壽晶晶，陳 燕，孫全亮

（國家知識產(chǎn)權(quán)局知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展研究中心，北京100088）

全降解血管支架企業(yè)專利格局解析

壽晶晶，陳 燕，孫全亮

（國家知識產(chǎn)權(quán)局知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展研究中心，北京100088）

全降解支架是近期心血管介入器械領(lǐng)域研究熱點，國內(nèi)外相關(guān)企業(yè)的產(chǎn)品正陸續(xù)進入臨床審批階段。相應(yīng)地，企業(yè)為保護知識產(chǎn)權(quán)進而在未來市場中建立優(yōu)勢，也在加緊專利方面的布局。從目前專利申請狀況看，各個產(chǎn)品開發(fā)者在中國的專利布局已初見雛形。了解和掌握全降解支架的專利布局狀況，對于相關(guān)企業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)和市場競爭策略的制定具有非常重要的意義。

全降解；專利；布局

隨著老年化程度加劇，生活壓力加大，心腦血管疾病患病率逐年提高，中國心臟介入手術(shù)和冠狀動脈支架需求快速增長。我國近幾年心血管介入和植入器械行業(yè)市場規(guī)模都在百億元之上，年復(fù)合增長率達24%。血管支架是冠狀動脈介入治療手術(shù)的主角，其發(fā)展經(jīng)歷球囊擴張、金屬裸支架、藥物洗脫支架、全降解支架等幾個時期。全降解支架在發(fā)揮血管狹窄的治療作用后，支架本身可以逐漸降解，最后完全消失，具有其他種類支架不可比擬的優(yōu)勢，因此成為當前心血管支架的研究熱點［1］。目前尚未有成熟的全降解支架產(chǎn)品獲批上市，相關(guān)企業(yè)的產(chǎn)品正陸續(xù)進入臨床審批階段。從目前專利申請狀況看，各個產(chǎn)品開發(fā)者在中國的專利布局已初見雛形。通過專利信息分析，了解和掌握全降解支架的專利布局狀況，對于相關(guān)企業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)和市場競爭策略的制定具有非常重要的意義［2］。

1 基本狀況

全降解血管支架根據(jù)采用的降解材料可以分為金屬全降解支架和聚合物全降解支架。而在金屬支架中，又根據(jù)采用的主要金屬材料分為鎂合金全降解支架和鐵合金全降解支架，而采用的聚合物全降解支架主要為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等材料。由于全降解支架采用的基礎(chǔ)材料性能各異，各類支架的研發(fā)方向也大有不同。聚合物全降解支架的強度較低，支架在植入后容易發(fā)生早期回縮，另外支架在植入后局部炎癥反應(yīng)較強，在體內(nèi)成像效果差、降解速度比較慢等問題，主要以提高支撐力、控制降解和改進顯影性能為主攻方向［3］。金屬全降解支架總體以控制降解和改善生物相容性為主。鎂合金支架的降解速度過快，過早地失去支撐作用，容易造成再狹窄，因此控制鎂合金體內(nèi)降解速度以及由于降解速度過快而帶來的生物相容性問題是首要解決的技術(shù)難題。而鐵合金支架的缺點在于，降解速度較慢，腐蝕方式為點蝕，鐵為磁性材料，以及相容性較差。

在全降解支架的研發(fā)方面，雅培、波士頓科學、美敦力等跨國企業(yè)代表先進水平。國內(nèi)樂普醫(yī)療、微創(chuàng)醫(yī)療、山東華安等企業(yè)都在開展聚合物全降解支架研究；先健科技、中科院金屬所、上海交通大學等主要研究金屬全降解支架。根據(jù)在國家知識產(chǎn)權(quán)局CNABS數(shù)據(jù)庫中的檢索，截至到2015年6月，中國共有全降解支架相關(guān)專利申請231件，其中處于有效維持狀態(tài)的97件，處于審查階段的68件。從專利申請量排名來看，處于前十位的單位分別為微創(chuàng)醫(yī)療、中科院金屬研究所、艾博特（雅培）公司、上海交通大學、先健科技、樂普醫(yī)療、上海百心安、馬艷榮（個人）、東華大學和奧巴斯尼茨醫(yī)學。

2 企業(yè)布局

微創(chuàng)醫(yī)療公司是自2010年開始在全降解支架方面申請專利，申請量在中國排名第一位，目前有4件專利已授權(quán)，9件專利處于在審狀態(tài)。技術(shù)方案全部關(guān)于聚合物支架的性能提升，包括降解速率控制、徑向支撐力加強、顯影性能提高和支架在血管內(nèi)的通過性增強。降解速率控制方面主要采用多種不同材料組合使用進行調(diào)節(jié)。顯影性能提升主要通過添加材料實現(xiàn)，支架通過性主要通過結(jié)構(gòu)設(shè)計達到優(yōu)化。徑向支撐力強化是微創(chuàng)醫(yī)療的研究重點，采用的手段也較豐富：如支架本身設(shè)計成兼具記憶層和支撐層的多層結(jié)構(gòu)，支架所用管材具有特殊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，添加磁性物質(zhì)，植入后在體外調(diào)節(jié)支架回縮率，以及對支架制備工藝的優(yōu)化等。

