ必須經(jīng)過(guò)維生素K依賴性羧化酶(γ-谷氨酸基羧化酶)的羧化作用才能成為有活性的凝血因子。羧化過(guò)程需要還原型維生素K(氫醌型維生素K)的參與。華法林作為維生素K拮抗劑作用于維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)，阻斷體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ和Ⅹ的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在沒(méi)有凝血生物活性的前體階段，從而達(dá)到抗凝目的。VKORC是維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶，是華法林的作用底物[1，9]。

2 CYP2C9基因多態(tài)性與華人華法林用量的關(guān)聯(lián)

細(xì)胞色素氧化酶P450是人類(lèi)肝臟中一種重要的由CYP超基因家族編碼的藥物代謝酶系統(tǒng)。CYP2C9是CYP2C亞家族中的一種同功酶，約占肝微粒體中CYP總量20%，并代謝S-華法林。CYP2C9基因位于染色體10q24.2，全長(zhǎng)55 kp，含有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。CYP2C9基因變異會(huì)導(dǎo)致該酶活性下降，從而影響個(gè)體華法林用藥劑量[10]。

CYP2C9基因存在很多多態(tài)位點(diǎn)，其中野生型CYP2C9*1廣泛存在于各個(gè)種族人群中，約80%高加索人和95%華人攜帶此基因型[11-12]。而研究較多的也最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是CYP2C9*2和CYP2C9*3。CYP2C9*2突變主要發(fā)生在第430位核苷酸上，由C突變?yōu)門(mén)，導(dǎo)致相應(yīng)精氨酸置換為半胱氨酸，該突變破壞CYP2C9 蛋白的一個(gè)α螺旋，引起酶活性下降30%[1，13]。CYP2C9*3主要是第359位的氨基酸由異亮氨酸變成亮氨酸，導(dǎo)致底物識(shí)別位點(diǎn)的一個(gè)β折疊破壞，改變酶的結(jié)構(gòu)，使酶的催化能力降低80%[1，13]。因此，CYP2C9*2和CYP2C9*3突變攜帶者華法林劑量需求較野生型患者低(與野生型純合子*1/*1相比，突變型*1/*2個(gè)體的華法林所需劑量降低19.6%；突變型*1/*3個(gè)體華法林所需劑量降低33.7%；突變型*2/*2個(gè)體華法林所需劑量降低36.0%；突變型*2/*3個(gè)體華法林所需劑量降低56.7%；突變型*3/*3個(gè)體華法林所需劑量降低78.1%)[14]。CYP2C9*2和CYP2C9*3在不同種族中呈異質(zhì)分布見(jiàn)表1。CYP2C9*2存在于約13%高加索人中，但在華裔人群中的分布頻率幾乎為0。在華裔人群中CYP2C9*3相對(duì)更多，分布頻率為0%～4%[11，15]。

不同種族間華法林劑量存在明顯差異，黑種人平均穩(wěn)定劑量為5.7 mg·d-1，白種人為4.5 mg·d-1，黃種人為3.0 mg·d-1[16]。華裔人群華法林所需劑量遠(yuǎn)低于白種人，但國(guó)人CYP2C9*2和CYP2C9*3突變頻率較低[17]。YE等[18]對(duì)華裔漢族人華法林用藥量研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*3的突變頻率在華人中為2.5%。YOU等[19]對(duì)80例香港人華法林代謝研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9*3的突變頻率約為2.3%，明顯低于高加索人的頻率。這說(shuō)明CYP2C9基因變異并不能解釋種族之間華法林維持劑量的差異。

3 VKORC1基因多態(tài)性與華人華法林用藥量的關(guān)聯(lián)

VKORC1基因位于16號(hào)染色體(16pl1.2)，cDNA全長(zhǎng)約11 kb，含3個(gè)外顯子，編碼含163個(gè)氨基酸的18kDa內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白[20]。VKORC1基因編碼的蛋白質(zhì)為組成維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)亞單位之一，主導(dǎo)維生素K依賴性凝血因子的生成，是華法林的作用靶點(diǎn)。近年來(lái)，不同學(xué)者先后發(fā)現(xiàn)VKORCl基因上的核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism，SNPs)是影響華法林需求劑量種族差異和個(gè)體差異的主要因素[10，12，21-23]。

