作者單位：434023 荊州，長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖教研室

早期應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑研究進(jìn)展

何云楊群許本柯

【摘要】生長(zhǎng)發(fā)育早期，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸功能發(fā)生改變，神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑，最終損害海馬記憶功能。CRFR1受體廣泛存在于海馬神經(jīng)元樹突棘頭部突觸后致密物(PSD)上，CRF與CRFR1受體結(jié)合，可通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控神經(jīng)元突觸相關(guān)功能，此外還可通過激活RhoA-confilin網(wǎng)絡(luò)信號(hào)導(dǎo)致神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。該文就樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)、分子組成及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白以及CRF與海馬相應(yīng)功能區(qū)神經(jīng)元樹突棘作用等內(nèi)容作一綜述。

【關(guān)鍵詞】應(yīng)激；樹突棘；突觸；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子；海馬

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.05.002

通訊作者,許本柯

收稿日期：(2014-11-13)

Research progress of morphological remodeling of neuronal dendritic spine induced by early stressHeYun,YangQun,XuBenke.AnatomyTeachingandResearchSection,MedicalCollegeofYangtzeUniversity,Jingzhou434023,China

Correspondingauthor,XuBenke

Abstract【】During the early stage of growth and development, corticotropin releasing factors (CRF) can alter the function of synapse of hippocampal neurons, remodel the morphology of neuronal dendritic spine and eventually damage the memory function of hippocampus. CRFR1 receptor is widely distributed in the postsynaptic dense materials (PSD) of dendritic spine head of hippocampal neurons. Binding of CRF and CRFR1 receptors not only could regulate the function of neuronal synapse via G-protein coupling receptor-mediated signaling transduction, but also cause morphological variations of neuronal dendritic spine through activating RhoA-confilin signaling network. This paper summarized the morphology, molecular composition and related regulatory proteins of dendritic spine and the effect of CRF upon neuronal dendritic spine in the corresponding domain of hippocampus, etc.

【Key words】Stress; Dendritic spine; Synapse; Corticotropin releasing factor; Hippocampus

應(yīng)激的本質(zhì)是源于體外或體內(nèi)的一種刺激，這種刺激被機(jī)體認(rèn)為是危險(xiǎn)的或潛在的危險(xiǎn)信號(hào)，并威脅到機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[1]。急性、溫和的應(yīng)激可提高海馬空間相關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶能力，常常有益于機(jī)體，而慢性應(yīng)激則降低海馬、前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元樹突棘的數(shù)量，對(duì)機(jī)體有害[2-3]。日常生活的延續(xù)需遺忘不良應(yīng)激事件，傷害性應(yīng)激事件會(huì)形成深刻記憶并擾亂正常機(jī)體的身心健康與日常生活，如強(qiáng)烈地震后造成的創(chuàng)傷后應(yīng)激事件[4]。不良應(yīng)激事件會(huì)影響生物體的生理、心理的成熟與穩(wěn)定，而促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)在這一過程中發(fā)揮了極為重要的作用。嚙齒類動(dòng)物，大腦發(fā)育早期海馬內(nèi)Cajal-Retzius細(xì)胞(海馬內(nèi)分化最早細(xì)胞)可產(chǎn)生CRF，等到成年后，絕大部分CRF被合成和存儲(chǔ)在海馬CA1、CA3區(qū)錐體細(xì)胞層中間神經(jīng)元內(nèi)[5]。由應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的CRF與廣泛存在于海馬、紋狀體神經(jīng)元樹突棘突觸后致密物(PSD)上的CRFR1受體結(jié)合，可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)，內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬及杏仁中央核等組成的邊緣結(jié)構(gòu)環(huán)路，以及主要由孤束核、藍(lán)斑參與構(gòu)成的腦干途徑等信號(hào)通路影響神經(jīng)元樹突棘/突觸的發(fā)育、成熟與穩(wěn)定。研究表明，不同生理濃度的CRF可影響神經(jīng)元樹突棘細(xì)胞骨架重塑，這與神經(jīng)元相關(guān)突觸功能的改變密切相關(guān)，神經(jīng)元樹突棘細(xì)胞骨架重塑主要通過RhoA-confilin通路影響樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，超過生理劑量的CRF可下調(diào)RhoA，下調(diào)的RhoA可導(dǎo)致由肌動(dòng)蛋白形成的樹突棘細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的變化，最終使處于平衡狀態(tài)的樹突棘塌陷、退縮、丟失；此外，神經(jīng)元突觸功能的改變是由G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)生的，膜受體CRFR1在神經(jīng)元突觸功能改變的過程中發(fā)揮重要的作用[2]。在神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑的過程中，神經(jīng)元突觸相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白及上游調(diào)節(jié)分子亦發(fā)揮了重要作用。本文旨在從應(yīng)激、樹突棘及樹突棘分子組成與相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白、CRFR1受體等方面綜述早期應(yīng)激調(diào)節(jié)因子CRF損害海馬神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑的部分機(jī)制，并為將來尋找有效的CRF阻斷劑以改善海馬認(rèn)知功能提供新的思路，同時(shí)也為近幾年來的研究熱點(diǎn)即早期應(yīng)激損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)紋狀體相關(guān)的決策能力提供借鑒。

