朱葛馨，王麗霞，指導(dǎo):仝小林

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京100053)

1937年美國的“磺胺酏劑事件”、20世紀60年代的“反應(yīng)停事件”之后，化學(xué)藥品的安全性研究受到極大重視。相比于化學(xué)藥品而言，中藥具有相對較高的安全性［1］;因而在一段時期內(nèi)，中藥的安全性研究落后于化學(xué)藥品。至1978年，新加坡學(xué)者［2］認為孕婦或新生兒服用黃連或小檗堿，能誘發(fā)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷新生兒溶血性黃疸、核黃疸;新加坡衛(wèi)生部據(jù)此發(fā)布《1978年毒藥法令》［3］，宣布“黃連及其所含小檗堿為毒物，禁止買賣、臨床使用”之后，20世紀90年代國際上又發(fā)生“馬兜鈴酸事件”、我國2003年的“龍膽瀉肝丸事件”，中藥的安全性研究逐漸受到業(yè)界關(guān)注。

1 中藥不良反應(yīng)監(jiān)測

1970年世界醫(yī)學(xué)大會建立了國際藥物監(jiān)測項目，至2005年已有78個成員國參與國際協(xié)作，向該中心報告并收集經(jīng)過評估的藥物不良反應(yīng)，其藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫至2005年已有350萬份個案報告［1］。中藥不良反應(yīng)監(jiān)測主要包括中藥不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報告和中藥安全性集中監(jiān)測。

1.1 中藥不良反應(yīng)報告 我國在1983年已開始醞釀建立藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，2004年頒布《藥品不良反應(yīng)報告監(jiān)測管理辦法》［1］。目前中藥不良反應(yīng)報告的主要分析方法為數(shù)據(jù)挖掘。周勇等［4］分析了山東省46 619例藥品不良反應(yīng)報告，發(fā)現(xiàn)中藥不良反應(yīng)病例數(shù)占報告總數(shù)的13.15%，僅次于抗微生物藥物47.80%;其中，雙黃連注射液嚴重ADR 65例，臨床表現(xiàn)主要是過敏性休克和過敏反應(yīng)。陳炯華［5］采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進行雙黃連注射劑的不良反應(yīng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在報告數(shù)較小時，傳統(tǒng)頻數(shù)法陽性結(jié)果，而貝葉斯置信度增殖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生成法(BCPNN)則能夠很好的克服這一問題。因此，當(dāng)探索預(yù)警信號的時間趨勢時，選用BCPNN法為佳。魏志軍等［6］運用BCPNN法和經(jīng)驗性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法(GPS)等對蓮必治注射液致急性腎衰竭分別進行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)事件從2004年第4季度起即顯示為強烈信號，其中采用GPS信號最強。

1.2 中藥安全性集中監(jiān)測 李學(xué)林等［7］采用多中心、大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測法監(jiān)測10 409例丹紅注射液的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)為速發(fā)型，發(fā)生率為0.682%，屬A型偶見不良反應(yīng)，并認為醫(yī)院集中監(jiān)測法是開展中藥注射劑上市后安全性再評價的適宜方法。姜俊杰［8］、王連心［9］等認為醫(yī)院集中監(jiān)測是中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測的重要方法，目前，由于醫(yī)務(wù)人員重視不足、研究人員專業(yè)知識匱乏、ADR上報系統(tǒng)不健全、組織結(jié)構(gòu)不合理等原因，使中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測難以正常進行，應(yīng)通過強調(diào)中藥注射劑ADR監(jiān)測的重要性、建立健全管理機制、加強人員培訓(xùn)、建立四級檢查制度、實施條形碼監(jiān)測系統(tǒng)等手段，建立中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測質(zhì)量控制體系;安全性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的建立是中藥注射劑上市后臨床安全性監(jiān)測的關(guān)鍵問題之一，并從臨床安全性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的建立、Internet安全性監(jiān)測平臺的建立、專家知識網(wǎng)絡(luò)的建立及ADR監(jiān)測人才網(wǎng)絡(luò)的建立等幾方面論述如何建立中藥注射劑上市后臨床安全性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。

