劉　鑫　丁士剛

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科(100191)

超氧化物歧化酶與胃癌的關(guān)系*

劉鑫丁士剛#

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科(100191)

胃癌為常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)以東亞居首[1]，并與幽門螺桿菌(Hp)感染密切相關(guān)。世界衛(wèi)生組織已將Hp列為Ⅰ類致癌因子，多項研究證實Hp感染者的胃癌發(fā)病率較健康人群顯著升高[2-3]。近年來，已有很多針對Hp毒力因子、宿主反應(yīng)、氧化應(yīng)激等的實驗研究，提出了多種致癌機制。其中一種機制為Hp感染后，一方面局部胃組織募集大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以產(chǎn)生大量活性氧，另一方面Hp本身也可誘導(dǎo)活性氧的合成，使宿主細(xì)胞損傷、原癌基因表達(dá)上調(diào)、細(xì)胞擴增，以致胃癌的發(fā)生[4]。因此，了解參與活性氧代謝的超氧化物歧化酶(SOD)的表達(dá)，可能為進(jìn)一步認(rèn)識胃癌起促進(jìn)作用。

一、SOD分類

按照金屬輔因子不同，SOD在結(jié)構(gòu)上分為四種類型：Cu/ZnSOD通常位于真核細(xì)胞的胞質(zhì)和部分植物的葉綠體；MnSOD普遍存在于原核細(xì)胞和線粒體；FeSOD存在于原核細(xì)胞；含鎳的SOD近來在一些細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)[4]。一般而言，機體可含多種不同結(jié)構(gòu)的SOD，然而Hp內(nèi)僅有FeSOD。

二、SOD的功能

活性氧不僅可在細(xì)菌代謝過程中產(chǎn)生，也可產(chǎn)自宿主對病原的免疫反應(yīng)。隨著活性氧濃度、位置、胞內(nèi)條件的不同，一方面可作為信號分子影響細(xì)胞增殖、凋亡、老化等重要進(jìn)程，另一方面可產(chǎn)生毒性，對細(xì)胞膜多不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)等生物大分子造成損傷[5]?；钚匝醯恼{(diào)控受抗氧化物酶以及小分子抗氧化物的影響，而SOD在清除活性氧中起重要作用。SOD借助活性位點上的金屬離子，催化超氧化物分解為氧和H2O2，后者可進(jìn)一步被過氧化氫酶或過氧化物酶清除。MnSOD是惟一被證實有保護(hù)需氧有機體作用的SOD亞型[6]。隨著針對不同組織中SOD表達(dá)研究的開展，胃癌患者SOD的表達(dá)在不同研究結(jié)果間存在較大分歧，其在胃癌發(fā)生中的作用也存在不一致的觀點[7]。

新近的研究更傾向于認(rèn)為MnSOD表達(dá)與胃癌的發(fā)生呈正相關(guān)，一方面可能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受機體免疫系統(tǒng)攻擊，另一方面MnSOD催化產(chǎn)生的H2O2可作為第二信使激活核因子(NF)-κB、c-fos、c-jun途徑，增加促進(jìn)生長的基因表達(dá)[8]。SOD的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)[9]因涉及活性氧的代謝，對胃癌病程進(jìn)展亦有影響。此外，SOD表達(dá)和活性的差異對胃癌患者的預(yù)后評估[10]、化療方案[11]的選擇有參考價值。

三、SOD在不同組織中的表達(dá)

SOD在正常情況下廣泛分布于各組織中。臨床研究多采用正常、胃炎和胃癌組織進(jìn)行對照研究，又根據(jù)Hp感染陽性與否、胃癌的病理類型等進(jìn)一步分類，以明確SOD的具體表達(dá)情況。

Wang等[12]發(fā)現(xiàn)在非黏液性、分化較好的胃癌組織中，自外周至中心區(qū)域SOD活性逐步降低，而胃潰瘍的SOD活性僅在病變中心區(qū)域下調(diào)，胃癌組織中抗氧化能力下降的區(qū)域更為廣泛，表明極度低下的抗氧化能力可導(dǎo)致活性氧自由基作用于胃組織而誘發(fā)腫瘤形成。SOD活性在Hp陽性的慢性胃竇胃炎者中明顯高于Hp陰性者，并與慢性胃竇胃炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。

SOD尤其是MnSOD在胃癌等惡性腫瘤中的表達(dá)仍存有爭議。胃癌常與慢性炎癥相關(guān)，而Hp感染已被證實與胃癌組織產(chǎn)生的大量抗氧化酶密切相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)低表達(dá)SOD，故認(rèn)為MnSOD可作為一種特殊的腫瘤抑制蛋白[6]。然而，近來Monari等[10]發(fā)現(xiàn)MnSOD的增加可能與胃組織的腸型腺癌發(fā)病呈正相關(guān)，使MnSOD對機體的保護(hù)作用受到質(zhì)疑。

