方秀才

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

免疫在功能性消化不良發(fā)病中的作用

方秀才

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

Post-Infectious Functional Dyspepsia

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是最常見的一種功能性胃腸病，表現(xiàn)為餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹部燒灼感等癥狀，缺乏引起這些癥狀的病理學(xué)改變。FD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前普遍認(rèn)為其癥狀產(chǎn)生主要與胃-十二指腸運動功能障礙、內(nèi)臟高敏感有關(guān)，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染與FD的關(guān)系尚無定論。近年來，越來越多的研究資料表明，F(xiàn)D患者存在免疫調(diào)節(jié)異常，特別是在食物過敏、炎癥相關(guān)FD和感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia, PI-FD)患者，免疫異常與FD的病理生理、臨床癥狀相關(guān)，免疫反應(yīng)在FD的發(fā)病中起介導(dǎo)作用。

在人體免疫防御系統(tǒng)中，胃腸道黏膜完整性及其完善的分泌和運動功能、胃腸道黏膜相關(guān)淋巴組織和位于胃腸道的炎癥免疫細(xì)胞、胃腸道分泌型免疫球蛋白和一些細(xì)胞因子，發(fā)揮局部免疫防御和監(jiān)視作用，在自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮不可或缺的作用[1-2]。胃是食物、藥物、毒物和病原菌經(jīng)口進(jìn)入體內(nèi)首先停留的器官，胃酸、消化酶、胃黏液層和緊密連接的上皮、胃蠕動排空以及防御性嘔吐組成消化系統(tǒng)免疫防御的第一道防線，能有效抵御絕大部分不易消化的食物和食物過敏、化學(xué)性毒物、病原菌；在病原因素被驅(qū)除后，免疫系統(tǒng)對局部輕微炎癥的持續(xù)反應(yīng)可能介導(dǎo)了FD的發(fā)病。

一、免疫介導(dǎo)與過敏反應(yīng)相關(guān)FD

多數(shù)FD患者主訴其癥狀與進(jìn)食相關(guān)，除消化不良、食物不耐受和心理因素外，食物過敏和與之相關(guān)的炎癥免疫反應(yīng)是導(dǎo)致FD癥狀的另一個病理生理因素[2]。意大利學(xué)者進(jìn)行的一項研究[3]顯示，食物過敏患者的FD患病率較對照組高2%~4%。在因上消化道癥狀接受胃鏡檢查且無異常發(fā)現(xiàn)的患者中，存在餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome, PDS)癥狀的患者(特別是有早飽癥狀者)十二指腸黏膜嗜酸細(xì)胞明顯增多，以光學(xué)顯微鏡下每5個高倍視野嗜酸細(xì)胞計數(shù)>22為標(biāo)準(zhǔn)，47.3%的PDS患者存在十二指腸黏膜嗜酸細(xì)胞增多；十二指腸嗜酸細(xì)胞增多與患者過敏史(包括食物過敏)明顯相關(guān)[4]。十二指腸黏膜的這種隱性嗜酸細(xì)胞增多可能與局部環(huán)境中細(xì)胞因子的改變有關(guān)，嗜酸細(xì)胞脫顆粒釋放主要堿性蛋白(major basic protein, MBP)等數(shù)種細(xì)胞毒因子以及各種細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(IL)-5、IL-13]、化學(xué)因子、脂類介質(zhì)(lipid mediators)、神經(jīng)介質(zhì)，可通過MBP影響迷走神經(jīng)M2受體功能和神經(jīng)介質(zhì)(如神經(jīng)生長因子)的作用，導(dǎo)致平滑肌活性增加；嗜酸細(xì)胞可直接或通過釋放MBP使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放脂類介質(zhì)和白三烯(leucotrienes)，刺激平滑肌收縮；嗜酸細(xì)胞還可通過刺激T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞的極化狀態(tài)參與外周免疫反應(yīng)[4-5]。FD患者胃竇黏膜中嗜酸細(xì)胞增多和脫顆?，F(xiàn)象并不明顯[6]，因此，十二指腸黏膜嗜酸細(xì)胞增多在FD的發(fā)病中可能更具意義[5-6]。

