姚 迪，張 紅 綜述，陸衛(wèi)平審校

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇淮安223300）

糖尿病腎病是糖尿病微血管主要并發(fā)癥之一，早期表現(xiàn)為腎小球肥大、基底膜增厚、系膜擴(kuò)張，逐漸發(fā)展為腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎衰竭［1］。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為其主要機(jī)制有高血糖、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等。臨床上用于治療糖尿病腎病的藥物如ACEⅠ類(lèi)及ARB類(lèi)對(duì)其雖有一定療效，但對(duì)延緩糖尿病腎病的進(jìn)展卻不十分理想。GLP-1受體激動(dòng)劑作為一種新型降糖藥物，因其特殊的生理作用引起了廣泛關(guān)注，GLP-1受體激動(dòng)劑能通過(guò)多種機(jī)制延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，為糖尿病腎病的治療提供了全新的選擇方案。本文就近年來(lái)GLP－1受體激動(dòng)劑改善糖尿病腎病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 GLP-1及其受體

GLP-1是由位于回腸末端和結(jié)腸腸黏膜的L細(xì)胞分泌的一種含有30個(gè)殘基的肽類(lèi)激素［2］，GLP-1的分泌與進(jìn)食刺激及機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)消耗有關(guān)，并通過(guò)與其受體（GLP-1R）結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，這種受體不僅大量存在于胰島細(xì)胞中，還在腎臟細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞、心臟、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)［3］。GLP-1作用于多個(gè)器官發(fā)揮多種功能：在胰腺中，能夠通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素來(lái)調(diào)節(jié)血糖，而且這種作用呈葡萄糖依賴(lài)性，除此之外，它還具有刺激β細(xì)胞增殖、減少β細(xì)胞凋亡的能力；作用于中樞，可以增加飽腹感、降低食欲，減少食物攝入和延遲胃排空；在肝臟中，GLP-1可以促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝糖原分解和輸出；它具有保護(hù)血管內(nèi)皮，調(diào)節(jié)血壓、血脂，以此改善心血管功能的作用。正因?yàn)镚LP-1的這些效應(yīng)，GLP-1被應(yīng)用于治療糖尿病。而體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性GLP-1半衰期很短，具有活性的 GLP-1（7-36）會(huì)被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解為無(wú)活性的 GLP-1（9-36），成為限制GLP-1治療糖尿病及其并發(fā)癥的瓶頸，因此，GLP-1類(lèi)似物及其激動(dòng)劑應(yīng)運(yùn)而生。目前，已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑主要有，（1）艾塞那肽：一種從希拉毒蜥唾液中分離的含有39個(gè)氨基酸殘基的多肽激素，與 GLP-1有53%的同源性［4］。（2）利拉魯肽：為一種長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑，與天然 GLP-1有97%的同源性。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)在腎臟組織中存在GLP-1受體，GLP-1可以通過(guò)這些受體對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用［5］。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑改善糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）引起的腎

臟損害

無(wú)論是1型或是2型糖尿病所致的糖尿病腎病，慢性高血糖是導(dǎo)致其發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制［6］。而在高糖環(huán)境中產(chǎn)生的AGEs在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。AGEs是葡萄糖和蛋白質(zhì)氨基基團(tuán)、脂質(zhì)、核酸之間非酶促反應(yīng)產(chǎn)生的一種穩(wěn)定的交聯(lián)產(chǎn)物，隨著糖尿病患者患病年限的增加和高血糖狀態(tài)的持續(xù)，AGEs不斷積聚，并沉積于糖尿病伴或不伴有終末期腎衰竭患者的腎小球基底膜、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞中，并與其受體RAGE相互作用，引起一系列炎性反應(yīng)和產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管通透性增加、濾過(guò)膜功能損傷、腎小球高濾過(guò)、基底膜增厚、腎小球和腎小管間質(zhì)硬化，蛋白尿的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)終末期腎病的糖尿病患者腎臟組織中AGEs濃度幾乎是無(wú)腎病糖尿病患者的2倍，提示AGEs水平與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度相平行［7－8］。Ojima等［5］研究發(fā)現(xiàn)腎小管上有GLP-1受體存在，且exendin-4能作用于這些受體，顯著抑制腎小管細(xì)胞中AGEs介導(dǎo)的RAGE mRNA水平和過(guò)氧化物的產(chǎn)生。Ishibashi等［9］觀察到GLP-1通過(guò)激活cAMP通路來(lái)抑制系膜細(xì)胞中RAGE的基因表達(dá)，并抑制AGEs與RAGE相互作用引起的炎性反應(yīng)，而且這種效應(yīng)能夠被GLP-1R特異性小分子干擾RNA阻斷。GLP-1能夠降低暴露于AGEs的系膜細(xì)胞中活性氧（ROS）的生成和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）基因及蛋白表達(dá)，減弱氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，從而產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用。