一、應(yīng)激與應(yīng)激反應(yīng)

適者生存迫使生物體必須學(xué)習(xí)、記住危險(xiǎn)的應(yīng)激事件。一般提到的應(yīng)激多指嚴(yán)重應(yīng)激、慢性應(yīng)激等傷害性刺激威脅到機(jī)體體內(nèi)平衡時(shí)并促使機(jī)體作出適應(yīng)性反應(yīng)的過程，也就是應(yīng)激反應(yīng)。不同應(yīng)激對(duì)機(jī)體有不同的影響，急性、溫和的應(yīng)激可增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，能使生物體更好地適應(yīng)環(huán)境，而慢性應(yīng)激則對(duì)機(jī)體起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。研究表明，兒童時(shí)期經(jīng)常遭受暴力、虐待等慢性應(yīng)激的群體，成年時(shí)易患抑郁癥、自閉癥、精神分裂癥及阿爾茨海默病等精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[6]。日常生活中應(yīng)激事件時(shí)刻在發(fā)生，但應(yīng)激影響機(jī)體作出適應(yīng)性反應(yīng)取決于應(yīng)激的類型及作用時(shí)間。CRF在應(yīng)激反應(yīng)過程中發(fā)揮極為重要的作用，超過劑量的CRF可導(dǎo)致海馬空間記憶相關(guān)神經(jīng)元樹突棘形態(tài)重塑和突觸功能受損害[1,5]。

二、樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)、分子組成及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白

1.神經(jīng)元樹突棘與樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)及在CNS內(nèi)的分布

樹突棘是樹突分支表面的棘狀突起，是一個(gè)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)約0.5～2.0 μm，體積約0.01～0.8 μm3，其上有興奮性突觸后的結(jié)合位點(diǎn)[7]。成年嚙齒類動(dòng)物的海馬內(nèi)，根據(jù)神經(jīng)元樹突棘的形態(tài)可分為絲狀偽足、纖細(xì)型(65%)、蘑菇型(25%)、樹樁型和杯型樹突棘，絲狀偽足于出生后第1周出現(xiàn)，是成熟樹突棘的前體，海馬內(nèi)成熟樹突棘多為纖細(xì)型和蘑菇型樹突棘2種，約占總數(shù)的90%，纖細(xì)型和蘑菇型樹突棘在出生后第2周開始出現(xiàn)，出生后第3周神經(jīng)元樹突棘/突觸發(fā)育成熟。成熟的纖細(xì)型和蘑菇型樹突棘均含有纖細(xì)的頸和膨大的頭，樹突棘頭部有個(gè)特殊動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)即PSD，其上含有大量的興奮性突觸后受體及相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白[8]。2004年，Peng等應(yīng)用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定PSD，結(jié)果顯示，多達(dá)374種蛋白位于PSD上，這些蛋白中的一部分參與神經(jīng)元樹突棘/突觸可塑性調(diào)控。文獻(xiàn)資料表明，NMDA受體多分布于纖細(xì)型樹突棘頭部，其主要作用可能與學(xué)習(xí)能力(短暫記憶能力)的調(diào)控有關(guān)，而蘑菇型樹突棘頭部則多含AMPA受體，其主要作用與記憶能力(長(zhǎng)期、穩(wěn)定記憶能力)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，纖細(xì)型樹突棘又被稱為“學(xué)習(xí)型樹突棘”，而蘑菇型樹突棘又被稱為“記憶型樹突棘”[2]。纖細(xì)型樹突棘頸部狹長(zhǎng)，樹突棘頭部NMDA受體較多，更易誘發(fā)因NMDA受體活化而引起的長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)，而蘑菇型樹突棘相對(duì)較穩(wěn)定，應(yīng)激狀態(tài)下的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變不明顯。現(xiàn)有的研究顯示長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)與學(xué)習(xí)、記憶調(diào)控密切相關(guān)。此外，應(yīng)激可導(dǎo)致紋狀體多棘神經(jīng)元樹突棘受損，而紋狀體多棘神經(jīng)元樹突棘參與大腦決策能力的調(diào)控[9]。CNS內(nèi)神經(jīng)元樹突棘很少出現(xiàn)在中間神經(jīng)元上，大腦錐體細(xì)胞及小腦Purkinje細(xì)胞樹突棘分布較多，小腦Purkinje細(xì)胞樹突分支茂密、樹突棘密度較高且形態(tài)多樣。