二、免疫反應(yīng)是PI-FD的主要發(fā)病機(jī)制

2002年6月在西班牙Baix Empordà 縣小鎮(zhèn)爆發(fā)急性沙門菌胃腸炎，對其中677例感染者和1 201名非感染者連續(xù)隨訪1年，發(fā)現(xiàn)感染后1年消化不良患病率為13.4%，而對照組(非感染者)患病率僅為2.6%，兩組感染事件前消化不良患病率無明顯差異(2.5%對3.8%)；該人群中感染后腸易激綜合征(post-infectious irritable bowel syndrome, PI-IBS)的患病率與PI-FD類似；在PI-FD和PI-IBS患者中，同時有消化不良和腸道癥狀者占36%[7]。PI-FD患者十二指腸黏膜中可見T細(xì)胞，特別是CD8+細(xì)胞局灶聚集，上皮隱窩內(nèi)CD4+細(xì)胞減少、 CD68+細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)增多，表明急性炎癥后患者周圍免疫反應(yīng)力下降[8]。免疫調(diào)節(jié)異常可能是功能性胃腸病重疊綜合征的病理生理機(jī)制之一[9]。

肥大細(xì)胞通過釋放多種細(xì)胞因子和介質(zhì)參與炎癥免疫反應(yīng)。國內(nèi)研究[10]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者胃竇黏膜肥大細(xì)胞計數(shù)明顯高于健康志愿者，且與Hp感染、胃黏膜炎癥有明顯關(guān)系。PI-FD和非特異性FD患者胃竇黏膜肥大細(xì)胞計數(shù)均較健康人增加；與非特異性FD患者相比，PI-FD患者胃竇黏膜組織慢性炎癥計分較高，毗鄰神經(jīng)纖維的活化肥大細(xì)胞數(shù)明顯增加，感染性炎癥后肥大細(xì)胞活化釋放的組胺、類胰蛋白酶等介質(zhì)可能參與了PI-FD癥狀的產(chǎn)生[11]。此外，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜中肥大細(xì)胞和脫顆粒肥大細(xì)胞計數(shù)明顯增加，表明十二指腸黏膜肥大細(xì)胞也可能參與了FD的發(fā)病[12]。

腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cells, EC細(xì)胞)及其釋放的5-羥色胺(5-HT)在IBS發(fā)病中的作用已得到證實。近年研究表明，EC細(xì)胞在FD的發(fā)病中同樣發(fā)揮重要作用[11,13]。FD 患者近端胃黏膜中5-HT免疫染色陽性細(xì)胞數(shù)明顯高于健康志愿者，且與胃黏膜炎癥程度有關(guān)[13]；在PI-FD患者中，胃竇黏膜EC細(xì)胞數(shù)、毗鄰神經(jīng)纖維的EC細(xì)胞數(shù)和黏膜中5-HT含量均明顯高于非特異性FD患者和健康對照者，這種針對感染后輕度炎癥的反應(yīng)性EC細(xì)胞增多、5-HT釋放增加可通過改變胃腸道分泌運動神經(jīng)元活性而影響胃腸運動和分泌功能，引起消化不良癥狀[11]。

三、免疫反應(yīng)參與Hp感染相關(guān)FD的發(fā)病

Hp感染和FD的關(guān)系仍存爭議，根除Hp感染可使少部分FD患者獲益[14]。與Hp陰性FD患者相比，伴有Hp感染的FD患者十二指腸黏膜上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯增多[15]；即使Hp根除后，部分患者局部炎癥免疫細(xì)胞浸潤仍可持續(xù)存在，持續(xù)的免疫激活可能是部分患者在Hp根除后消化不良癥狀仍得不到緩解的原因之一[14]。Toll 樣受體2(Toll-like receptor 2, TLR2)是一種主要參與識別病原微生物產(chǎn)物和炎性組織損傷、介導(dǎo)感染免疫和炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的天然受體蛋白，Hp感染的胃上皮中存在TLR2表達(dá)。日本學(xué)者的研究[16]發(fā)現(xiàn)，Hp感染對FD的影響與患者先天免疫激活狀態(tài)相關(guān)基因多態(tài)性有關(guān)，TLR2基因-196至-174 del 攜帶狀態(tài)與Hp感染后發(fā)生FD特別是PDS的易感性呈負(fù)相關(guān)。IL-17被認(rèn)為在獲得性免疫與先天免疫之間發(fā)揮連接作用，IL-17F 基因多態(tài)性也影響Hp感染患者發(fā)生FD及其亞型的易感性[17]。這些資料表明，局部免疫反應(yīng)參與了Hp感染相關(guān)FD的發(fā)病。

免疫反應(yīng)除介導(dǎo)特定病原菌感染和Hp感染相關(guān)FD外，來自非洲尼日利亞的研究[18]提示，炎癥免疫反應(yīng)還可能參與了一些未知原因或非特異性感染相關(guān)FD的發(fā)病。研究[19]還發(fā)現(xiàn)，Hp 陰性FD患者也存在外周血單核細(xì)胞介導(dǎo)的多個細(xì)胞因子參與的免疫激活現(xiàn)象。

