李 勝，曾憲濤，王行環(huán)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院：1.泌尿外科，2.循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071；3. 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071)

·綜 述·

Simpuleucel-T疫苗治療轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗性前列腺癌新進(jìn)展

李 勝1,2,3，曾憲濤2,3，王行環(huán)1,2,3

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院：1.泌尿外科，2.循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071；3. 武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430071)

Sipuleucel-T是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期前列腺癌治療的疫苗制劑，能使中位生存期的延長(zhǎng)超過(guò)兩年。它被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南作為Ⅰ級(jí)推薦用于無(wú)癥狀或有輕微癥狀的轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的治療。本文旨在系統(tǒng)綜述Sipuleucel-T疫苗治療mCRPC的機(jī)制、方法、臨床使用指征、臨床試驗(yàn)、循證證據(jù)及聯(lián)合應(yīng)用等方面的最新進(jìn)展。

前列腺癌；CRPC；Simpuleucel-T；免疫治療；系統(tǒng)綜述

前列腺癌是歐美國(guó)家老年男性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，死亡率僅次于肺癌，位居第二[1]。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率以往雖低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)1998～2008年中國(guó)男性前列腺癌發(fā)病率平均增長(zhǎng)比例約為12.07%。2008年中國(guó)前列腺癌發(fā)病率高達(dá)11.0/104，超過(guò)世界人口標(biāo)化發(fā)病率(6.73/104)，且北京等大城市50歲以上居民篩查檢出率更是與歐美國(guó)家的相仿[2-3]。目前，國(guó)內(nèi)臨床上前列腺癌仍以晚期腫瘤為主，多數(shù)采用內(nèi)分泌治療，開始有效果，但最終大多進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[4]。根據(jù)2013年版歐洲泌尿外科和2014版中國(guó)泌尿外科前列腺癌診治指南，對(duì)于mCRPC的患者，目前可以選擇的治療方案歸納總結(jié)如圖1。

圖1 mCRPC的治療選擇流程圖

*無(wú)癥狀或輕微癥狀的患者；mCRPC：轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌

目前，各種治療前列腺癌的新藥物在國(guó)內(nèi)均處在醞釀上市階段，它們大致可以分為兩大類：新型激素治療(阿比特龍、MDV3100)、非激素治療(免疫治療、卡巴他賽、鐳223)。在各種新興的治療方法中，前列腺癌免疫治療的副作用相對(duì)較輕，臨床試驗(yàn)結(jié)局顯示患者開始Sipuleucel-T疫苗免疫治療后的中位生存時(shí)間約為25.8個(gè)月[5]。目前國(guó)內(nèi)外前列腺癌免疫治療的指征和流程亟待規(guī)范[6]。本文旨在以腫瘤疫苗Sipuleucel-T為例將前列腺癌免疫治療的機(jī)制方法、臨床使用指征、臨床試驗(yàn)、循證證據(jù)及聯(lián)合應(yīng)用等方面的最新進(jìn)展做一系統(tǒng)綜述。

1 Sipuleucel-T疫苗簡(jiǎn)介

2010年4月，美國(guó)Dendreon公司開發(fā)的疫苗Sipuleucel-T(Provenge，普羅文奇)成為首個(gè)獲得美國(guó)食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的腫瘤疫苗制劑，用于治療無(wú)癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者，毒副作用較輕，且可延長(zhǎng)患者中位生存期4.1個(gè)月[7]。

2 Sipuleucel-T作用的基礎(chǔ)原理

抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是Sipuleucel-T作用原理的基礎(chǔ)[8]。APC是指能夠加工處理抗原并遞呈給T細(xì)胞的一類細(xì)胞，主要包括樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等?？乖籄PC識(shí)別攝入，加工處理后遞呈給T細(xì)胞并使其活化，活化的T細(xì)胞分泌IL-2、IL-12、IL-4等多種細(xì)胞因子，最終激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫發(fā)揮主要作用[9-10]。

3 Sipuleucel-T的制備及其免疫治療的機(jī)制

①通過(guò)白細(xì)胞除去法、密度梯度離心法從患者外周血中采集富含APC的外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)；②將得到的細(xì)胞在不含外源性細(xì)胞因子或者血清的適宜環(huán)境下和PA2024重組蛋白共同培養(yǎng)36～44 h，制成的產(chǎn)物即為Sipuleucel-T；③將其于第3天回輸患者體內(nèi)。步驟2中提到的PA2024是前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP)的羧基末端和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)的氨基末端連接而成的重組蛋白。其中PAP可高度表達(dá)于多數(shù)前列腺癌細(xì)胞中，它作為T細(xì)胞攻擊的靶抗原，被APC所識(shí)別并處理。其中GM-CSF的作用是促進(jìn)APC的增殖分化，增強(qiáng)抗原遞呈能力[11]。制成的Sipuleucel-T含有把PAP作為靶抗原加工處理并遞呈到細(xì)胞表面的APC，可誘導(dǎo)患者體內(nèi)產(chǎn)生對(duì)PAP特異的CD4+和CD8+的T細(xì)胞，從而激活對(duì)前列腺癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，殺傷癌細(xì)胞[5, 12-14]。見圖2。