2.樹突棘分子組成及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白

應(yīng)激導(dǎo)致海馬神經(jīng)元樹突棘的退縮、消失及杏仁核神經(jīng)元樹突增長(zhǎng)過程，此復(fù)雜過程離不開相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的參與，RhoA-Confilin信號(hào)通路在這一過程中發(fā)揮了重要作用[2，10]。研究表明，神經(jīng)元樹突棘的可塑性主要由2種處于動(dòng)態(tài)聚合或解聚相互轉(zhuǎn)換的肌動(dòng)蛋白調(diào)控，包括單體的球狀肌動(dòng)蛋白和絲狀肌動(dòng)蛋白(聚合態(tài))，而絲狀肌動(dòng)蛋白是構(gòu)成神經(jīng)元樹突棘細(xì)胞骨架的基礎(chǔ)。神經(jīng)元樹突棘頭部的PSD與細(xì)胞骨架相連接，其上含有許多肌動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白，這些蛋白參與神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)的調(diào)控，其中肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白及上游的調(diào)節(jié)分子發(fā)揮重要作用。神經(jīng)元樹突棘相關(guān)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白可根據(jù)作用分為促進(jìn)聚合與解聚兩大類，前者包括Arp2/3復(fù)合體、組裝抑制蛋白、Drebrin和凝溶膠蛋白等，后者包括Confilin。研究表明，處于激活態(tài)的Arp2/3復(fù)合體可促進(jìn)球狀肌動(dòng)蛋白向絲狀肌動(dòng)蛋白轉(zhuǎn)變(促進(jìn)聚合)，形成肌動(dòng)蛋白纖絲，進(jìn)而促進(jìn)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架構(gòu)建[11]。2008年P(guān)aul等研究表明，組裝抑制蛋白被激活后亦可促進(jìn)底物水平磷酸化并加速肌動(dòng)蛋白纖絲的聚合，此外，組裝抑制蛋白可與成蛋白及Arp2/3復(fù)合體作用促進(jìn)纖絲的延伸。有研究顯示，Drebrin有助于肌動(dòng)蛋白纖絲的形成和PSD-95匯聚于神經(jīng)元樹突棘的頭部，而促進(jìn)聚合或解聚雙重作用的凝溶膠蛋白在某些調(diào)節(jié)因子，如PIP2作用下可促進(jìn)或阻止肌動(dòng)蛋白纖絲的延長(zhǎng)，且凝溶膠蛋白呈鈣依賴性，當(dāng)處于高鈣狀態(tài)時(shí)，凝溶膠蛋白與肌動(dòng)蛋白纖絲末端結(jié)合進(jìn)而阻止纖絲延長(zhǎng)，凝溶膠蛋白的這種作用對(duì)保持突觸重塑時(shí)纖絲穩(wěn)定有重要意義[12-13]。研究表明，CRF能使激活態(tài) Confilin去磷酸化，選擇性地導(dǎo)致纖細(xì)型樹突棘數(shù)目減少，這表明Confilin在神經(jīng)元樹突棘細(xì)胞骨架塌陷過程中加快了肌動(dòng)蛋白纖絲的解聚[14]。另外，上游調(diào)節(jié)分子如鈣離子和小三磷酸鳥苷(GTP)酶等均可調(diào)控肌動(dòng)蛋白纖絲的聚合與解聚[15]。上述調(diào)解神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)改變離不開PSD，PSD是神經(jīng)元樹突棘/突觸功能發(fā)生改變的重要場(chǎng)所，其上的神經(jīng)遞質(zhì)受體、調(diào)節(jié)蛋白、支架蛋白和酶在神經(jīng)元突觸功能改變過程中發(fā)揮了重要作用。