YUAN等[10]報(bào)道位于VKORCl基因啟動(dòng)子區(qū)域的一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(-1639G>A)影響個(gè)體對(duì)華法林的敏感性。在所有對(duì)華法林敏感(≤1.5 mg·d-1)的受試者中發(fā)現(xiàn)-1639AA純合子的基因型，在對(duì)華法林抵抗的受試者中發(fā)現(xiàn)-1639GG和GA的基因型。這是因?yàn)閂KORC1-1639位G/A多態(tài)性導(dǎo)致其啟動(dòng)子活性不同，G等位基因比A等位基因可使啟動(dòng)子增加44%活性，引起VKORCl mRNA表達(dá)量增加，VKORCl蛋白量增加，從而導(dǎo)致VKORC活性增高，凝血因子生成較多，引發(fā)對(duì)華法林的抵抗性。因此，在104例隨機(jī)選擇的接受華法林治療的華裔患者中，攜帶-1639AA基因型患者需要華法林治療劑量遠(yuǎn)低于攜帶-1639GG或者GA患者。此外，AA、AG、GG 3種基因型在不同人群中的分布頻率不同，華裔患者分別是79.7%，17.6%和2.7%；健康對(duì)照者分別為82%，18%和0%；白種人群分別為14%，47%和39%。

LIMDI等[16]對(duì)亞洲黃種人(n=1 103，含有華裔人群)、黑種人(n=670)和白種人(n=3 113)VKORC1基因上的6個(gè)SNPs分析發(fā)現(xiàn)，VKORC1-1639G>A和-1173C>T均為影響華法林劑量種族差異最主要的VKORC1單核苷酸突變，且這兩個(gè)SNP在白種人、黃種人和黑種人都高度連鎖。對(duì)華法林敏感的-1639AA基因型同時(shí)也是-1173TT純合子的基因型，對(duì)華法林抵抗的-1639AG同時(shí)也是-1173TC基因型，-1639GG也與-1173CC連鎖。因此，VKORC1-1639GG基因型或-1173CC基因型患者所需要的華法林劑量明顯高于VKORC1-1639AA基因型或-1173TT基因型患者。該研究以亞洲黃種人、黑種人和白種人三大人種為研究對(duì)象，雖然未專門(mén)針對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行研究，但是具有一定的參考價(jià)值。

YANG等[24]對(duì)包括亞洲人、高加索人和黑種人在內(nèi)的19個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與突變的純合子型患者比較，-1639G、-1173C等位基因日平均華法林劑量分別增加61%和63%。且VKORC1-1639 A的突變頻率在亞洲人、高加索人和黑種人分別為：91.17%，38.79%和10.81%。這是首篇針對(duì)VKORC1基因多態(tài)性與不同人種華法林用藥劑量相關(guān)性的Meta分析，對(duì)研究華裔人群華法林用藥劑量與VKORC1多態(tài)性的相關(guān)性具有重要指導(dǎo)意義。

LIANG等[25]研究VKORC1-1639遺傳多態(tài)性對(duì)華裔漢族人華法林維持劑量的影響發(fā)現(xiàn)，VKORC1-1639 AG基因型患者所需維持劑量(4.06±0.21)mg·d-1高于AA基因型患者維持劑量(2.95±0.11)mg·d-1。YE等[18]研究VKORC1-1639G>A多態(tài)性與華人華法林用藥劑量關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，AA基因型患者的華法林用藥劑量(2.40±0.70) mg·d-1顯著低于AG型患者所需用藥劑量(4.83±0.70) mg·d-1。

研究表明，華人CYP2C9基因變異頻率比高加索人低(表1)，但華法林維持劑量卻比高加索人低，說(shuō)明CYP2C9基因變異并不能解釋種族之間華法林維持劑量的差異。而VKORCl-1639 A等位基因頻率在華裔人群中高達(dá)83.70%，這是導(dǎo)致華裔人群華法林平均穩(wěn)定劑量低于白種人的主要原因[10，18]。

4 華法林用藥劑量預(yù)測(cè)模型

目前臨床上華法林的給藥方案通常是首先給予一定標(biāo)準(zhǔn)劑量，然后臨床醫(yī)生根據(jù)每例患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率值(international normalized ratio，INR)的情況，調(diào)整劑量直至INR達(dá)到靶標(biāo)。但是調(diào)整劑量的周期較長(zhǎng)，且患者發(fā)生血栓或出血的可能性較高。因此，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多學(xué)者開(kāi)始建立華法林用藥劑量預(yù)測(cè)模型。這些模型并不能取代INR的監(jiān)控作用，但是能夠極大提高華法林用藥劑量的準(zhǔn)確性。