圖2 Sipuleucel-T免疫治療CRPC患者的作用機(jī)制

APC：抗原呈遞細(xì)胞；GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；PAP：前列腺酸性磷酸酶。

4 Sipuleucel-T相關(guān)的臨床試驗(yàn)

相關(guān)的三期臨床試驗(yàn)研究表明：Sipuleucel-T可有效延長(zhǎng)前列腺癌患者的總體生存期(overall survival, OS)，但無(wú)證據(jù)說(shuō)明其可以影響疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression, TTP)。國(guó)際上最早的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)是D9901[15]和D9902A[16]。它們的研究結(jié)果分別是Sipuleucel-T組患者總體生存期延長(zhǎng)了4.5個(gè)月(D9901)和3.3個(gè)月(D9902A)。但是這兩個(gè)試驗(yàn)的樣本量均較小，作者提出需要更大樣本量的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證Sipuleucel-T的療效。2010年7月發(fā)表在新英格蘭雜志的IMPACT三期臨床試驗(yàn)[17]最終促使了FDA批準(zhǔn)Sipuleucel-T的臨床應(yīng)用。IMPACT也是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究。研究將512例mCRPC患者按照2∶1的比例隨機(jī)分為兩組(Sipuleucel-T組：341例；安慰劑對(duì)照組：171例)，分別每?jī)芍莒o脈注射一次，共進(jìn)行3次。主要研究結(jié)局指標(biāo)是OS，次要結(jié)局指標(biāo)是疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression, TTP)，中位隨訪時(shí)間為34.1個(gè)月。結(jié)果Sipuleucel-T組死亡210例(61.6%)，對(duì)照組死亡121例(70.8%)，Sipuleucel-T組死亡風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組降低22%。36個(gè)月時(shí)Sipuleucel-T組生存率為31.7%，對(duì)照組存活率為23.0%，生存率增加38%，數(shù)據(jù)分析表明Sipuleucel-T組中位OS為25.8個(gè)月，Sipuleucel-T有效延長(zhǎng)了mCRPC患者的生存時(shí)間達(dá)4.1個(gè)月，生存獲益有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。同時(shí)，在多種因素校正分析中，如年齡、體力狀況ECOG評(píng)分、Gleason評(píng)分、二膦酸鹽是否應(yīng)用等，Sipuleucel-T治療組的OS獲益都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在TTP兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，Sipuleucel-T組有311例接受PSA評(píng)估，下降超過(guò)50%的有8例，對(duì)照組的153例中有2例。免疫反應(yīng)結(jié)果分析Sipuleucel-T組患者PA2024和PAP的抗體滴度均明顯高于對(duì)照組，T細(xì)胞對(duì)PA2024和PAP的反應(yīng)性增殖也明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明Sipuleucel-T可有效誘導(dǎo)患者對(duì)前列腺癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。預(yù)后分析表明Sipuleucel-T組中對(duì)PA2024或PAP的抗體滴度持續(xù)>400的患者的存活時(shí)間比抗體滴度≤400的患者要長(zhǎng)(P<0.001和P=0.08)。

PROCEED是一個(gè)正在進(jìn)行的、多中心的、觀察性的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，主要目的在于客觀的評(píng)估Sipuleucel-T組患者的腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，次要目的在于進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者的OS?；仡櫺缘姆治隽嘶颊叩幕拘畔ⅰ⒓膊√攸c(diǎn)以及產(chǎn)品的參數(shù)。目前數(shù)據(jù)顯示Sipuleucel-T疫苗使用后，≥80歲的患者比80歲以下患者APC活化的免疫學(xué)證據(jù)要高，即相對(duì)有更好的產(chǎn)品效力[APC計(jì)數(shù)類似于有核細(xì)胞總數(shù)(total nucleated cell，TNC)][18]。此外，有些研究指出：在前期接受了醋酸阿比特龍和/或MDV3100治療的患者，后期不影響Sipuleucel-T產(chǎn)物的產(chǎn)生和呈遞，甚至有可能增強(qiáng)這一免疫療法的效果[19]。