3 GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響

糖尿病腎病腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變首先以腎小球高濾過(guò)、高灌注和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓為特征。Kutina等［10］研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽能夠通過(guò)刺激前列腺素E2的釋放和增加近端腎小管向腎單位和集合管遠(yuǎn)端的血流來(lái)增加水負(fù)荷大鼠體內(nèi)自由水清除率，并且這種效應(yīng)能夠被GLP-1R拮抗劑所阻斷。另外，高血壓也是導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)和加速糖尿病腎病進(jìn)展的一個(gè)非常重要的因素，血壓和腎小球囊內(nèi)壓升高與糖尿病腎病的發(fā)病密切相關(guān)，高血壓會(huì)促進(jìn)全身的小動(dòng)脈包括腎小動(dòng)脈的硬化，高收縮壓和高腎小球囊內(nèi)壓能夠促使蛋白尿產(chǎn)生，并誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和促纖維化細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致腎臟損傷［11］。Okerson等［12］進(jìn)行了為期6個(gè)月關(guān)于艾塞那肽和胰島素對(duì)糖尿病患者血壓影響的研究，結(jié)果顯示艾塞那肽能顯著降低收縮壓，而對(duì)舒張壓無(wú)明顯影響，且減輕了腎臟的缺血再灌注損傷。GLP-1受體激動(dòng)劑能夠抑制近端腎小管鈉的重吸收而促進(jìn)尿鈉排泄和產(chǎn)生利尿效應(yīng)，降低腎臟細(xì)胞外血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1／2）的磷酸化，從而產(chǎn)生抗高血壓和保護(hù)腎臟的作用［13］。

4 GLP-1受體激動(dòng)劑的抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是引起糖尿病腎病的主要發(fā)病機(jī)制之一，氧化應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的ROS能導(dǎo)致糖尿病腎臟組織結(jié)構(gòu)和功能破壞，在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶可能是糖尿病血管組織中ROS最重要的來(lái)源［14］。在糖尿病腎臟組織中，高糖環(huán)境可以快速激活NADPH氧化酶和血管緊張素Ⅱ水平升高，誘導(dǎo)NADPH氧化組分之一Nox4的過(guò)表達(dá)。Hendarto等［3］通過(guò)研究利拉魯肽對(duì)糖尿病大鼠尿蛋白和腎臟NADPH氧化產(chǎn)物的影響，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶（AC）及其產(chǎn)物cAMP介導(dǎo)，抑制腎臟系膜細(xì)胞中NAD（P）H依賴(lài)的超氧化物合成，減少氧化應(yīng)激標(biāo)志物和腎臟NADPH氧化組分（Nox4、gp91phox、p22phox、p47phox）的表達(dá)，顯著減少糖尿病大鼠尿蛋白排泄，而且這種作用獨(dú)立于其降血糖的效應(yīng)，提示NAD（P）H氧化酶Nox4可能作為糖尿病腎病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。Ishibashi等［15］觀察到GLP-1能完全阻斷血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，抑制ICAM-1和PAI-1mRNA水平的上調(diào)，抑制NF－κB介導(dǎo)的過(guò)氧化物的產(chǎn)生，抑制系膜細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的炎癥和血栓形成的基因表達(dá)。以上研究均表明了GLP-1受體激動(dòng)劑可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)減少其對(duì)腎臟的損害作用。