IWPC聯(lián)合9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究小組，提供用華法林治療超過(guò)4 000例患者(亞洲人種1 200余例)的臨床和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，并據(jù)此建立華法林劑量預(yù)測(cè)模型，該模型中納入遺傳因素以及臨床因素[3]。結(jié)果表明：對(duì)于需要低劑量(每周≤21 mg)或高劑量(每周≥49 mg)治療的患者，納入遺傳因素的華法林劑量模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯著優(yōu)于臨床模型預(yù)測(cè)。GAGE等[26]基于1 015例樣本(混合種族)也建立劑量預(yù)測(cè)模型，其中納入最全面的非遺傳因素。這兩個(gè)模型是目前最權(quán)威的兩個(gè)華法林劑量預(yù)測(cè)模型。

但I(xiàn)WPC的研究表明，亞洲人IWPC預(yù)測(cè)模型效果沒(méi)有白種人好，雖然仍比臨床預(yù)測(cè)模型優(yōu)越。在這些模型中，目標(biāo)INR值設(shè)定為2.0～3.0，而實(shí)際上華人目標(biāo)INR有所不同，且華人與華法林劑量相關(guān)的基因突變頻率與高加索人差異較大。因此，很多學(xué)者開(kāi)始建立針對(duì)中國(guó)人的華法林劑量預(yù)測(cè)模型(表2)。從表2中可以看出，遺傳因素的納入使模型對(duì)華法林劑量個(gè)體差異的解釋達(dá)到74.3%。值得一提的是，與針對(duì)高加索人的華法林劑量預(yù)測(cè)模型不同的是，華人劑量預(yù)測(cè)模型納入的多數(shù)是CYP2C9*3，而不是CYP2C9*2，這是因?yàn)镃YP2C9*2在華裔人群中的分布頻率極低(表1)。

譚勝藍(lán)等[27]將國(guó)內(nèi)外總共12個(gè)模型(包括IWPC[3]、GAGE等[26]和ANDERSON等[28]基于混合種族建立的2個(gè)模型，WEN等[29]、MIAO等[11]、HUANG等[30]基于華人建立的4個(gè)模型，OHNO等[31]基于日本人建立的1個(gè)模型，CHO等[32]基于韓國(guó)人建立的1個(gè)模型，以及ZHU等[33]、SCONCE等[34]和WADELIUS等[35]基于白人建立的3個(gè)模型)在804例華裔患者中進(jìn)行外部驗(yàn)證，采用絕對(duì)誤差均值(mean absolute error，MAE)和預(yù)測(cè)百分比兩個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)并比較各模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。其中MAE最低的3個(gè)模型分別為GAGE、WEN、OHNO；理想預(yù)測(cè)百分比最高的3個(gè)模型分別為WEN、HUANG、GAGE。

R2：表示模型可解釋華法林劑量個(gè)體差異百分比；BSA：表示體表面積(body surface area)

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，導(dǎo)致華法林用藥劑量個(gè)體差異分遺傳因素和非遺傳因素，其中遺傳因素占主要地位。近年來(lái)，隨著研究的深入，針對(duì)華人華法林劑量構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型已越來(lái)越多，且納入遺傳因素，可解釋40%～74%的個(gè)體劑量差異。但是，目前基于華裔人群構(gòu)建的劑量預(yù)測(cè)模型，存在樣本量較小、納入的影響因素少以及缺少外部驗(yàn)證這些弊端。因此，需要更大樣本量的研究，對(duì)已構(gòu)建的模型進(jìn)行驗(yàn)證或者構(gòu)建新模型。也需要納入更多的遺傳和非遺傳因素，以期提高對(duì)華法林個(gè)體差異的解釋百分比。此外，目前構(gòu)建的模型多為穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)模型，而對(duì)起始劑量預(yù)測(cè)模型和穩(wěn)定劑量的精確模型研究較少[42]。因此，在以穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)模型為基礎(chǔ)的前提下，進(jìn)一步豐富起始劑量模型和穩(wěn)定劑量的精確模型的構(gòu)建，以期真正的、更好地應(yīng)用于臨床[43-44]。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.021

2014-06-20

2014-08-15

*武漢市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目(WX13B28)

彭齊(1972-)，男，湖北武漢人，主治醫(yī)師，學(xué)士，研究方向：基因多態(tài)性與華法林劑量相關(guān)性研究。電話：(0)18963980962，E-mail：pq_0511@163.com。

R973.2

A

1004-0781(2015)06-0775-05