在治療mCRPC患者過(guò)程的某一階段中可能會(huì)通過(guò)放射治療骨轉(zhuǎn)移[20]。一個(gè)名為PRIME的亞組研究(NCT01727154)前瞻性的分析了放射治療后活體內(nèi)的免疫反應(yīng)情況，并通過(guò)研究Sipuleucel-T和放療的相互作用表明：先前的放射治療并不會(huì)影響Sipuleucel-T免疫產(chǎn)物的產(chǎn)生。在前期接受了放療的病人相比未放療患者，TNC計(jì)數(shù)和APC活化數(shù)都更低。然而，兩組之間的APC計(jì)數(shù)是相似的。但仍需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)描述放療對(duì)免疫系統(tǒng)環(huán)境的影響[21]。

5 Sipuleucel-T治療mCRPC的Meta分析結(jié)果

2012年，波蘭首府雅蓋隆大學(xué)的研究者KAWALEC博士等[22]采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法對(duì)Sipuleucel-T治療mCRPC做了相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)。他們的研究結(jié)果顯示： Sipuleucel-T疫苗治療組患者的總體生存期比對(duì)照組的長(zhǎng)(95%CI: 0.61～0.88,P=0.001)。疾病進(jìn)展時(shí)間上，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI: 0.75～1.05,P=0.18)。Sipuleucel-T免疫治療組的總體不良事件、3～5級(jí)不良事件及腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但比較對(duì)照組均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表1)。結(jié)果表明：Sipuleucel-T的使用延長(zhǎng)了mCRPC患者的總體生存期，但未影響疾病進(jìn)展時(shí)間，且安全性是可以接受的。

表1 Sipuleucel-T治療mCRPC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析結(jié)果

HR: Hazard ratios; RB:Relative benefit;RR:Relative risk。

6 Sipuleucel-T在治療晚期前列腺癌患者中的應(yīng)用

2010年4月29日，美國(guó)Dendreon公司開發(fā)的疫苗Sipuleucel-T(Provenge，普羅文奇)獲得FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤疫苗制劑，用于治療無(wú)癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者或者疾病連續(xù)進(jìn)展(依據(jù)影像學(xué)證據(jù)或前列腺特異性抗原升高)的患者或者去勢(shì)抵抗(雄激素阻斷治療后疾病仍進(jìn)展)的患者。使用這個(gè)藥劑早期治療對(duì)一個(gè)腫瘤負(fù)荷較低和有完整的免疫系統(tǒng)的患者是有益的。假設(shè)在使用免疫抑制或細(xì)胞毒性治療方案之前，如化療及其他激素治療。早期使用這個(gè)藥劑可能會(huì)有助于免疫系統(tǒng)激發(fā)和興奮。Sipuleucel-T是一種能明顯延長(zhǎng)無(wú)癥狀或輕微癥狀mCRPC患者OS的免疫療法，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23-24]。此外，Sipuleucel-T不僅僅對(duì)無(wú)癥狀或輕微癥狀mCRPC患者有效，在前列腺癌疾病進(jìn)展中也有后續(xù)治療作用。Sipuleucel-T開展的難點(diǎn)有白細(xì)胞采集過(guò)程和治療的費(fèi)用等。對(duì)于既往接受過(guò)激素治療且身體狀況不佳的mCRPC患者，雖然基于FDA的批準(zhǔn)不排除使用Sipuleucel-T療法，但此類患者并不包括在Sipuleucel-T的臨床試驗(yàn)中。因此，Sipuleucel-T是否一定有益于此類患者人群是未知的?；谧罱腅3805試驗(yàn)，激素敏感的轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療范式可能發(fā)生變化，越來(lái)越多的患者將更早接受多西他賽治療[25]。Sipuleucel-T能在化療后成功引起免疫反應(yīng)，使患者生存獲益[26]。故綜合免疫療法是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的新前景。

7 Sipuleucel-T聯(lián)合去勢(shì)治療

約20%～40%的局限性前列腺癌患者在初始局部治療后會(huì)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)(biochemically recurrence prostate cancer，BRPC)，ADT(雄激素去勢(shì)療法)作為標(biāo)準(zhǔn)療法被應(yīng)用于此類患者[27]。有研究證實(shí)ADT能提高抗癌反應(yīng)和增強(qiáng)癌癥免疫療法[28]。為進(jìn)一步研究Sipuleucel-T聯(lián)合ADT的給藥時(shí)序，一項(xiàng)納入60例患者的Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)得以開展。在該項(xiàng)研究中，高?；蛴羞h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的BRPC受試患者接受了兩種不同的標(biāo)準(zhǔn)療程進(jìn)行治療(①Sipuleucel-T注射3次并于末次注射兩周后接受ADT；②ADT治療開始12周后接受Sipuleucel-T)。為深入明確免疫效應(yīng)方面最為有效的治療方案，研究的主要終點(diǎn)為細(xì)胞免疫反應(yīng)(針對(duì)PA2024即PAP-GMCSF抗原的ELISPOT酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)反應(yīng))，次要終點(diǎn)包括激素與細(xì)胞因子效應(yīng)。

