李丹丹，劉 揚(yáng)，龐嫵燕

(河南大學(xué)淮南醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南開封 475002)

·短篇及病例報(bào)道·

復(fù)方甘草酸二銨膠囊致重癥低鉀血癥及橫紋肌溶解1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李丹丹，劉 揚(yáng)，龐嫵燕△

(河南大學(xué)淮南醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南開封 475002)

甘草酸二銨是中藥甘草有效成分的第3代提取物，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，被廣泛應(yīng)用于臨床。本文報(bào)道1例由于服用復(fù)方甘草酸二銨膠囊引起的重度低鉀血癥和橫紋肌溶解，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者女，66歲，農(nóng)民，平素體健。體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖7.8 mmol/L，并有肝功能輕度異常，給予口服“二甲雙胍片 0.25 mg,每天3次”治療半月，復(fù)查肝功能顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 82 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 76 U/L，遂停用二甲雙胍，行飲食控制，口服“復(fù)方甘草酸二銨膠囊 0.15 mg，每日3次”治療，1周后逐漸出現(xiàn)雙下肢無力、行走困難、嗜睡，急診入院，查血鉀1.2 mmol/L，以“低鉀血癥”收住本科，入院查體：體溫 36.5 ℃，呼吸每分鐘20次，心率每分鐘85次，血壓130/75 mm Hg，身高152 cm，體質(zhì)量39 kg，體質(zhì)量指數(shù)16.88 kg/m2，一般情況較差，兩肺呼吸音粗，心臟聽診無異常。雙上肢肌力4級(jí)，下肢肌力3級(jí)，伴觸痛，Trousseau征和Chvostek征陽性。四肢肌張力減退，腱反射減弱，病理征陰性。入院后急查血常規(guī)：白細(xì)胞11.84×109/L，中性細(xì)胞82.24%；血生化：K+1.20 mmol/L，Na+141.00 mmol/L，Cl-85.00 mmol/L，Cr 38.0 μmol/L，BUN 5.19 mmol/L，HCO340.00 mmol/L，AST 494 U/L，肌酸激酶(CK)16 730 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)1 210 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)2 030 U/L，α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)518 U/L，肌鈣蛋白I(cT-NI)0.24 ng/mL(參考值0.00～0.04)，尿常規(guī)示潛血+++，蛋白++，pH 7.0，未見紅細(xì)胞；血pH 7.589，PCO248 mm Hg，BE 23.10 mmol/L；其他檢查結(jié)果：血鈣1.88 mmol/L，PTH 190.5 pg/mL(參考值12.00～88.00)，甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律及24 h尿皮質(zhì)醇、立臥位腎素-血管緊張素-醛固酮水平均正常。凝血常規(guī)、免疫8項(xiàng)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白正常。因檢驗(yàn)條件限制，未進(jìn)行尿肌紅蛋白檢測(cè)。心電圖示：QT延長(zhǎng)，ST段下降，T波低平，并出現(xiàn)U波。腎上腺CT未見異常。診斷：低鉀血癥(極重度)、低鈣血癥、橫紋肌溶解癥、代謝性堿中毒。患者因經(jīng)濟(jì)原因在血鉀正常，一般情況好轉(zhuǎn)后出院，出院后應(yīng)用胰島素控制血糖。1個(gè)月后復(fù)查血鉀3.6 mmol/L，尿常規(guī)正常。

