張樺,胡昊,吳彥

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心八病區(qū)，上海　200030)

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擴(kuò)散張量磁共振在評估精神分裂癥患者腦部結(jié)構(gòu)連接性異常中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張樺,胡昊,吳彥

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心八病區(qū)，上海200030)

【摘要】精神分裂癥(schizophrenia，SZ)與斷裂綜合征導(dǎo)致大腦連接的纖維破壞相關(guān)，患者的白質(zhì)容量較健康人群明顯減少。近年來得到發(fā)展的擴(kuò)散張量磁共振成像(diffusion tensor MRI，DTMRI)作為一種無創(chuàng)成像技術(shù)，對微組織結(jié)構(gòu)特征和白質(zhì)纖維解剖等非常敏感。本文對文獻(xiàn)中采用DTMRI為檢測手段評估SZ高危者、初發(fā)SZ未治者及經(jīng)治SZ患者腦部結(jié)構(gòu)連接性異常的文獻(xiàn)做一綜述，旨在探討SZ不同疾病階段白質(zhì)變化的主要模式，為臨床診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥;白質(zhì);擴(kuò)散張量磁共振;抗精神病藥物

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種嚴(yán)重的精神疾病，一般認(rèn)為其發(fā)病與大腦纖維斷裂綜合征導(dǎo)致大腦連接的纖維破壞密切相關(guān)[1]，杏仁核、前扣帶回及前額葉是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[2]。與健康人相比，SZ患者灰質(zhì)體積明顯減少，但白質(zhì)的變化尚無定論。目前，SZ患者白質(zhì)區(qū)域異常的評價方法多是基于為灰質(zhì)容量評估開發(fā)的序列和后處理算法，這可能并不是反映白質(zhì)改變的最佳方法。

擴(kuò)散張量磁共振成像(diffusiontensorMRI，DTMRI)技術(shù)是非侵入性的技術(shù)，對微組織結(jié)構(gòu)特征如軸突密度和軸突纖維取向一致性等非常敏感。白質(zhì)各向異性擴(kuò)散，而DT成像的派生圖可以觀察各向異性的結(jié)構(gòu)[3]，與腦部主要的白質(zhì)纖維束的解剖結(jié)構(gòu)一致。此外，結(jié)構(gòu)連接的解剖可以用DT成像跟蹤技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步研究，測量每個立體像素上沿不同方向水的擴(kuò)散特性，在體內(nèi)重建白質(zhì)纖維束。一旦鎖定感興趣的白質(zhì)區(qū)、白質(zhì)立體像素或白質(zhì)束，白質(zhì)完整性就可以通過測量各向異性分?jǐn)?shù)(FA)以及平均擴(kuò)散率(MD)等獲得[4]。

本文對近年來研究SZ高危者、初發(fā)SZ(FES)未治者及經(jīng)治SZ患者DTMRI檢查中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)連接性異常的文獻(xiàn)做一綜述，探討SZ不同疾病階段白質(zhì)變化的主要特征，以期為臨床診斷和治療提供參考。

1SZ高危人群的白質(zhì)異常

研究SZ的易感性，一般有兩種方法：一種是以臨床上有前驅(qū)癥狀的患者為研究對象，即臨床高危策略，其中又可分為超高危者(UHR)及早發(fā)前驅(qū)癥狀者，UHR是指具備相關(guān)陽性臨床癥狀的患者，早發(fā)前驅(qū)癥狀者則是指癥狀不明顯而以社會職業(yè)功能下降等為表現(xiàn)的患者。另一種是以確診SZ患者的無精神疾病的一級親屬為研究對象，即基因高危方法。臨床上，識別易感人群對早期診斷、早期干預(yù)，從而縮短未治療精神錯亂(DUP)時限，延緩SZ發(fā)病等具有重要意義。