5 GLP-1受體激動(dòng)劑抑制PKC的激活

PKC與糖尿病腎病的發(fā)病密切相關(guān)，PKC是一種與細(xì)胞內(nèi)多種蛋白中絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化相關(guān)的酶，并涉及糖尿病并發(fā)癥病理生理學(xué)中多種細(xì)胞功能障礙，腎小球中PKC的激活與系膜增生、基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞收縮、激素和生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路的異常相關(guān)［16］，PKC包括3大類(lèi)，11個(gè)亞型。在體內(nèi)和體外，高血糖是激活PKC的主要因素，另外，AGEs、RAGE、血管緊張素Ⅱ和ROS也能激活PKC［16］。Mima等［17］發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中PKCβ的過(guò)表達(dá)降低了GLP-1R的表達(dá)。與糖尿病對(duì)照組相比，EC-PKCb2Tg糖尿病小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞GLP-1R顯著減少，exendin-4的保護(hù)作用降低，表現(xiàn)為腎小球系膜擴(kuò)張和蛋白尿排泄增加。exendin-4能激活GLP-1R，抑制PKC和血管緊張素Ⅱ的活性，阻止腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而減緩糖尿病腎病的進(jìn)展。Sasaki等［14］認(rèn)為，PKCβ抑制劑和 GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)抑制PKC-NAD（P）H氧化酶活性顯示出抗氧化劑的作用而改善糖尿病腎病。

6 GLP-1受體激動(dòng)劑抑制炎癥的作用

炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用日益受到重視。糖尿病腎病時(shí)代謝、生化及血流動(dòng)力學(xué)的異常能夠激活炎癥反應(yīng)。多種炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）及相關(guān)因子如促炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18、IFN-γ等）、趨化因子（MCP-1、CSF-1等）、黏附分子（ICAM1、VCAM1等）、炎癥細(xì)胞因子（TGF-β、CTGF、VEGF等）等共同參與并促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展［18］。Li等［19］研究發(fā)現(xiàn)，exendin-4通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶的作用抑制高糖誘導(dǎo)的人系膜細(xì)胞的增殖和TGF-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)；顯著減少腎臟內(nèi)皮細(xì)胞中單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并通過(guò)激活cAMP／PKA通路抑制巨噬細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)。Kodera等［20］通過(guò)檢測(cè)1型糖尿病大鼠模型腎臟組織中巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物CD14基因、ICAM-1和TGF-β1的表達(dá)來(lái)估計(jì)exendin-4的抗炎作用，結(jié)果顯示糖尿病大鼠腎臟組織中CD14、ICAM-1和 TGF-β1的表達(dá)顯著升高，而exendin-4治療組則明顯降低；exendin-4能夠抑制腎臟組織中的氧化應(yīng)激及NF-κB的活性，減輕腎小球肥大及系膜基質(zhì)增生，抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低ICAM-1、Ⅳ型膠原的蛋白水平，降低腎小球高濾過(guò)和尿蛋白排泄率，減緩糖尿病腎病的進(jìn)展，并且這些效應(yīng)并不依賴(lài)于其降血糖、改變血壓及體質(zhì)量的作用。作者課題組前期通過(guò)對(duì)42例2型糖尿病伴微量清蛋白尿的患者進(jìn)行為期16周的艾塞那肽與格列美脲的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠顯著降低2型糖尿病伴微量清蛋白尿患者的尿蛋白排泄率、降低尿中TGF-β和Ⅳ型膠原的水平，且這種作用并不完全依賴(lài)于血糖控制，艾塞那肽可能具有直接的腎臟保護(hù)作用［11］。

目前，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但AGEs的沉積、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、PKC的激活、炎癥機(jī)制等因素均促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，并且各因素之間相互作用，而GLP-1受體激動(dòng)劑以其針對(duì)上述因素獨(dú)特的作用機(jī)制為糖尿病腎病的治療提供了全新的選擇方案。另外，越來(lái)越多的證據(jù)表明GLP-1受體激動(dòng)劑除了降血糖和改善腎臟損傷效應(yīng)以外，還對(duì)心臟、神經(jīng)等多種器官具有保護(hù)作用［21－22］。對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑的深入研究及其作用機(jī)制的闡明和有關(guān)新藥的開(kāi)發(fā)將會(huì)為糖尿病腎病提供新的、更加有效的治療方法。

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