田 野, 朱一辰 介評

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科,北京 100050)

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European Urology:上尿路尿路上皮癌新輔助及輔助化療的薈萃分析

田 野, 朱一辰 介評

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科,北京 100050)

尿路上皮癌；上尿路；輔助化療；新輔助化療

上尿路尿路上皮癌(Upper Tract Urothelial Carcinoma, UTUC)的發(fā)生率約占整體尿路上皮癌的5%左右，雖然發(fā)生率較低，但UTUC的預后明顯差于膀胱癌。但是目前臨床除了標準的根治性腎輸尿管全長+膀胱袖狀切除術(nephro-ureterectomy, NU)之外，合適的輔助化療方案一直沒有定論。目前針對UTUC的化療方案的制定均源于此前對于膀胱癌的治療經(jīng)驗，但是相比膀胱癌，UTUC的輔助化療研究一直缺乏系統(tǒng)性。近日一篇名為《A systematic review and meta-analysis of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for upper tract urothelial carcinoma》的關于UTUC新輔助以及輔助化療的薈萃分析發(fā)表在《European Urology》上。作為目前這一領域中最新的高等級證據(jù)，我們對其結果進行推薦，希望能對國內(nèi)同行提高對UTUC化療的認識提供一些幫助。

該研究由哈佛大學丹娜法伯/布列根和婦女醫(yī)院癌癥中心的JOAQUIM BELLMUNT領導的科研團隊進行，方案根據(jù)《系統(tǒng)回顧及薈萃分析報告指南》制定。檢索的數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed，Embase，CENTRAL，ClinicalTrials.gov 和美國臨床腫瘤協(xié)會會議摘要。作者挑選了上述數(shù)據(jù)庫中于2014年2月前發(fā)表的觀察隊列研究以及對照研究。所有研究的目的都是針對UTUC的新輔助/輔助化療。作者將總體生存(Overall survival, OS)、無病生存(Disease free survival, DFS)、疾病特異性生存(Disease specific survival, DSS)三項指標的風險率(Hazard ratios, HRs，95%的置信區(qū)間)作為評估化療有效性的指標。入選研究的異質(zhì)性評價方法為Q統(tǒng)計量(P<0.05)和I2統(tǒng)計量(I2>50%)，存在異質(zhì)性的研究使用隨機效應模型，無異質(zhì)性研究則采用固定效應模型進行薈萃分析。同時作者對入選研究的敏感性和發(fā)表偏倚均進行了評估，整個薈萃分析采用Stata/SE軟件進行。

作者通過關鍵詞檢索，一共獲得了994個研究。我們首先關注術后輔助化療的作用效果。在以研究NU術后輔助化療作用為目的的研究中，并未檢索到有前瞻性的隨機對照研究報告。作者共收集了1項前瞻性的單隊列研究(34例使用紫杉醇+卡鉑)以及9項回顧性對照研究(482例化療組vs.1 300例單純手術組)進行薈萃分析。在9項回顧性對照研究中，5項是以順鉑為基礎的輔助化療(MVAC和GC方案)，另外4項研究化療方案均不完全包含順鉑(混合以卡鉑為基礎的聯(lián)合化療)。在所有納入的研究中，有5項研究具有足夠的數(shù)據(jù)進行OS的薈萃分析(其中有3項的化療方案以順鉑為基礎，另外兩項均以卡鉑為基礎)，有2項以順鉑為基礎的化療研究可以進行DFS的薈萃分析，有7項研究有充足數(shù)據(jù)進行DSS的薈萃研究(其中3項以順鉑為基礎，另外4項化療方案不包含有順鉑)。

在OS獲益方面，薈萃分析的結果顯示，以順鉑為基礎的術后輔助化療方案與單純手術相比，輔助化療顯示57%的益處(HR0.43, 95%CI, 0.21～0.89;P=0.023)，即可以認為包含順鉑的術后輔助化療可以提高患者的OS。值得注意的是，如果將所有的研究(包含非順鉑研究，其中順鉑為基礎的樣本量>75%)綜合起來，與手術相比術后輔助化療對OS的益處將消失。兩項報告了DFS數(shù)據(jù)的研究均為以順鉑為基礎的化療，薈萃分析的結果顯示，與手術組相比，化療組DFS的獲益為51%(95%CI, 0.24～0.99;P=0.048)。有六項研究報告了DSS的情況，但是無論以順鉑為基礎或者不包含順鉑的化療方案，均顯示化療不能讓DSS獲益(HR0.77)。由于沒有前瞻性的隨機對照研究，OS和DF的薈萃分析的結果存在選擇偏倚的可能。由于臨床上更傾向于選擇腫瘤進展風險較高的患者進行術后輔助化療，導致化療組比對照組患者的病理分期/分級更高，其腫瘤學特征基線并不完全相同，所以并不能完全客觀的反映輔助化療的真實效果。同時，如果分別分析單個研究的結果，可以發(fā)現(xiàn)樣本量較小的單中心研究，更容易出現(xiàn)輔助化療有效的結果。另外4項不是單純以順鉑為基礎的化療研究，均未能得出輔助化療有益的結論。但是需要指出的是，雖然這4項研究均為多中心大樣本的回顧性研究，但是由于化療組患者的病理分期/分級明顯高于對照組，所以其輔助化療無效的結論并不足夠客觀。同時其中部分病例以卡鉑為基礎的化療方案可能也降低了化療的有效性。因此對于術后輔助化療，順鉑為基礎的化療方案可以使得患者在OS和DFS獲益，而非順鉑為基礎的化療并不作推薦。