Hohenberg等[5]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，UHR的白質(zhì)容積顯著減少，DTMRI顯示，其腦部長傳導(dǎo)束如下縱束(ILF)、下額-枕束(IFOF)、上縱束(SLF)、胼胝體(CC)體部、壓部、終紋、右側(cè)內(nèi)囊和外囊、上和后放射冠、扣帶和大腦腳的FA值降低[6]；同時，年輕對照組的FA值隨著年齡而增加，而UHR者在內(nèi)側(cè)顳部白質(zhì)和ILF等區(qū)域的FA值并不隨著年齡而增加，提示UHR和對照組的顳部結(jié)構(gòu)白質(zhì)的發(fā)育狀況有所不同。Carletti等[7]發(fā)現(xiàn)，與FES者相比，UHR者額-顳部白質(zhì)區(qū)域受累較輕，這可能是由于并非所有UHR者都會發(fā)生SZ；最終發(fā)生SZ的UHR者FA值在FES者和健康對照組之間。Peters等[8]研究發(fā)現(xiàn)，最終發(fā)生SZ的UHR者在雙側(cè)內(nèi)囊前肢、CC、左上放射束、左上IFOF、左側(cè)顳部白質(zhì)和殼核等區(qū)域基礎(chǔ)FA值比未發(fā)生SZ的UHR者低。這些結(jié)果提示，在臨床癥狀發(fā)生之前，可通過DTMRI發(fā)現(xiàn)腦部的白質(zhì)異常來篩選SZ高危人群。

SZ高危人群早期白質(zhì)異常在基因高危者中也有體現(xiàn)。一項研究表明，SZ患者的一級親屬在SLF、ILF、IFOF、扣帶和角回附近白質(zhì)區(qū)域的FA值在健康者與SZ者之間[9]。最近一項利用DTMRI計算FA值的薈萃分析[10]顯示，腦部正常發(fā)育過程中，SLF在青春期和成人早期最易受損，這與UHR者和SZ一級親屬SLF改變一致，提示SZ的白質(zhì)異常很可能是神經(jīng)發(fā)育異常所導(dǎo)致。大部分研究發(fā)現(xiàn)，UHR者前部和后部腦白質(zhì)和長傳導(dǎo)束受累，這些受累區(qū)域的FA值介于健康者和FES者之間。發(fā)生SZ的UHR者額部白質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域基礎(chǔ)FA值更低，這些結(jié)果在SZ一級親屬中得到復(fù)制。但發(fā)生SZ的高危患者額部白質(zhì)區(qū)域FA值卻有所升高，其具體機(jī)制至今仍不明朗。

總之，UHR者白質(zhì)容積顯著減少，主要累及腦部長傳導(dǎo)束，其FA值較健康者下降，而最終發(fā)生SZ的患者其FA值下降更明顯。

2FES未治患者的白質(zhì)異常

目前文獻(xiàn)中大部分研究對象都是已經(jīng)接受治療的SZ患者，這就使得抗精神病藥的作用和治療時間對MRI結(jié)果的影響被忽略，將FES未治患者作為研究對象，探討其與健康人群MRI特征的差異可以解決這一問題，但目前該領(lǐng)域的研究很少[11]。

已有的研究結(jié)果較為公認(rèn)的是FES者內(nèi)囊區(qū)域FA值降低[12]。內(nèi)囊是皮質(zhì)脊髓束(CST)的一部分，經(jīng)過基底神經(jīng)節(jié)，后者富含多巴胺受體，參與抗精神病藥物的應(yīng)答。Cheung等[13]發(fā)現(xiàn)FES者中央前回下方白質(zhì)FA值降低。有學(xué)者[14]報道，F(xiàn)ES者前丘腦區(qū)域、大腦腳區(qū)域白質(zhì)異常，這可能與內(nèi)囊參與丘腦輻射有關(guān)，這一結(jié)果與SZ發(fā)病機(jī)制中丘腦-皮質(zhì)失連接假說相符。因此，內(nèi)囊的改變與SZ臨床癥狀嚴(yán)重程度、臨床結(jié)局均有關(guān)系，而內(nèi)囊結(jié)構(gòu)特別在SZ發(fā)病初期的重要作用。

