王偉平，胡克，張福泉

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科，北京100730

放療新技術(shù)在胰腺癌治療中的應(yīng)用

王偉平，胡克，張福泉

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射治療科，北京100730

胰腺癌;影像引導(dǎo)的放射治療;調(diào)強(qiáng)放療;立體定向放療;術(shù)中放療

胰腺癌占全球新發(fā)惡性腫瘤的2.2%，發(fā)病率位居第13位，死亡率位居第8位。手術(shù)是胰腺癌唯一的根治性治療手段。由于胰腺癌早期癥狀隱匿，在確診時(shí)尚可手術(shù)的患者不足20%。對(duì)于可切除的胰腺癌，術(shù)后的輔助放化療可以提高胰腺癌的總生存率。對(duì)局部晚期不可手術(shù)切除的患者，化療是傳統(tǒng)的治療選擇，放療在其中的作用仍有爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，與單純化療相比，放療的加入會(huì)增加毒性，但并不能給患者帶來(lái)生存的獲益［1］。

局部復(fù)發(fā)是胰腺癌治療失敗的主要原因之一，尸檢結(jié)果顯示，75%的患者有局部復(fù)發(fā)，而放療的技術(shù)和質(zhì)量已經(jīng)被證實(shí)與患者治療效果相關(guān)，如果沒(méi)有很好的放療質(zhì)量保證體系，患者的局部復(fù)發(fā)率會(huì)提高且生存時(shí)間縮短。胰腺癌的高局部復(fù)發(fā)率決定了需要加強(qiáng)放療在內(nèi)的局部治療，而放療質(zhì)量對(duì)放療結(jié)果的影響則對(duì)放療技術(shù)提出了新的要求。

胰腺癌對(duì)放療的敏感性較差，需較高的放療劑量才能控制。傳統(tǒng)的胰腺癌放療之所以并未取得很好的治療效果且其應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，主要是因?yàn)?(1)胰腺周圍危及器官較多，如小腸、胃、腎臟、肝臟、脊髓等，這些器官的放療耐受劑量相對(duì)較低，限制了放療劑量;(2)由于擺位誤差、呼吸運(yùn)動(dòng)所致器官移動(dòng)、胃充盈等原因，會(huì)引起胰腺位置的變化，為了保證照射靶區(qū)不丟失，需由可見(jiàn)腫瘤外放較大的邊界，這造成了照射體積的增加，限制了胰腺癌的放療劑量。故傳統(tǒng)的放療劑量?jī)H為45～55 Gy，達(dá)不到根治劑量，且放療反應(yīng)較多，難以取得滿意的效果。

近年來(lái)隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，可實(shí)現(xiàn)更精確的靶區(qū)勾畫(huà)、照射實(shí)施及給予更高的劑量。本文回顧了影像引導(dǎo)的放射治療 (image-guided radiotherapy，IGRT)、調(diào)強(qiáng)放療 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、立體定向放療 (stereotactic body radiotherapy，SBRT)及 術(shù) 中 放 療 (intraoperative radiotherapy，IORT)等新技術(shù)在胰腺癌中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)探討新技術(shù)在胰腺癌放療中的應(yīng)用，希望為臨床提供指導(dǎo)。

影像引導(dǎo)的放射治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

IGRT是一種精確放射治療技術(shù)，是指放療前和放療中通過(guò)加速器機(jī)載影像設(shè)備實(shí)施照射位置驗(yàn)證或靶區(qū)追蹤的技術(shù)，以使照射位置更加準(zhǔn)確，精度更高。

胰腺腫瘤的位置隨呼吸運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)，胰腺在頭腳方向上的移動(dòng)長(zhǎng)達(dá) (23.7±15.9)mm［2］。不同人的胰腺移動(dòng)度不同，胰頭、胰體、胰尾的活動(dòng)度也不同，而腸系膜上動(dòng)脈等血管的移動(dòng)度小于5 mm，比胰腺的活動(dòng)度小得多。此外，在胰腺癌擺位的過(guò)程中同樣會(huì)存在誤差，通過(guò)與錐形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)進(jìn)行比對(duì)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者根據(jù)激光燈擺位的誤差在左右方向?yàn)?(2.4± 3.2)mm，前后方向?yàn)?(2.0±1.8)mm，頭腳方向?yàn)?(3.2±3.6)mm［3］。據(jù)此結(jié)果，臨床靶區(qū) (clinical target volume，CTV)到計(jì)劃靶區(qū) (planning target volume，PTV)的外放應(yīng)為1 cm左右。