其次，我們來看看新輔助化療。專門針對UTUC新輔助化療效果的已發(fā)表研究僅有4項，均為回顧性研究。共有123例患者接受了新輔助化療而對照組則有1 724例。其中兩項研究顯示新輔助化療后的5年生存率為13%～14%。新輔助化療對于DFS存在益處(HR=0.41，95%CI：0.22～0.76;P=0.005)。而來自UTUC Collaboration的報告顯示，UTUC新輔助化療后的5年DFS率為49%(對照組5年DFS率淋巴結陰性組為64%，淋巴結陽性組為30%)。 另外還有2項前瞻性的研究均來自于針對尿路上皮癌的化療研究(以膀胱癌為主，UTUC例數(shù)極少)。其中1項前瞻性研究使用了異環(huán)磷酰胺+阿霉素+吉西他濱/順鉑+異環(huán)磷酰胺+吉西他濱三聯(lián)貫續(xù)化療方案，5名實驗組的患者降期率為60%(≤pT1N0)，對照組使用了DD -MVAC+貝伐單抗化療，降期率為75%。根據(jù)前瞻性研究的薈萃分析的結果顯示，新輔助化療(順鉑為基礎)可提高患者的DSS。由于新輔助化療的益處主要包括病理降期和殺滅微小轉移灶，因此作者分別討論了目前報告中關于UTUC新輔助的化療病理降期的效果。來自MD-Anderson的一項回顧性報告顯示，UTUC新輔助化療可以明顯提高病理降期率，同時在長期隨訪中也發(fā)現(xiàn)對于DSS存在益處。來自UTUC國際協(xié)作組織的前瞻性研究顯示，新輔助化療的可以提高患者的DFS。另一項在MD -Anderson進行的前瞻性研究顯示，新輔助化療的降期率約為75%。但是，需要指出的是，UTUC的新輔助化療目前仍缺乏專門的大樣本多中心隨機對照研究，因此臨床證據(jù)等級不足。

盡管膀胱癌可以從化療獲益已經(jīng)成為Ⅰ級證據(jù)，但是目前只有不到20%的膀胱癌患者接受了全身化療。由于化療對于UTUC的效果臨床證據(jù)并不足夠充分，所以UTUC使用化療的比率更低。所以目前有幾項正在進行中的RCT研究的結果就極為重要，其中有NU術后使用順鉑聯(lián)合輔助化療與單純密切隨訪之間的對比研究(345人入組)，可以對輔助化療在UTUC中的真實作用提供有力證據(jù)。一些采用新型抗癌藥物的研究的結果也值得關注，一項采用DD-MVAC+貝伐單抗聯(lián)合化療的研究目前已顯示出較好的療效。

點評：目前針對UTUC的新輔助/輔助化療的經(jīng)驗以及方案的制定都來自膀胱癌，但是基礎研究顯示，盡管都屬于尿路上皮，但是UTUC的生物學特點和相關基因表達都和膀胱癌存在一定的差異。譬如，上尿路和膀胱并不來源于同一胚層，同時二者在uroplakin表達豐度、角蛋白表達形態(tài)等方面也有所不同。基因水平、甲基化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在UTUC中更為常見。因此我們可以推測，UTUC的生物學特性與膀胱癌確有不同。所以專門針對UTUC進行化療研究和特異化療方案的制定就顯得極為重要。發(fā)表在《European Urology》的這篇文章是目前針對這一話題的最新高等級臨床證據(jù)。根據(jù)文章的結果，我們可以證實以順鉑為基礎的聯(lián)合術后輔助化療是有益的。但是由于NU術后單腎導致的GFR下降，順鉑的使用受到了限制。因此我們推薦對于術后腎功能良好的高位患者(≥pT3, pN+, 手術切緣陽性)應選擇使用以順鉑為基礎的聯(lián)合輔助化療。新輔助化療在進展性UTUC的治療中的作用值得重視。一方面，術前患者更高的GFR(患側腎臟未被切除)可以提高順鉑的使用率，另一方面，新輔助化療的降期作用可以進一步降低手術難度。根據(jù)我們自己的經(jīng)驗，UTUC新輔助化療的降期作用可以明顯降低部分浸潤性UTUC的手術難度，同時根據(jù)新輔助化療在膀胱癌中的有效作用，顯示出新輔助化療更值得進一步研究。但是同樣需要指出的是，對于UTUC的化療，由于現(xiàn)有的結論要么存在選擇偏倚要么樣本量過少，因此雖然目前顯示術后輔助化療可以提高OS和DFS，術前新輔助化療可以明顯降低病理分期，但目前仍缺乏支持這一結論的有力證據(jù)。由于目前一些正在進行中的RCT研究尚未報告結果，我們十分期待在不遠的將來會有更多的高等級證據(jù)出現(xiàn)，使得UTUC的化療意義更為明確，以便更好的指導臨床治療方案的選擇。

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.019