中科院金屬研究所在全降解金屬材料研究方面起步較早，目前主要以全降解支架所用的鎂合金材料研究為主，主攻鎂合金材料降解速率控制，主要采用涂層表面處理和合金成分優(yōu)化兩種途徑。

艾博特（雅培）公司主要以聚合物全降解支架為主要研究對象，開發(fā)的BVS支架目前唯一開展的大規(guī)模臨床研究可降解聚乳酸支架，于2011年1月獲得CE認證，并于今年在中國獲批進入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批綠色通道。艾博特（雅培）公司在中國的專利申請涉及的技術(shù)領(lǐng)域較廣泛，主要包括通過制備工藝和結(jié)構(gòu)設(shè)計的優(yōu)化提高支架機械性能以及通過成分優(yōu)化和工藝改進控制降解速率；另外也有專利申請涉及支架的表面設(shè)計以促進植入后的內(nèi)皮化，滅菌工藝改進，減少支架在制備過程中的降解等技術(shù)。艾博特（雅培）公司開發(fā)的BVS支架，于2011年1月獲得CE認證。

上海交通大學的專利申請與中科院金屬研究所的情況相似，以基礎(chǔ)鎂合金材料研究為主，早期的專利關(guān)注對鎂合金成分的優(yōu)化，從而降解速率和力學性能的平衡。近期也關(guān)注采用涂層處理控制降解速率以及對制備工藝進行優(yōu)化以降低成本。

深圳先健科技以鐵合金全降解支架研究為主，其鐵基可吸收藥物洗脫冠狀動脈支架系統(tǒng)于2014年獲批采用創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審評程序，有望加速審批進程。先健科技公司于2009年申請3件，專利均通過涂層表面處理實現(xiàn)降解速率調(diào)節(jié)。此后，技術(shù)方向發(fā)生變化，主要采用結(jié)構(gòu)設(shè)計來平衡降解速率和力學性能之間的矛盾。目前其大部分專利處于有效狀態(tài)。

樂普醫(yī)療的NeoVas完全可降解聚合物支架目前處于臨床研究階段。2008年，樂普醫(yī)療公司開始在鎂合金支架方面申請專利，技術(shù)方案主要通過采用多層結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)鎂合金的降解速率。2010年后，調(diào)整產(chǎn)品研發(fā)方向，開始以聚合物全降解支架為對象申請專利，技術(shù)目標以改善機械性能為主，如通過制備工藝優(yōu)化提高支架支撐力、通過成分優(yōu)化實現(xiàn)支架機械性能的均一性。

上海百心安的專利申請集中于2014年，7件申請大部分已授權(quán)。技術(shù)改進方向集中明確，一部分專利的技術(shù)方案以涂層處理調(diào)節(jié)聚合物支架的降解速率為主，另一部分專利則主要披露通過結(jié)構(gòu)設(shè)計增強支撐力。

馬艷榮是廣東的申請人，在2014年以聚合物全降解支架為對象集中提出了7件專利申請，其中5件專利申請的技術(shù)方案都是通過不同的藥物涂層結(jié)構(gòu)設(shè)計延長支架本體的使用期限，另外2件申請披露了通過藥物涂層結(jié)構(gòu)設(shè)計優(yōu)化藥物控釋，目前所有申請均處于在審狀態(tài)。

東華大學采用可降解纖維作為聚合物支架的基礎(chǔ)材料，專利申請主要關(guān)注支架制備方法和結(jié)構(gòu)設(shè)計。

奧巴斯尼茨醫(yī)學是一家美國公司，目前在中國的專利申請主要集中于利用結(jié)構(gòu)設(shè)計提高支架的徑向強度和柔曲性。

此外，植介入醫(yī)療器械行業(yè)龍頭企業(yè)波士頓科學、美敦力、百多力等公司雖然在歐美擁有較多的專利，但在中國卻極少申請，對中國市場的關(guān)注較低。國內(nèi)上海微特公司研發(fā)的全降解聚乳酸雷帕霉素洗脫支架Xinsorb，臨床試驗已初步證實可行性，從臨床試驗進度上處于前列，但未針對產(chǎn)品進行專利申請和布局。

3 整體格局

產(chǎn)品進度方面，從公開可獲取的信息途徑判斷，艾博特（雅培）公司和上海微特相對優(yōu)先。技術(shù)方向方面，支架降解速率、支撐強度以及聚合物支架的顯影性能是關(guān)注熱點。金屬可降解支架開發(fā)者更注重基礎(chǔ)材料的研發(fā)，而聚合物支架在基礎(chǔ)材料開發(fā)上鮮有企業(yè)涉足。專利狀況方面，艾博特（雅培）公司、微創(chuàng)醫(yī)療和樂普醫(yī)療的專利技術(shù)布局已相對完善，其他企業(yè)略有不足，自主研發(fā)成果尚未形成自主知識產(chǎn)權(quán)。

［1］甄珍，奚廷斐，鄭玉峰.全降解冠脈支架研究進展［J］.新材料產(chǎn)業(yè)，2011，8（5）：8-12.

［2］陳燕，黃迎燕，方建國，等.專利信息采集與分析［M］.北京，清華大學出版社，2014：117-122.

［3］李祿豐，劉煥云，趙曉輝.可降解冠狀動脈支架的應(yīng)用現(xiàn)狀［J］.中國組織工程研究，2014，18（8）：1270-1276.

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