3.應(yīng)激調(diào)節(jié)因子CRF與CRFR1受體

1936年，Selye首次提出了“應(yīng)激”及其生物學(xué)概念。1981年，Vale首次提出并認(rèn)為由41個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽——“CRF”是回應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵性作用因子。后來的研究表明，CRF不僅參與CNS相關(guān)應(yīng)激的調(diào)控，而且參與內(nèi)臟、免疫等相關(guān)生理的調(diào)控，嚙齒類動(dòng)物相關(guān)研究表明，CRF參與調(diào)控與食物攝取、認(rèn)知相關(guān)的心理調(diào)節(jié)[16-17]。有文獻(xiàn)資料表明，CRF及其類似物通過與細(xì)胞膜受體CRFR1和CRFR2結(jié)合發(fā)揮作用，此兩種受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體B家族分泌樣受體。在CNS，海馬神經(jīng)元上CRFR1受體較多，CRFR2受體極少，2008年，陳運(yùn)才的研究表明，海馬神經(jīng)元樹突和樹突棘的發(fā)育與CRF和CRFR1受體密切相關(guān)。有資料顯示，CRFR1和CRFR2受體可通過Gαq或Gβγ介導(dǎo)激活磷脂酶C(PLC)活性調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)，Gβγ亞基經(jīng)CRF受體介導(dǎo)激活后可產(chǎn)生PI(3.4.5)P3進(jìn)一步激活PLC，從而激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，接著鈣通道被激活進(jìn)而影響神經(jīng)元樹突棘/突觸功能。CRF與CRFR1受體結(jié)合后可通過RhoA-Confilin信號(hào)通路導(dǎo)致神經(jīng)元樹突棘形態(tài)結(jié)構(gòu)重塑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料顯示，CRF灌流可激活Confilin上游調(diào)節(jié)分子RhoA GTP酶，使RhoA 活性增高，接著Confilin快速磷酸化，活動(dòng)增強(qiáng)后的Confilin加快肌動(dòng)蛋白纖絲的解聚，而RhoA特異性阻斷劑可有效阻止CRF上述誘導(dǎo)作用[2]。

三、CRF與海馬相應(yīng)功能區(qū)神經(jīng)元樹突棘作用

應(yīng)激狀態(tài)下，海馬神經(jīng)元樹突棘退縮、丟失主要發(fā)生在海馬輻射層，這一區(qū)域是主要與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能相關(guān)調(diào)控的重要腦區(qū)。關(guān)于外源性CRF的研究表明，CRF可選擇性損害海馬神經(jīng)元樹突棘突觸機(jī)能，大劑量的外源性CRF可選擇性減少纖細(xì)型樹突棘即“學(xué)習(xí)型樹突棘”數(shù)量，這同樣也說明神經(jīng)元纖細(xì)型樹突棘上的NMDA受體是CRF作用的重要靶點(diǎn)之一[2]。在嚙齒類動(dòng)物，背內(nèi)側(cè)紋狀體有參與行為-結(jié)果通路的神經(jīng)元，背外側(cè)紋狀體可管理習(xí)慣行為的獲取與輸出。近年來的研究表明，慢性應(yīng)激可影響紋狀體多棘神經(jīng)元的突觸功能，導(dǎo)致紋狀體相關(guān)決策能力損害[18]。研究證實(shí)，背內(nèi)側(cè)紋狀體多棘神經(jīng)元是應(yīng)激調(diào)節(jié)因子CRF作用靶點(diǎn)。海馬空間相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶功能受損可能為：應(yīng)激激發(fā)CRF陽性神經(jīng)元軸突終末釋放大量CRF，而軸突終末CRF濃度增高，回收、降解緩慢，并以某種方式彌散作用于CRFR1靶受體，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)以及學(xué)習(xí)記憶行為受損，這一過程發(fā)生于樹突棘PSD結(jié)構(gòu)上。有研究表明，PSD是一個(gè)動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)，藥物、環(huán)境因素、行為訓(xùn)練等均可改變PSD的厚度和大小，從而改變突觸機(jī)能[19]。PSD影響突觸功能與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)密切相關(guān)。現(xiàn)有的研究認(rèn)為，長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)是一種學(xué)習(xí)、記憶活動(dòng)的突觸模式。正常生理濃度CRF可以促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)反應(yīng)的誘導(dǎo)和維持其穩(wěn)定，從而增強(qiáng)突觸效應(yīng)，但過量時(shí)則損害長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)[2,19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料表明，向成年海馬腦片上灌注CRF，連合/聯(lián)絡(luò)纖維投射區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)選擇性受損[2]。

四、結(jié)束語

大腦發(fā)育早期，慢性應(yīng)激事件產(chǎn)生的CRF可損害海馬、紋狀體神經(jīng)元樹突棘發(fā)育，從而影響大腦學(xué)習(xí)記憶與決策相關(guān)能力。弄清楚這一機(jī)制對(duì)某些特殊人群，例如留守兒童(研究顯示因其特殊成長(zhǎng)環(huán)境造成的慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致其成年后易患抑郁癥、焦慮癥及精神分裂癥)的學(xué)習(xí)記憶和決策能力低下問題及尋找有效干預(yù)藥物至關(guān)重要[6]。

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(本文編輯：洪悅民)

基礎(chǔ)研究論著