四、SOD對胃癌發(fā)生的作用

在胃癌的發(fā)生過程中，活性氧發(fā)揮重要的促進(jìn)作用，可致DNA損傷，增加癌變風(fēng)險。機體產(chǎn)生活性氧的同時，也調(diào)節(jié)內(nèi)、外源性抗氧化物與之對抗，使兩者保持平衡。對于SOD在胃癌中發(fā)揮的作用，可從機體和Hp兩方面考慮。

1. SOD與胃癌的關(guān)系：SOD在機體內(nèi)參與活性氧的代謝，催化其成為H2O2，可抵抗氧化所致的細(xì)胞損害，具有保護(hù)細(xì)胞的作用。但對已惡變的胃組織，單純測量SOD水平無法反映其伴隨的是炎癥誘導(dǎo)結(jié)果還是腫瘤自身特征。因樣本、方法不同等因素的影響，不同時期的研究結(jié)果間存在顯著差異，從早先SOD抑制腫瘤的作用到近來腫瘤組織內(nèi)多有SOD高表達(dá)[8]。有研究[14]對健康者、Hp陽性胃炎患者和Hp陽性胃癌患者血清SOD和脂質(zhì)過氧化物、血漿維生素C水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示Hp陽性胃癌患者血清SOD和脂質(zhì)過氧化物水平均顯著上升，且后者上升更明顯，而血漿維生素C水平顯著下降，分析SOD濃度增加可能是活性氧增加后的代償反應(yīng)。

由此可見，在Hp持續(xù)感染等因素的影響下，SOD可被誘導(dǎo)表達(dá)，在胃癌組織中升高更為顯著?？傮w上，雖能肯定SOD抗氧化的保護(hù)作用，但在保護(hù)正常組織免受氧化應(yīng)激損傷的同時，也可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受機體免疫系統(tǒng)的清除；SOD雖可將活性氧轉(zhuǎn)化成H2O2，后者再進(jìn)一步酶解成H2O，但H2O2亦可能通過髓過氧化物酶途徑產(chǎn)生次氯酸，對細(xì)胞造成損傷[15]。

2. HpSOD與胃癌的關(guān)系：本研究組從胃癌高發(fā)區(qū)(青海西寧)和胃癌低發(fā)區(qū)(北京)胃癌患者和慢性胃炎患者的胃黏膜組織中分離Hp菌株，發(fā)現(xiàn)在差異蛋白質(zhì)點中SOD在兩地區(qū)胃癌菌株中均呈高表達(dá)，且胃癌高發(fā)區(qū)相關(guān)胃癌菌株中高表達(dá)的差異蛋白質(zhì)多于低發(fā)區(qū)，提示高發(fā)區(qū)胃癌相關(guān)菌株的致胃癌作用可能強于低發(fā)區(qū)[16]。

至于HpSOD的具體作用，一方面有助于增強菌體的致病性，有動物實驗表明若感染了缺乏SOD的Hp，由于其對氧的敏感性增加，故難以在胃組織內(nèi)定植[17]。另一方面，SOD作為菌體內(nèi)的抗氧化酶對惡變細(xì)胞的存活以及后續(xù)早期胃癌形成起至關(guān)重要的作用。研究證實，Hp可保護(hù)惡變細(xì)胞免受中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞間誘導(dǎo)凋亡。具體而言，Hp相關(guān)的過氧化氫酶和SOD協(xié)同抑制次氯酸途徑和NO/過氧亞硝基信號途徑。其中，SOD可干擾超氧陰離子與次氯酸、NO的相互作用。但在缺乏過氧化氫酶或存在過氧化氫酶抑制因子的菌株內(nèi)，僅依靠HpSOD亦可保護(hù)惡變細(xì)胞免于凋亡，阻止羥基自由基的形成，有助于惡變細(xì)胞產(chǎn)生自身的抗氧化酶[18]。

五、SOD與胃癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系

活性氧在腫瘤侵襲中可能起促進(jìn)作用，且部分來源于胞內(nèi)線粒體，而線粒體內(nèi)MnSOD可清除活性氧。對于MnSOD與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，不同報道間存在明顯分歧。一般認(rèn)為，當(dāng)基因轉(zhuǎn)染后MnSOD過表達(dá)，才可抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[19]，但近來發(fā)現(xiàn)MnSOD mRNA和蛋白表達(dá)在胃癌中有所上升，可能是SOD檢測方法、SOD類型以及胃癌分期的不同，使不同研究結(jié)果差異巨大。