由于上述器官移動(dòng)和擺位誤差的原因，目前指南推薦從肉眼腫瘤靶區(qū) (gross tumor volume，GTV)到PTV的距離一般為頭腳方向2～3 cm，前后方向和左右方向1.5～2 cm［4］，相對(duì)較大。因靶區(qū)體積大，且受到周圍危及器官的劑量限制，這決定了胰腺癌的放療很難給予很高的劑量，而且將靶區(qū)與上述胰腺隨呼吸運(yùn)動(dòng)的移動(dòng)長(zhǎng)度及擺位誤差進(jìn)行比較后不難發(fā)現(xiàn)，即使在外放如此大邊界的情況下，仍然可能會(huì)存在靶區(qū)的漏照。

IGRT可以解決上述問(wèn)題。一方面，可以通過(guò)IGRT來(lái)定量控制器官的移動(dòng)，減小靶區(qū)外放，與依據(jù)指南各個(gè)方向上外放2 cm的邊界相比，依據(jù)呼吸運(yùn)動(dòng)個(gè)體化地外放靶區(qū)可減小1/3的PTV體積，從而降低腎臟、小腸和肝臟的劑量。另一方面，可以通過(guò)機(jī)載的影像驗(yàn)證設(shè)備來(lái)糾正擺位誤差，減小CTV至PTV的外放。

對(duì)胰腺癌器官移動(dòng)控制的最常用方法是4DCT，其可以監(jiān)測(cè)在呼吸周期中腫瘤移動(dòng)的幅度和方向，其應(yīng)用有以下幾種模式。第一種模式是在4DCT的各個(gè)時(shí)相上均勾畫(huà)腫瘤，將其融合在一起形成照射靶區(qū)(iradiation tumor volume，ITV)，并將ITV作為靶區(qū)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，進(jìn)行照射的實(shí)施。第二種模式是僅在某個(gè)或某幾個(gè)時(shí)相上勾畫(huà)靶區(qū)，在治療時(shí)配合呼吸門(mén)控，在相應(yīng)的時(shí)相實(shí)施照射，通過(guò)呼吸門(mén)控可以將ITV減小20%。第三種模式是通過(guò)其他易測(cè)量器官的運(yùn)動(dòng)來(lái)推測(cè)腫瘤的運(yùn)動(dòng)。曾有研究嘗試將膈或腹壁的位置與腫瘤位置之間建立聯(lián)系，但沒(méi)有成功。另有嘗試?yán)靡认僦Ъ軄?lái)估計(jì)腫瘤位置的變化，因?yàn)橹Ъ茉谟跋裆虾苋菀卓吹?，故可用于日常的影像?yàn)證。但胰腺支架可能比GTV的活動(dòng)度更大，從而擴(kuò)大照射范圍。而其在SBRT中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，支架平均有1 mm的移動(dòng)，且5.8%的患者發(fā)生了支架的脫出［5］，如果是在分次照射中應(yīng)用，支架的移動(dòng)和脫出可能更嚴(yán)重。

擺位誤差可以通過(guò)機(jī)載的影像驗(yàn)證設(shè)備來(lái)校正，常用的技術(shù)包括電子射野影像系統(tǒng) (electronic portal imaging device，EPID)、CBCT、軌道CT等。

調(diào)強(qiáng)放療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

IMRT是在三維適形放療 (3-dimension conformal radiotherapy，3D-CRT)技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的新治療方法，通過(guò)改變射束的強(qiáng)度，使每一個(gè)射野內(nèi)各點(diǎn)的輸出劑量率能按要求的方式進(jìn)行調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)更好的適形度。IMRT的特點(diǎn)是能夠給予指定區(qū)域高劑量的照射，由于劑量跌落快，周圍正常組織可以得到最大程度的保護(hù)。