2 中藥安全性臨床研究

2.1 中成藥安全性臨床研究 目前我國市場上流通的中藥注射劑約占整個中藥市場份額的3%，而藥物不良反應(yīng)卻占整個中藥不良反應(yīng)的70%左右［10］。中藥注射劑不良反應(yīng)相關(guān)因素較復(fù)雜，除可能與患者體質(zhì)、合并抗微生物藥物、合并其他中藥注射劑、過敏史及給藥途徑、用量、濃度等因素相關(guān)外，由于中藥制劑本身成分復(fù)雜，有效成分、原料和生產(chǎn)過程發(fā)生的細微變化，均可導(dǎo)致成分體系發(fā)生改變，影響其質(zhì)量，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

目前中成藥的安全性臨床研究多采用回顧性分析方法，主要有兩種:一是出現(xiàn)一定數(shù)量的同類不良反應(yīng)后，回顧分析產(chǎn)生該不良反應(yīng)的原因［11］;二是臨床應(yīng)用某一特定藥物一段時期后，回顧分析用藥過程是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并分析其原因［12］。

2.2 中藥飲片安全性臨床研究 目前中藥飲片的安全性臨床研究較少，多采用回顧性分析方法，如蔡德等［13］回顧分析了492例中藥飲片不良反應(yīng)，結(jié)果顯示中藥飲片不良反應(yīng)涉及臨床癥狀較多，主要為皮膚及黏膜系統(tǒng)反應(yīng)及胃腸、肝膽系統(tǒng)等，提出應(yīng)注意合理應(yīng)用中藥飲片以減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 中藥安全性實驗研究

葉祖光［14］認為，為了增加動物試驗預(yù)測人體反應(yīng)的準確性，在臨床前的毒理學(xué)試驗中，應(yīng)當(dāng)盡量采用多種動物(嚙齒和非嚙齒動物)和多種試驗系統(tǒng)進行;給藥周期和觀察周期要足夠長;要重視單次給藥的急性毒性試驗;且中藥的毒理學(xué)研究必須以體內(nèi)試驗為主，不能僅根據(jù)體外試驗結(jié)果對藥物的毒性下結(jié)論。

3.1 中成藥安全性實驗研究 雷蕾等［15］研究發(fā)現(xiàn)，草犬、Beagle犬靜脈滴注魚腥草注射液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后均在10 min內(nèi)出現(xiàn)煩躁、腹部皮膚紅斑，皮膚騷癢、面部(耳朵、嘴唇)、耳唇頰水腫、眼內(nèi)鞏膜充血、精神萎靡、無力等嚴重不良反應(yīng)，其原因可能是其所含聚山梨酯80所致，藥物成分魚腥草蒸餾液未見不良反應(yīng)發(fā)生。劉燕梅等［16］研究發(fā)現(xiàn)，含聚山梨酯80的魚腥草注射液、香丹注射液、聚山梨酯80注射液對豚鼠過敏實驗均出現(xiàn)陽性結(jié)果，其原因可能為其中所含聚山梨酯80所致，過敏反應(yīng)強弱與聚山梨酯80濃度有關(guān)，與加熱滅菌與否無關(guān)。

3.2 中藥飲片安全性實驗研究 目前中藥飲片安全性研究關(guān)注的中心仍是中醫(yī)古籍記載的“毒性藥物”，如葉祖光等［17］通過動物實驗對朱砂和雄黃進行安全性評價:結(jié)果表明，在血液中檢測到的總砷與空白血的總砷含量相同;在糞便中所檢測到的總砷，約占給藥量的99%，在動物的胃腸道組織中未檢測到砷;純品硫化汞灌胃給藥后，糞便中檢測到的總汞，約占給藥量的98.5%，說明HgS未經(jīng)腸道吸收，而是全部排出體外。

4 結(jié)語

中藥不良反應(yīng)監(jiān)測方面，目前仍以不良反應(yīng)報告為主，大型的集中監(jiān)測較少，未來可以鋪開。未來中藥安全性研究可借鑒藥物警戒中信號的挖掘和處理，從大型處方追蹤數(shù)據(jù)庫挖掘或篩選信號，估計自發(fā)報告中實際出現(xiàn)的與某種藥物有關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)量與預(yù)期數(shù)量或者與其他藥物引發(fā)的不良反應(yīng)數(shù)量的比值，以判斷藥物和可疑不良反應(yīng)之間的大聯(lián)系是否由機會因素或者“噪音”(背景信號)所致，是否存在可能性大的因果聯(lián)系。其前提是有大量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，故仍需及時客觀地自發(fā)呈報不良反應(yīng)報告。