四、免疫反應(yīng)與FD癥狀的病理生理聯(lián)系

FD癥狀的病理生理機(jī)制包括胃排空延遲、胃近端感覺功能下降和內(nèi)臟高敏感。FD患者的十二指腸黏膜嗜酸細(xì)胞通過釋放介質(zhì)直接作用、或通過影響肥大細(xì)胞脫顆粒而影響神經(jīng)-平滑肌功能，導(dǎo)致消化不良癥狀產(chǎn)生[4-5]。在擬診為PI-FD的患者中，早飽、體質(zhì)量下降和惡心、嘔吐癥狀較為常見，67%的患者有胃順應(yīng)性受損，這種功能改變與胃內(nèi)氮能神經(jīng)元功能下降有關(guān)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，上腹痛綜合征患者腹痛的嚴(yán)重程度與胃黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量相關(guān)[21]；在FD患兒中，胃黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量增加與胃排空延遲明顯相關(guān)[22]；在Hp陰性FD患者中，外周血單核細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β和IL-10]和CD4+α4β7+CCR9+T細(xì)胞(一種小腸歸巢淋巴細(xì)胞)與FD 患者的疼痛、惡心、嘔吐等癥狀以及胃排空延遲明顯相關(guān)[19]。但從整體看，對于局部和系統(tǒng)免疫反應(yīng)與FD、PI-FD癥狀的病理生理聯(lián)系，還需進(jìn)行全面、系統(tǒng)的研究。

五、免疫反應(yīng)對FD治療的潛在價值

一項對FD患兒的回顧性研究資料表明，半數(shù)存在十二指腸嗜酸細(xì)胞浸潤的FD患兒經(jīng)H2受體拮抗劑雷尼替丁與H1受體拮抗劑羥嗪聯(lián)合治療有效，無效患者中絕大多數(shù)(89%)經(jīng)口服色甘酸鈉治療有效[23]。近期有學(xué)者提出：對確有十二指腸嗜酸細(xì)胞增多的FD患者，是否可以像治療嗜酸性食管炎那樣選擇糖皮質(zhì)激素？抗炎生物制劑如針對特異性ILs的制劑可否用于阻斷嗜酸細(xì)胞浸潤并減輕癥狀[24]？這一設(shè)想提示從阻斷免疫反應(yīng)的角度探討難治性或特殊類型FD的治療具有一定的前景。對PI-FD患者而言，抗炎治療有可能獲益，但仍需全面評估糖皮質(zhì)激素和生物制劑治療這類患者的效價比以及可能存在的不良反應(yīng)風(fēng)險?？上驳氖牵延袆游飳嶒炠Y料顯示中藥對FD模型大鼠的免疫功能具有一定改善作用[25-26]，進(jìn)一步的臨床研究尚有待開展。

參考文獻(xiàn)

1 Holzer P. Sensory neurone responses to mucosal noxae in the upper gut: relevance to mucosal integrity and gastrointestinal pain[J]. Neurogastroenterol Motil, 2002, 14 (5): 459-475.

2 Park MI, Camilleri M. Is there a role of food allergy in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? A systematic review[J]. Neurogastroenterol Motil, 2006, 18 (8): 595-607.

3 Ciprandi G, Canonica GW. Incidence of digestive diseases in patients with adverse reactions to foods[J]. Ann Allergy, 1988, 61 (5): 334-336.

4 Walker MM, Salehian SS, Murray CE, et al. Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy - an association with allergy and functional dyspepsia[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31 (11): 1229-1236.

5 Rothenberg ME, Cohen MB. An eosinophil hypothesis for functional dyspepsia[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (10): 1147-1148.

6 Talley NJ, Walker MM, Aro P, et al. Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia: an adult endoscopic population-based case-control study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (10): 1175-1183.

7 Mearin F, Pérez-Oliveras M, Perelló A, et al. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study[J]. Gastroenterology, 2005, 129 (1): 98-104.

8 Kindt S, Tertychnyy A, de Hertogh G, et al. Intestinal immune activation in presumed post-infectious functional dyspepsia[J]. Neurogastroenterol Motil, 2009, 21 (8): 832-e56.

9 Kim SE, Chang L. Overlap between functional GI disorders and other functional syndromes: what are the underlying mechanisms? [J]. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24 (10): 895-913.

10朱良如, 李啟祥, 侯曉華. 功能性消化不良患者胃粘膜肥大細(xì)胞的增加[J]. 胃腸病學(xué), 2002, 7 (1): 27-29.

11Li X, Chen H, Lu H, et al. The study on the role of inflammatory cells and mediators in post-infectious functional dyspepsia[J]. Scand J Gastroenterol, 2010, 45 (5): 573-581.