劑量學(xué)研究表明，與3D-CRT相比，IMRT能降低腎臟、小腸、肝臟的劑量，并且能夠在不超過(guò)正常組織限量的條件下將靶區(qū)劑量增加至64.8 Gy［6］。目前在臨床應(yīng)用的IMRT方式有固定野IMRT、容積調(diào)強(qiáng)放療 (volumetric-modulated arc therapy，VMAT)、螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療 (tomotherapy，TOMO)等。而與固定野IMRT相比，VMAT、TOMO等可以進(jìn)一步降低周圍正常組織受量，并且VMAT可以大大縮短治療時(shí)間，從而減小器官移動(dòng)所帶來(lái)的誤差。

臨床應(yīng)用方面，在胰腺癌的治療中3D-CRT和IMRT已經(jīng)被證實(shí)可很好耐受。胡克等［7］對(duì)16例行3D-CRT和86例行IMRT的患者的研究結(jié)果顯示，僅5例患者出現(xiàn)3級(jí)消化道毒性反應(yīng)，無(wú)患者出現(xiàn)4級(jí)毒性反應(yīng)。而與3D-CRT相比，IMRT可以降低急性和遲發(fā)毒性反應(yīng)。以術(shù)后放療為例，在Yovino等［8］的研究中，IMRT較3D-CRT明顯降低3～4級(jí)惡心嘔吐 (0比11%，P=0.024)和腹瀉發(fā)生率 (3%比18%，P=0.017)。雖然IMRT可降低胰腺癌放療的不良反應(yīng)，但對(duì)腫瘤的控制率并沒(méi)有降低。Yovino等［9］的另一項(xiàng)研究中，71例胰腺癌術(shù)后患者行以IMRT為基礎(chǔ)的放化療，中位生存時(shí)間25個(gè)月，局部失敗率僅為19%。

立體定向放療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

SBRT是一種特殊的放療形式，利用照射技術(shù)和影像引導(dǎo)技術(shù)的進(jìn)步，精確地實(shí)施低分割、高劑量照射，在頭部、胸部腫瘤中有著廣泛的應(yīng)用，在體部腫瘤如胰腺癌中也有應(yīng)用。

SBRT在20世紀(jì)50年代開(kāi)始出現(xiàn)，最初主要用于顱內(nèi)腫瘤的放療，從90年代開(kāi)始應(yīng)用于體部腫瘤，但其應(yīng)用遇到很多困難，因?yàn)樯细共康钠鞴贂?huì)隨著呼吸運(yùn)動(dòng)移動(dòng)，且又難以像頭顱那樣固定，所以可通過(guò)前述IGRT技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)腫瘤的運(yùn)動(dòng)。SBRT可以通過(guò)伽馬刀、IMRT、VMAT、TOMO等技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，但無(wú)論使用何種技術(shù)，必須應(yīng)用圖像引導(dǎo)技術(shù)，通過(guò)監(jiān)測(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的腫瘤移動(dòng)來(lái)減小GTV的外放。

斯坦福大學(xué)的研究小組對(duì)SBRT治療胰腺癌的模式進(jìn)行了一系列研究，2004年報(bào)道使用賽博刀治療15例胰腺癌患者，3例接受單次15 Gy照射，5例接受20 Gy照射，7例接受25 Gy照射，患者中位生存時(shí)間11個(gè)月，所有患者均未發(fā)生局部復(fù)發(fā)，但最終都出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)3、4級(jí)放療毒性反應(yīng)發(fā)生，得出單次25 Gy照射是一個(gè)可接受劑量的結(jié)論［10］。鑒于前期研究較短的生存時(shí)間及很高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，該中心嘗試增加放療劑量，并引入化療，先行以IMRT為基礎(chǔ)的同步放化療，放療劑量為45 Gy，范圍為腫瘤及淋巴結(jié)引流區(qū)，然后行單次25 Gy的SBRT腫瘤加量，結(jié)果局部控制率為94%，但中位生存期僅為8.3個(gè)月，并且毒性較前明顯增加，12.5%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的胃腸道毒性反應(yīng)［11］。為控制早期微轉(zhuǎn)移灶，接下來(lái)的研究中引入了吉西他濱化療，共16例患者，局部控制率為81%，中位生存時(shí)間較前稍有提高，為11.4個(gè)月，1例患者出現(xiàn)3級(jí)的急性毒性反應(yīng)，遲發(fā)毒性反應(yīng)方面，有1例患者出現(xiàn)腸道穿孔 (4級(jí))，1例出現(xiàn)腸道狹窄 (3級(jí))［12］。由于前期研究的放療毒性相對(duì)較高，斯坦福大學(xué)研究小組開(kāi)始嘗試分次SBRT，并比較了91例分次SBRT(劑量為25～45 Gy，中位劑量為35 Gy)和76例單次SBRT(劑量為25 Gy)患者的治療效果與毒性，結(jié)果表明，兩組12個(gè)月的總生存率分別為34.9%和30.8%，3級(jí)以上消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生率分別為5.6%和12.3%，這一結(jié)果支持分次SBRT可以在不降低生存率的前提下降低消化系統(tǒng)毒性［13］。