六、SOD的基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生

個體對腫瘤的易感性取決于環(huán)境、遺傳等多種因素的作用。在遺傳因素中，作為遺傳標(biāo)記的SNPs可使翻譯過程受到影響，改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響疾病的易感性，如線粒體內(nèi)MnSOD靶序列的SNPs可使其第16位密碼子由纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼?Val16Ala)，使MnSOD的二級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響其在線粒體中的轉(zhuǎn)運，增加胃癌的風(fēng)險，尤其對Hp感染嚴(yán)重者[20]。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者常伴有高水平SOD2 rs4880 CT+CC基因型，提示SOD2 SNP4880(rs4880)可能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和侵襲[9]。在我國漢族罹患胃癌的危險因素中，除飲酒、陽性家族史、Hp感染外，SOD基因多態(tài)性同樣不可忽視。其中，SOD1 G7958A多態(tài)性可視為潛在的胃癌標(biāo)記物，患胃癌的風(fēng)險較正常基因型增加3倍。SOD2 Val16Ala基因多態(tài)性則與胃癌易感性和癌前病變相關(guān)，可下調(diào)SOD2清除活性氧的能力，惡變的風(fēng)險是Val/Val基因攜帶者的2倍[21]。

七、SOD在胃癌治療中的作用

為更好地制定化療方案、評估療效，有研究[11]指出測定胃癌MnSOD有一定的指導(dǎo)意義。因SOD可清除活性氧而影響胃癌化療時部分細(xì)胞毒藥物的療效，若能結(jié)合SOD表達(dá)狀況評估胃癌組織對抗癌藥物的化學(xué)敏感性，則對后續(xù)選擇適當(dāng)?shù)幕煼桨赣袠O大的幫助。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)MnSOD的胃癌細(xì)胞通過減少線粒體內(nèi)活性氧而對強力霉素、絲裂霉素表現(xiàn)出顯著的耐藥性，因為這類藥物的作用機制是通過產(chǎn)生活性氧而殺滅腫瘤細(xì)胞。

MnSOD與Cu/ZnSOD活性比值、兩種SOD表達(dá)的綜合比較、總體SOD可能成為胃癌預(yù)后評估和特殊臨床干預(yù)的生物指標(biāo)[10]。與正常胃組織相比，胃腺癌內(nèi)MnSOD活性有所增加，同時Cu/ZnSOD活性顯著下降，而MnSOD和Cu/ZnSOD在胃腺癌內(nèi)的表達(dá)明顯增加[22]。

八、結(jié)語

SOD作為重要的抗氧化酶，已被各國學(xué)者加以重視與研究，力求明確其表達(dá)與胃癌之間的關(guān)系。在活性氧的來源方面，Hp感染后引起的慢性炎癥可促使其大量產(chǎn)生，進(jìn)而造成DNA損傷。隨著相關(guān)研究的開展，檢測SOD表達(dá)有望成為對胃癌預(yù)后評估、臨床干預(yù)的重要參考指標(biāo)，有助于提高胃癌的診療水平。

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(2014-10-29收稿；2014-12-22修回)

摘要超氧化物歧化酶(SOD)是重要的抗氧化酶，參與活性氧的代謝以調(diào)節(jié)機體氧化與抗氧化之間的平衡。幽門螺桿菌(Hp)感染為胃癌的高危因素之一，可通過慢性炎癥促使大量活性氧形成，進(jìn)而造成DNA損傷，增加罹患胃癌的風(fēng)險。SOD表達(dá)與胃癌的發(fā)病風(fēng)險、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后有關(guān)，針對SOD的研究可為胃癌的防治提供幫助。

關(guān)鍵詞胃腫瘤；超氧化物歧化酶；幽門螺桿菌

Relationship between Superoxide Dismutase and Gastric CancerLIUXin,DINGShigang.DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing(100191)

Correspondence to: DING Shigang, Email: dingshigang222@163.com

AbstractSuperoxide dismutase (SOD) is an important antioxidant enzyme, and plays an important role in active oxygen metabolism to regulate the balance between oxidation and anti-oxidation. Helicobacter pylori (Hp) infection, one of the risk factors of gastric cancer, can induce large number of reactive oxygen species by chronic inflammation, which causes DNA damage and high risk of gastric cancer. Expression of SOD is correlated with risk, metastasis and prognosis of gastric cancer. Studies on SOD can provide great help for the prevention and treatment of gastric cancer.

Key wordsStomach Neoplasms;Superoxide Dismutase;Helicobacter pylori

通信作者#本文，Email: dingshigang222@163.com

DOI:*基金項目：國家自然科學(xué)基金(30770980、81270475)