初步研究結(jié)果提示，于ADT治療起始后給予Sipuleucel-T所產(chǎn)生的前列腺癌特異性抗原靶向T細(xì)胞效應(yīng)與免疫反應(yīng)相比ADT治療起始前給予Sipuleucel-T者要有所增強(qiáng)，但其差異較小且需要在大型Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。上述結(jié)果支持或證明了T細(xì)胞效應(yīng)可為ADT所強(qiáng)化的臨床前資料，并為“ADT與 Sipuleucel-T聯(lián)合療法”可能增強(qiáng)免疫反應(yīng)的初步證據(jù)進(jìn)行了延伸補(bǔ)充。隨訪數(shù)據(jù)將著眼于免疫效應(yīng)與臨床指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，就前列腺癌而言即PSA水平。這些最新結(jié)果提示：Sipuleucel-T可不依賴于ADT而在BRPC患者中介導(dǎo)類似的初免-強(qiáng)化(prime-boost)激活模式并產(chǎn)生抗原特異性細(xì)胞與體液免疫反應(yīng)[29]。

8 Sipuleucel-T聯(lián)合抗雄激素治療

近期一項(xiàng)Ⅱ期研究(其摘要在2013年ASCO大會(huì)上進(jìn)行了報(bào)告)正在對(duì)Sipuleucel-T聯(lián)合同步或序貫乙酸阿比特龍酯及強(qiáng)的松治療mCRPC進(jìn)行評(píng)價(jià)，這兩種藥物均獲準(zhǔn)用于無(wú)癥狀或有輕微癥狀的mCRPC患者。乙酸阿比特龍酯可發(fā)揮降低循環(huán)雄激素水平的功效，而雄激素軸的抑制具有免疫調(diào)節(jié)功能，因此乙酸阿比特龍酯與Sipuleucel-T可能具有協(xié)同作用的假說(shuō)得以提出。該試驗(yàn)將無(wú)癥狀或有輕微癥狀的mCRPC患者按1∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，或于Sipuleucel-T首次注射后1日開始為期可達(dá)26周的乙酸阿比特龍酯與強(qiáng)的松治療(同步治療組)，或于Sipuleucel-T首次注射后10周開始乙酸阿比特龍酯與強(qiáng)的松治療(序貫治療組)。最近一次期中分析的數(shù)據(jù)支持了在乙酸阿比特龍酯與強(qiáng)的松同步治療期間可成功制備Sipuleucel-T的觀點(diǎn)。最終制備產(chǎn)物及初免-強(qiáng)化反應(yīng)的效能同單用Sipuleucel-T者相近。免疫效應(yīng)及不良事件(adverse event，AE)在兩治療組中相當(dāng)。目前尚不明確Sipuleucel-T聯(lián)合同步或序貫乙酸阿比特龍酯及強(qiáng)的松對(duì)于患者生存的影響[30]。

9 展 望

多項(xiàng)研究顯示大多數(shù)CRPC患者最終將出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)展成為mCRPC。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)警惕這一點(diǎn)并對(duì)PSA升高或前列腺特異性抗原倍增時(shí)間(prostate specific antigen doubling time, PSADT)較短的患者篩檢有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Sipuleucel-T是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期前列腺癌治療的疫苗制劑，能使中位生存期的延長(zhǎng)超過(guò)2年。它被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南作為1類推薦用于無(wú)癥狀或有輕微癥狀的mCRPC患者的治療，臨床醫(yī)師在處理此類患者時(shí)應(yīng)當(dāng)著重考慮Sipuleucel-T。此外，目前多種Sipuleucel-T疫苗聯(lián)合治療的方法百家爭(zhēng)鳴[31-32]，若要將前列腺癌免疫治療發(fā)展為一項(xiàng)更加成熟有效的治療方法，還需要不懈的努力。

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(編輯 何宏靈)

2015-01-26

2015-03-05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81172734)；湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才培養(yǎng)工程專項(xiàng)經(jīng)費(fèi) (No.鄂衛(wèi)生計(jì)生發(fā)[2013]4號(hào))

王行環(huán)，教授，博士生導(dǎo)師.E-mail：urologistwxh@gmail.com

李勝(1984-)，男(漢族)，博士。研究方向：泌尿外科疾病與循證醫(yī)學(xué).E-mail：2010lisheng@gmail.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.020