由于胰腺癌容易發(fā)生血管侵犯，致使一些病灶局限且邊緣清晰的患者無(wú)法獲得R0切除，故嘗試新輔助放療，以提高手術(shù)R0切除率。SBRT在胰腺癌的新輔助放療方面的應(yīng)用也有相關(guān)研究，Chuong等［14］報(bào)道了73例胰腺癌患者行SBRT治療，其中57例腫瘤邊緣清晰且可行手術(shù)切除，這些患者均先行3個(gè)周期的新輔助化療，然后行SBRT，與血管關(guān)系密切的腫瘤部分予35～50 Gy/5次，其余腫瘤部分予25～30 Gy/5次，4周后行影像學(xué)檢查再分期，并評(píng)估患者是否需行探查術(shù)或腫瘤切除術(shù)，最終57例腫瘤邊緣清晰的患者中有44例 (77%)行腹腔探查術(shù)，32例 (56%)患者行手術(shù)切除腫瘤，其中31例 (97%)獲得了R0切除，隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)患者生存時(shí)間比未手術(shù)患者明顯延長(zhǎng)，分別為19.3個(gè)月和12.3個(gè)月 (P=0.03)，且僅有5%的患者發(fā)生3級(jí)以上的胃腸道毒性反應(yīng)。

影響胰腺癌SBRT靶區(qū)劑量的主要器官是十二指腸和胃，而傳統(tǒng)外照射的劑量限制經(jīng)驗(yàn)可能不適用于SBRT。為評(píng)估 SBRT時(shí)十二指腸的毒性，Murphy等［15］分析了既往未曾行放療的73例患者，均行單次25 Gy照射，1年后發(fā)生十二指腸毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)為29%;如V15(接受15 Gy以上照射的體積，下同)＜ 9.1 cm3，V20＜3.3 cm3，最大劑量 (Dmax)＜23 Gy，十二指腸毒性反應(yīng)發(fā)生率大大降低。

術(shù)中放療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

IORT是指在手術(shù)過(guò)程中進(jìn)行放療。胰腺癌外照射劑量受周圍正常組織的限制，而IORT可以克服這個(gè)問(wèn)題，在放療過(guò)程中可部分或全部避開(kāi)毗鄰的劑量限制器官，從而提高瘤區(qū)劑量。IORT可用于胰腺癌腫瘤切除瘤床的放療和不能手術(shù)切除的局部進(jìn)展期胰腺癌的治療，以下將從這兩方面分別進(jìn)行闡述。