FES者，甚至情感性分裂和精神錯亂初次發(fā)作(FEP)者白質(zhì)變化常常累及腦部其他幾個區(qū)域，如胼胝體壓部、膝部、體部、SLF、ILF、內(nèi)囊前后肢和IFOF[15]。白質(zhì)容量的減少和異常變化還出現(xiàn)在額葉白質(zhì)深部、枕葉、顳葉、穹窿和扣帶束。一項納入8個研究(271例)的薈萃分析[16]顯示，F(xiàn)ES者或療程短于6個月的患者右側(cè)前扣帶和海馬旁白質(zhì)FA值下降。Perez-Iglesias等[17]以62例FEP者為研究對象，結(jié)果表明其CC、長傳導(dǎo)束、丘腦輻射和CST等區(qū)域FA值下降明顯，在短期未治的DUP者M(jìn)RI結(jié)果中同樣發(fā)現(xiàn)這一改變。因此，特定區(qū)域白質(zhì)FA值的下降是SZ早期的特征性改變。

也有學(xué)者報道了與上述特征相反的結(jié)果，Innocenti等[18]發(fā)現(xiàn)FES未治者在腦干、小腦、半球間連接和長傳導(dǎo)束等區(qū)域FA值增加，MD值降低，可能反映了“結(jié)構(gòu)超連接性”。Koch等[19]報道，SZ患者皮質(zhì)腦橋水平FA值降低，而皮質(zhì)腦橋水平最低層面和中小腦腳區(qū)域FA值最高。Cheung等[20]則發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A值的增高與DUP和FES未治者的陽性癥狀有聯(lián)系。目前多認(rèn)為，SA患者基底神經(jīng)節(jié)深部白質(zhì)等腦區(qū)域FA值增高是由神經(jīng)交叉纖維丟失所致，但這一機(jī)制無法解釋其他部位FA值的異常。其他可能的解釋有：(1)與尸檢過程中發(fā)現(xiàn)的SZ患者白質(zhì)纖維密度增加有關(guān)；(2)γ-氨基丁酸能投射的完整度降低可能引起軸突髓鞘再生旺盛，導(dǎo)致MD降低和FA值升高；(3)SZ患者“超多巴胺能狀態(tài)”可能引起神經(jīng)元活動的“過需求”，導(dǎo)致無用的白質(zhì)連接增加。

因此，與高危者相比，F(xiàn)ES未治患者額部白質(zhì)受累更加嚴(yán)重。腦部多個系統(tǒng)如CST、半球間連接、長傳導(dǎo)束白質(zhì)纖維、小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和邊緣系統(tǒng)等均可記錄到FA值減小。而FA值的增加主要見于CST和長傳導(dǎo)束白質(zhì)纖維，可能與更長的DUP和更嚴(yán)重的陽性癥狀有關(guān)。并且，白質(zhì)容量丟失在疾病早期尤其明顯。

3經(jīng)治SZ者的白質(zhì)異常

經(jīng)治SZ患者的白質(zhì)異常主要體現(xiàn)在SLF、ILF、IFOF、鉤束、扣帶、胼胝體輻射線枕部和額部、穹窿、丘腦前輻射和丘腦后輻射、內(nèi)囊、外囊、額葉下部的白質(zhì)和顳葉上中部的白質(zhì)[15,21]。各研究結(jié)果不盡一致，可能與不同的治療方法、病程長短以及不同的治療效果有關(guān)。

關(guān)于抗精神病藥對白質(zhì)構(gòu)造是否有影響，目前學(xué)術(shù)界仍有爭議[22-24]。在新發(fā)SZ患者，有研究顯示抗精神病藥療程越長，SLF區(qū)域FA值越低[25]。ReisMarques等[26]研究表明，無論對抗精神病藥是否應(yīng)答，療程越長的患者，SLF區(qū)域FA值越高。Bartzokis等[27]研究采用不同藥物治療的SZ患者白質(zhì)容量的差異，結(jié)果表明，接受利培酮治療的患者白質(zhì)容量較接受氟奮乃靜治療的患者大，提示抗精神病藥物的種類可能對白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常產(chǎn)生不同影響。