2 討 論

2.1 病例分析 患者為老年女性，無高血壓史，檢測(cè)血中皮質(zhì)醇水平正常，腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮水平正常，甲狀腺功能正常，不存在皮質(zhì)醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、Bartter綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等常見內(nèi)分泌疾病所致的低鉀血癥。有明確的二甲雙胍和復(fù)方甘草酸二銨的藥物使用史，二甲雙胍常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐等消化道癥狀及乳酸酸中毒，該患者并未出現(xiàn)可影響進(jìn)食的消化道癥狀，血?dú)夥治鎏崾緸榇x性堿中毒狀態(tài)，不考慮二甲雙胍所致低鉀血癥。該患者在服用甘草酸二銨膠囊后1周出現(xiàn)肢體無力癥狀，甘草酸二銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可發(fā)揮類固醇樣作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起低鉀血癥，嚴(yán)重低鉀血癥可致肌無力，甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解[1]。該患者服用復(fù)方甘草酸二銨后出現(xiàn)極重度的低鉀血癥，并有肌無力、肌痛、CK明顯升高超過正常10倍以上，停藥并給予補(bǔ)鉀等治療后肌酸激酶逐漸下降，癥狀消失?？紤]服用復(fù)方甘草酸二銨導(dǎo)致的低鉀血癥和橫紋肌溶解。嚴(yán)重低鉀血癥使H+由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，腎遠(yuǎn)端小管K+-Na+交換減少而H+-Na+交換增多，并且腎臟NH3產(chǎn)生增加，排酸增加，HCO3-重吸收增加，從而導(dǎo)致代謝性堿中毒。堿中毒后蛋白結(jié)合鈣增加、游離鈣減少，引起低鈣血癥，負(fù)反饋引起PTH水平升高。該患者經(jīng)補(bǔ)液、補(bǔ)鉀、糾正堿中毒后復(fù)查血鉀正常，CK明顯降低，并未出現(xiàn)腎功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，可能是由于該患者血、尿始終呈堿性，肌紅蛋白不易在腎小管腔內(nèi)凝聚，故未導(dǎo)致腎小管堵塞，此外患者經(jīng)大量補(bǔ)液治療，未發(fā)生低血容量及休克引起的腎小管損傷。

2.2 低鉀性肌病的臨床表現(xiàn) K+的主要生理作用是維持細(xì)胞的正常代謝與酸堿平衡、細(xì)胞膜的應(yīng)激性和心肌的正常功能。血清K+濃度低于3.5 mmol/L稱為低鉀血癥，可出現(xiàn)一系列的癥狀和體征。消化系統(tǒng)可出現(xiàn)惡性、嘔吐、腹脹、便秘、腸蠕動(dòng)減弱或消失、腸麻痹等；一般血清鉀小于3.0 mmol/L時(shí)，可出現(xiàn)疲乏、軟弱、乏力；<2.5 mmol/L時(shí)，全身性肌無力，肢體軟癱，腱反射減弱或消失，甚至膈肌、呼吸肌麻痹，呼吸困難、吞咽困難，嚴(yán)重者可窒息[1-2]；并可出現(xiàn)橫紋肌溶解，患者可出現(xiàn)乏力、肌肉疼痛、痙攣、水腫、醬油色尿，甚至急性腎衰竭(發(fā)生率約為15%～40%)[3]。

2.3 低鉀性肌病發(fā)生的可能機(jī)制 (1)反復(fù)的肌肉收縮使細(xì)胞內(nèi)K+外移，而細(xì)胞外液的K+濃度升高可促進(jìn)局部血管擴(kuò)張，增加血流量，缺K+時(shí)運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的舒血管反應(yīng)喪失而造成肌肉缺血、壞死[4]；(2)缺K+時(shí)肌肉的糖原合成減少，能量?jī)?chǔ)備不足；(3)缺K+時(shí)Na+-K+泵活性降低，骨骼肌細(xì)胞代謝障礙，大量自由脂肪酸在肌細(xì)胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致膜動(dòng)作電位閾值改變，細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)CK直接釋放入血，從而導(dǎo)致血清CK升高[4-5]；(4)Na+-K+泵功能障礙使細(xì)胞外鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高，Ca2+超載對(duì)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白產(chǎn)生病理性影響，并激活細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶，引起肌肉破壞和肌纖維壞死，導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外液和血液循環(huán)[6-7]。