關(guān)于可手術(shù)切除的胰腺癌患者行IORT是否可獲益，一項(xiàng)意大利的研究納入了90例可手術(shù)切除的胰腺癌患者，43例手術(shù)切除腫瘤后行IORT，IORT劑量為12.5～20 Gy，47例單純手術(shù)，結(jié)果兩組總生存率和無(wú)病生存率、手術(shù)相關(guān)死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組的局部復(fù)發(fā)率分別為 27%和 56%。Alfieri等［16］比較了26例胰腺癌手術(shù)切除腫瘤后行IORT并行外照射的患者和20例單純手術(shù)患者，兩者中位生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但5年局部控制率分別為58%和30%(P＜0.01)，多因素分析發(fā)現(xiàn)IORT不是生存率和局部控制率的獨(dú)立預(yù)后因素。另一項(xiàng)研究納入127例胰腺癌根治性手術(shù)后行IORT的患者和76例單純手術(shù)患者，兩者手術(shù)相關(guān)死亡率及生存率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于Ⅰ期、Ⅱ期患者，IORT能降低局部復(fù)發(fā)率，提高總生存率［17］。在日本的一項(xiàng)多中心研究中，共210例胰腺癌患者手術(shù)切除腫瘤后行IORT，其中147例 (70.0%)患者同時(shí)行外照射放療，中位生存時(shí)間19.1個(gè)月，2年總生存率42.1%，2年局部控制率83.7%，均優(yōu)于歷史對(duì)照，值得注意的是，該研究中54.3%的患者接受化療，化療組和非化療組的2年總生存率分別為48%和34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。另一項(xiàng)涉及歐洲5個(gè)中心的研究納入270例胰腺癌術(shù)后IORT的患者，IORT平均劑量15 Gy，中位生存時(shí)間19個(gè)月，中位局部控制時(shí)間15個(gè)月［19］。值得注意的是，該研究中24%接受新輔助放療的患者取得了30個(gè)月的中位生存時(shí)間，雖然可能有選擇偏倚存在，但結(jié)果具有很重要的提示意義。

IORT在不能手術(shù)的局部進(jìn)展期胰腺癌中的應(yīng)用更為廣泛。首先，IORT可用于胰腺的止痛治療。75%～95%的患者通過(guò)IORT可以完全緩解疼痛，提高生存質(zhì)量。獲得疼痛緩解的時(shí)間多數(shù)報(bào)道為2～3周內(nèi)。而關(guān)于IORT對(duì)不可切除的胰腺癌局部控制率及生存率的影響，也有相關(guān)研究。一項(xiàng)早期較大規(guī)模的研究中，IORT顯著提高了患者局部控制率，但并不延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［20］;而另一項(xiàng)多中心參與的 RTOG-8505研究中［21］，患者行20 Gy的IORT后行同步放化療，放療劑量45 Gy，化療使用5-氟尿嘧啶，結(jié)果中位生存時(shí)間9個(gè)月，12%的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，但未報(bào)道局部控制率，這一研究證實(shí)了IORT的可行性，但并沒(méi)有證明IORT比傳統(tǒng)的治療方案有優(yōu)勢(shì)。而此后的研究［22］獲得的中位生存期比先前的研究要高(12～18個(gè)月)，局部控制率70% ～71%，14%的患者有3～4級(jí)急性毒性反應(yīng)，19%的患者出現(xiàn)遲發(fā)毒性反應(yīng)。但這些研究均未設(shè)置對(duì)照組，僅與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相比較，結(jié)果缺乏一定說(shuō)服力。

結(jié)論

本文總結(jié)了放療新技術(shù)IGRT、IMRT、SBRT和IORT在胰腺癌治療中的應(yīng)用。胰腺的位置移動(dòng)范圍較大，通過(guò)IGRT可減小靶區(qū)外放，從而減小靶區(qū)體積，降低危及器官受量。與3D-CRT相比，IMRT可降低胰腺周圍正常組織的受量，從而降低急性和慢性放療并發(fā)癥，同時(shí)不降低腫瘤控制率。胰腺癌的SBRT可大大提高局部控制率，并未延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，SBRT可能會(huì)增加遲發(fā)的胃腸道毒性，通過(guò)分次治療可降低放療的毒性;新輔助的SBRT治療可提高R0切除率，提高生存率;SBRT合理的劑量限制可降低胃和十二指腸的放療毒性。胰腺癌術(shù)后行IORT是安全的，可以降低復(fù)發(fā)率，對(duì)生存率的影響并不確切;對(duì)局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌，IORT可以緩解癌痛，提高局部控制率，部分研究顯示可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但在絕大多數(shù)放療中心，IORT不是治療胰腺癌的常規(guī)方法。

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A

1674-9081(2015)04-0300-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.014

2014-05-25)

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