12Song S, Song Y, Zhang H, et al. Increased counts and degranulation of duodenal mast cells and eosinophils in functional dyspepsia - a clinical study[J]. Med Glas (Zenica), 2014, 11 (2): 276-282.

13朱良如, 錢偉, 侯曉華. 功能性消化不良患者腸嗜鉻細(xì)胞數(shù)量及功能改變[J]. 中華消化雜志, 2006, 26 (9): 583-585.

14Fock KM. Functional dyspepsia,H.pyloriand post infectious FD[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 Suppl 3: 39-41.

15Gargala G, Lecleire S, Fran?ois A, et al. Duodenal intraepithelial T lymphocytes in patients with functional dyspepsia[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13 (16): 2333-2338.

16Tahara T, Shibata T, Wang F, et al. Genetic Polymorphisms of Molecules Associated with Innate Immune Responses, TRL2 and MBL2 Genes in Japanese Subjects with Functional Dyspepsia[J]. J Clin Biochem Nutr, 2010, 47 (3): 217-223.

17Arisawa T, Tahara T, Shibata T, et al. Genetic polymorphisms of molecules associated with inflammation and immune response in Japanese subjects with functional dyspepsia[J]. Int J Mol Med, 2007, 20 (5): 717-723.

18Nwokediuko SC, Ijoma UN, Obienu O, et al. High degree of duodenal inflammation in Nigerians with functional dyspepsia[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2013, 7: 7-12.

19Liebregts T, Adam B, Bredack C, et al. Small bowel homing T cells are associated with symptoms and delayed gastric emptying in functional dyspepsia[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (6): 1089-1098.

20Tack J, Demedts I, Dehondt G, et al. Clinical and pathophysiological characteristics of acute-onset functional dyspepsia[J]. Gastroenterology, 2002, 122 (7): 1738-1747.

21鮑麗靜, 劉克偉, 朱海杭. 胃黏膜肥大細(xì)胞與功能性消化不良羅馬Ⅲ分型的相關(guān)性研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2013, 22 (8): 763-764.

22覃肇源, 葉輝霞, 何真. 功能性消化不良患兒胃黏膜肥大細(xì)胞與胃排空的關(guān)系[J]. 實用兒科臨床雜志, 2011, 26 (19): 1503-1505.

23Friesen CA, Sandridge L, Andre L, et al. Mucosal eosinophilia and response to H1/H2 antagonist and cromolyn therapy in pediatric dyspepsia[J]. Clin Pediatr (Phila), 2006, 45 (2): 143-147.

24Moshiree B, Barboza J, Talley N. An update on current pharmacotherapy options for dyspepsia[J]. Expert Opin Pharmacother, 2013, 14 (13): 1737-1753.

25翟春濤, 張世霞, 李聚林. 助運除滿湯對功能性消化不良(FD)大鼠模型部分免疫功能的影響[J]. 山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2009, 10 (5): 14-16.

26徐珊, 徐發(fā)瑩, 楊敏春, 等. 樂胃飲調(diào)整功能性消化不良大鼠應(yīng)激能力和免疫功能的實驗研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2006, 21 (4): 247-248.

(2015-03-02收稿)

·特約文稿·

摘要功能性消化不良(FD)的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明了，近年研究表明免疫反應(yīng)在食物過敏、炎癥相關(guān)和感染后FD的發(fā)病中起介導(dǎo)作用，十二指腸黏膜嗜酸細(xì)胞增多和激活、胃和十二指腸局部炎癥免疫細(xì)胞浸潤、外周免疫反應(yīng)與胃排空延遲、近端胃感覺功能下降、內(nèi)臟高敏感和FD癥狀相關(guān)。從阻斷免疫反應(yīng)的角度探討難治性或特殊類型FD的治療具有一定的前景。

關(guān)鍵詞胃腸疾??；消化不良；免疫；嗜酸細(xì)胞；肥大細(xì)胞；感染后功能性消化不良

Immunity Mediates the Pathogenesis of Functional DyspepsiaFANGXiucai.DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing(100730)

AbstractThe etiology and pathogenesis of functional dyspepsia (FD) are still unknown, recent studies showed that immune responses play a mediation role in the pathogenesis of food allergy, inflammation-related and post-infectious FD. The increased and activated eosinophils in duodenal mucosa, the infiltration of inflammatory immune cells in gastric and duodenal mucosa, and the peripheral immune responses are correlated with delayed gastric emptying, decrease of sensory function of proximal stomach, visceral hypersensitivity and FD symptoms. Strategies that suppress immune response might be prospective for subset of FD patients with evidences of immune dysregulation.

Key wordsGastrointestinal Diseases;Dyspepsia;Immunity;Eosinophils;Mast Cells;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.05.001