2.4 甘草酸類藥物引起低鉀血癥的可能機(jī)制 低鉀血癥的病因?yàn)椋?1)K+攝入不足；(2)K+丟失過多；(3)細(xì)胞外K+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。而引起重度低鉀血癥的最常見原因?yàn)榻?jīng)腎臟失K+過多。從腎小球?yàn)V過的K+在近端腎小管、髓袢等部位幾乎被100%重吸收，尿中的K+主要由遠(yuǎn)端腎小管，尤其是集合管排泄產(chǎn)生。鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)能促進(jìn)集合管管腔膜上的K+通道的合成及開放、增加Na+-K+-ATP酶的活性，因此對(duì)K+的排泄起著至關(guān)重要的作用。復(fù)方甘草酸二銨中的活性成分之一甘草次酸的分子結(jié)構(gòu)與醛固酮類似，可模擬醛固酮發(fā)揮腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣作用。另外甘草次酸能通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮在肝臟內(nèi)的代謝和抑制其代謝過程中的多種酶，如5β-還原酶、11β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD)等，以競(jìng)爭(zhēng)抑制方式或在轉(zhuǎn)錄水平抑制酶的活性，因而消除了11β-HSD抑制糖皮質(zhì)激素結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體的作用，故有致醛固酮效應(yīng)增大的作用，從而增強(qiáng)其“保鈉排鉀”的作用，促進(jìn)集合管排泄K+[8]。

2.5 低鉀性肌病的防治 低鉀血癥是肌溶解的誘發(fā)因素。因此，要充分認(rèn)識(shí)可致急性K+丟失的藥物如兩性霉素B、強(qiáng)利尿劑、輕瀉劑類及甘草酸類藥物等[9]。在服用上述藥物過程中需密切關(guān)注病情變化，特別是老年患者。使用過程中定期監(jiān)測(cè)血K+濃度，一旦患者出現(xiàn)乏力、肌肉疼痛、痙攣、水腫、甚至醬油色尿時(shí)應(yīng)高度懷疑橫紋肌溶解癥，并作必要的檢查，以便早發(fā)現(xiàn)、早停藥和早治療，避免發(fā)生急性腎衰竭。如病情較輕，及時(shí)停藥后可很快恢復(fù)正常，不必做特殊處理。對(duì)病情較重者，除及時(shí)停藥外，往往需靜脈補(bǔ)K+，同時(shí)糾正伴隨的酸堿平衡失調(diào)、電解質(zhì)紊亂等。在靜脈補(bǔ)K+過程中，需密切監(jiān)測(cè)心電圖和血清K+，因肌溶解后，大量的K+從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，引起血K+升高，如補(bǔ)鉀不當(dāng)，監(jiān)測(cè)不及時(shí)，可產(chǎn)生致命性的高鉀血癥。同時(shí)需注意有無合并堿中毒或低鎂、低鈣血癥，糾正堿中毒及補(bǔ)充鈣鎂后低鉀血癥可迅速糾正。

[1]金朝，蒲傳強(qiáng).非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥的病因及發(fā)病機(jī)制[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2013，40(2)：180-183.

[2]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：820-827.

[3]王漢清，路建饒，易揚(yáng)，等.低鉀血癥致橫紋肌溶解合并急性腎衰竭1例[J].中國(guó)血液凈化，2011，10(10)：580.

[4]Khan FY.Rhabdomyolysis:a review of literature[J].J Med，2009，9(67)：272-284.

[5]涂秋云，資曉宏，李小波.低血鉀型周期性麻痹的肌酶學(xué)變化及診斷意義[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2004，16(1)：54-55.

[6]Mangone M，Spagnolo A,Capurso G,et al.Rhabdomyolysis due to severe hypokaliema in a Orohn′s disease patient after budesonide treatment[J].Dig Live Dis，2007，39(8):776-779.

[7]蔡美蓮.低血鉀危象致橫紋肌溶解綜合征1例[J].臨床合理用藥，2012，5(4A)：144-145.

[8]高楠，劉露.復(fù)方甘草酸苷片致嚴(yán)重低鉀血癥1例[J].河北醫(yī)藥，2013，35(3)：480.

[9]吳曉燕，談麗娜，楊靜，等.藥源性低鉀血癥及臨床處理[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(17)：194-196.

李丹丹(1982-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌及代謝疾病的研究。

△通訊作者，E-mail:pwy5453@126.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.13.054

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1671-8348(2015)13-1870-02

2014-11-10

2015-02-20)