DTMRI顯示經(jīng)治慢性SZ患者腦部長傳導(dǎo)束、半球間連接纖維、丘腦輻射、內(nèi)囊、額部和顳部白質(zhì)等區(qū)域FA值降低。然而這種異常是否與治療直接相關(guān)目前仍然存在爭議?？咕癫∷幹委煙o應(yīng)答者在鉤束、穹窿、CST、內(nèi)囊、外囊、CC和IFOF上部的白質(zhì)異常更明顯，這一點則提示白質(zhì)的完整性可能參與調(diào)節(jié)SZ患者對抗精神病藥的治療應(yīng)答[15,21,26]。

上述大量研究表明，不同藥物、不同療程及患者是否對治療方法有應(yīng)答均可能對其白質(zhì)異常產(chǎn)生影響，但目前的研究存在較多爭議，缺乏較有影響力的系統(tǒng)評價，尚無法對臨床治療進(jìn)行確切指導(dǎo)，這可能與研究的偏倚有關(guān)。

4結(jié)論

綜上所述，在SZ的不同階段，都存在腦部白質(zhì)的異常變化，UHR者與FES未治者均存在明顯的白質(zhì)FA值下降現(xiàn)象，且后者下降程度更明顯，提示隨著病情的嚴(yán)重，白質(zhì)異常更加顯著；而經(jīng)治患者在治療后白質(zhì)FA值的變化目前尚無定論，有待臨床進(jìn)一步實施多中心大樣本的研究證實。SZ不同階段患者白質(zhì)異常主要涉及CST、半球間連接、長傳導(dǎo)束、小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路和邊緣系統(tǒng)。這些異常可能是由于異常的神經(jīng)發(fā)育過程所致，與患者的陽性和陰性精神癥狀和認(rèn)知損害有關(guān)。最近的圖像分析研究提示腦部異常的連接性和中斷的信息集成可能是SZ發(fā)病和進(jìn)展的核心。因此，DTMRI作為一種研究手段，不僅可以幫助臨床工作者更深入地了解SZ的發(fā)病機(jī)制，篩選高?；颊撸瑢崿F(xiàn)早診斷、早治療；同時還可為SZ病情評估和治療監(jiān)測提供更多的參考。

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(學(xué)術(shù)編輯：劉國清，母其文)

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AdvancesofDTMRIinevaluatingabnormalbrainstructuralconnectivityofpatientswithschizophrenia

ZHANGHua,HUHao,WUYan

(The 8thWard, Shanghai Mental Health Center,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China)

【Abstract】The occurrence of schizophrenia (SZ) is closely associated with the damage of brain connection fiber induced by nijmegen breakage syndrome,and SZ patients have less white matter volume than healthy populations.In recent years, the advanced diffusion tensor (DT) magnetic resonance imaging (MRI),as a non-invasive imaging technique, is quite sensitive to micro-tissue structural characteristics and white matter fiber anatomy.By reviewing the literatures with abnormal brain structural connectivity of high-risk SZ patients, incipient SZ patients without treatment and treated SZ patients evaluated using DTMRI,this study aimed to explore the primary models of white matter changes of SZ patients at different disease stages so as to provide references for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Schizophrenia;White matter;Diffusion tensor magnetic resonance imaging;Antipsychotics

通訊作者：雷開鍵，E-mail:lkj600@163.com

作者簡介：譚勇川(1988-)，男，四川南充人，碩士研究生，主要從事腫瘤的生物治療及化療研究。

收稿日期：

基金項目：宜賓市“一抓一”科技工程項目 (2012ZSF007 )2015-03-05

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.43

【中圖分類號】

【文章編號】1005-3697(2015)06-0892-04R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A