臨床研究方面，目前以回顧性分析為主，導(dǎo)致中藥毒副作用的原因甚多，某些情況也十分復(fù)雜:有藥物自身的因素，藥物栽培過程的問題(如農(nóng)藥污染)、提取工藝及生產(chǎn)的問題，有患者個體差異的情況，更有用藥不當(dāng)、乃至誤用的問題;另外還有因為中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展過程中出現(xiàn)的新問題(如中藥新品種的發(fā)現(xiàn)、新制劑工藝的采用、新有效部位和單體的提取等)。目前中藥安全性研究仍主要參考和沿用化學(xué)藥品的研究方法，除了客觀報告不良反應(yīng)的具體情況，分析相關(guān)藥物或治療措施的利弊，探尋可能導(dǎo)致毒副作用的原因，尋找恰當(dāng)?shù)膽?yīng)對措施，還應(yīng)依據(jù)中藥的特殊性和復(fù)雜性做一些不同與化學(xué)藥品的分析和研究，如辨證準確、體質(zhì)判斷、處方配伍等，需要有一個示范。實驗研究方面，不應(yīng)局限于古籍所記載的“毒性”藥物，如附子等因其已引起足夠重視，近年來不良反應(yīng)報道較少，反而是古籍中認為“無毒”的制何首烏、黃連等屢見不良反應(yīng)報道［18-19］。

中成藥的安全性研究相比中藥飲片要成熟一些，未來可多關(guān)注中藥飲片的安全性研究。

［1］王家良.臨床流行病學(xué):臨床科研設(shè)計，測量與評價［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2009.

［2］Wong H B.Singapore kernicterus［J］.Singapore Med J，1980，21(3):556-567.

［3］葉祖光.國外中藥安全性問題的探討［J］.中藥新藥與臨床藥理，1999，3(3):58-61.

［4］周勇，田月潔，黃傳海，等.山東省46 619例藥品不良反應(yīng)報告分析［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2008，5(4):42-44，58.

［5］陳炯華.藥物安全和藥品不良反應(yīng)［EB/OL］.［2008-10-01］.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/zh/.

［6］魏志軍，程能能，何樂，等.上海市藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫定量信號檢測系統(tǒng)的建立［J］.復(fù)旦學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2006，33(4):475-478.

［7］李學(xué)林，唐進法，孟菲，等.10 409例丹紅注射液上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究［J］.中國中藥雜志，2011，36(20):2783-2785.

［8］姜俊杰，謝雁鳴.建立中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測質(zhì)量控制體系初探［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2689-2691.

［9］王連心，謝雁鳴，王志飛.建立中藥注射劑上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的思考［J］.中國中藥雜志，2012，37(18):2692-2694.

［10］晉睿.近兩年需要作安全性再評價的中藥情況［J］.中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2013，1(1):19-20.

［11］鄧培媛，傅琪.116例藥源性肝損害分析［J］.藥物流行病學(xué)雜志，1998，7(3):142-145.

［12］楊生文，季建軍.魚腥草注射液不良反應(yīng)監(jiān)測分析［J］.中國綜合臨床，2004，20(8):707-708.

［13］蔡德，歐陽小青.492例中藥飲片不良反應(yīng)分析［J］.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，15(1):51-52.

［14］葉祖光.中藥毒理學(xué)的研究思路［J］.世界科學(xué)技術(shù)中藥現(xiàn)代化，2003，5(6):1-5.

［15］雷蕾，蒲旭峰，楊奎，等.魚腥草注射液靜脈給藥不良反應(yīng)的實驗研究Ⅰ:犬靜脈給藥不良反應(yīng)研究［J］.中藥藥理與臨床，2007，23(5):131-133.

［16］劉燕梅，蒲旭峰，雷蕾，等.魚腥草注射液靜脈給藥不良反應(yīng)實驗研究Ⅱ:豚鼠過敏反應(yīng)研究［J］.中醫(yī)藥理與臨床，2008，24(2):61-63.

［17］葉祖光，王智民，王躍生，等.安宮牛黃丸中朱砂和雄黃的藥理作用特點與安全性評價研究［J］.醫(yī)學(xué)研究通訊，2005，34(9):35.

［18］鄒萍，童樹洪.制首烏水煎劑致不良反應(yīng)1例［J］.中國中藥雜志，2007，32(5):443.

［19］張憲印，安麗華，邵智.黃連及其制品的不良反應(yīng)和治療［J］.時珍國醫(yī)國藥，2003，14(11):714.