楊旭平，江啟蓉，黃毅嵐△，鐘小燕，余 彬

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川瀘州646000）

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑是一類通過(guò)抑制葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收從而降低血糖的新型口服降糖藥物［1］。Canagliflozin作為SGLT2 抑制劑的代表藥物，由強(qiáng)生公司研發(fā)，能夠選擇性抑制SGLT-2。近年來(lái)多個(gè)臨床試驗(yàn)表明Canagliflozin不僅能夠明顯降低血糖，還可以降低體質(zhì)量，同時(shí)因其不依賴胰島素分泌的作用機(jī)制，發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，患者安全性和耐受性好，對(duì)于口服降糖藥不能有效控制血糖的2 型糖尿病患者可產(chǎn)生明顯的療效。Canagliflozin片劑于2013年3月被FDA 批準(zhǔn)上市用于治療成人2 型糖尿病，是FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑，推薦使用劑量為每日100 mg 或300 mg。本研究擬對(duì)國(guó)內(nèi)外使用Canagliflozin治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行分析，期望為其治療2型糖尿病提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種不限。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病成年患者，年齡大于18歲，標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)，之前口服二甲雙胍、磺酰脲類等口服降糖藥不能有效控制血糖。病程、種族、國(guó)籍、并發(fā)癥及性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能損傷；嚴(yán)重心功能不全；妊娠及哺乳期婦女等；入選前3個(gè)月內(nèi)曾參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；研究者認(rèn)為有不適宜參加本次臨床試驗(yàn)的其他情況。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量；次要指標(biāo)：空腹血糖（FPG）；不良反應(yīng)事件：總不良反應(yīng)事件發(fā)生率、低血糖事件發(fā)生率。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、medline、Cochrane圖書(shū)館、CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM 8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2014年2月。檢索時(shí)采用“坎格列凈”、“安慰劑”“2型糖尿 病”、“臨床試驗(yàn)”、“盲法”、“Canagliflozin”、“placebo”、“type 2diabetes”、“T2DM”、“randomized controlled trial”等同名異型詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。

1.4 數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)，若有分歧則與第3 位研究者協(xié)商后解決。數(shù)據(jù)提取文獻(xiàn)基本信息、受試者基本信息、研究質(zhì)量基本信息、干預(yù)措施基本信息、結(jié)局測(cè)量基本信息。對(duì)于使用不同單位的結(jié)局指標(biāo)，應(yīng)換算為同一單位后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Review Manager（Rev-Man）5.2 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括以下方面：隨機(jī)方法是否正確；是否進(jìn)行分配隱藏；是否采用盲法；有無(wú)退出或失訪發(fā)生，若有退出或失訪病例是否采用意向治療（intention-totreat，ITT）分析；基線是否可比。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者為A級(jí)，偏倚發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低；其中任意一項(xiàng)描述不清楚者為B 級(jí)；其中任意一項(xiàng)未描述或不正確者為C 級(jí)，具有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Rev Man 5.2對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50，采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間（95%CI）表示。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征 按照檢索策略計(jì)算機(jī)檢索得到文獻(xiàn)78篇，篩選后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)8個(gè)［2-9］，均為多中心隨機(jī)試驗(yàn)，共計(jì)患者4 503例，發(fā)表語(yǔ)種均為英文，其中有1篇為陰性文獻(xiàn)［7］。試驗(yàn)組與對(duì)照組基線均可比。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c與安慰劑比較，Canagliflozin可明顯降低HbA1c，合并WMD值為-0.74，95%CI（-0.84，-0.64），具有明顯的異質(zhì)性（I2＝78），在去除Stenlof等［2］與Inagaki等［5］兩個(gè)研究后，異質(zhì)性明顯降低（I2＝18），合并WMD值為-0.70%（95%CI：-0.76～-0.63，P＜0.01），產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能在于Stenlof等［2］與Inagaki等［5］兩個(gè)研究中Canagliflozin均僅作為單藥用于治療。亞組分析顯示，Canagliflozin 100、300mg兩個(gè)劑量組與安慰劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)圖1。

2.3.2 FPG 與安慰劑比較，Canagliflozin可明顯降低空腹血糖，合并WMD值為-31.03，95%CI（-34.40，-27.66），具有明顯的異質(zhì)性（I2＝66），產(chǎn)生異質(zhì)性的原因同2.3.1。亞組分析顯 示，Canagliflozin 100 mg［WMD＝-28.78，95%CI（-32.06，-25.50），P＜0.01］、300 mg［WMD＝-33.77，95%CI（-38.90，-28.63），P＜0.01］兩個(gè)劑量組與安慰劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 Canagliflozin與安慰劑比較對(duì)HbA1c影響的Meta分析

表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 Canagliflozin與安慰劑比較對(duì)體質(zhì)量影響的Meta分析

2.3.3 體質(zhì)量 結(jié)果顯示，與安慰劑比較，坎格列凈可明顯降低體質(zhì)量［WMD＝-2.43，95%CI（-2.77，-2.08），P＜0.01］（圖2），有明顯異質(zhì)性（I2＝71），在去除Wilding等［6］與Inagaki等［5］兩個(gè)研究后，異質(zhì)性明顯降低，產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能在于上述兩個(gè)研究中患者體質(zhì)量基線水平未在80～90kg范圍內(nèi)，Wilding等［6］研究中患者體質(zhì)量基線水平大于90kg，而Inagaki等［5］研究中基線水平小于80kg。亞組分析顯示，Canagliflozin 100、300mg兩個(gè)劑量組與安慰劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)圖2。

2.3.4 總不良反應(yīng)事件 8個(gè)研究［2-9］均報(bào)道了治療過(guò)程中總不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療過(guò)程中不良反應(yīng)均較輕微，患者均可耐受。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.16，95%CI（1.02，1.32），P＝0.02］，提示Canagliflozin組總不良反應(yīng)事件的發(fā)生率高于安慰劑組。亞組分析顯示，Canagliflozin 100mg［RR＝1.16，95%CI（0.97，1.39），P＝0.1］、300mg［RR＝1.15，95%CI（0.96，1.38），P＝0.13］兩個(gè)劑量組總不良反應(yīng)事件發(fā)生率與安慰劑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 低血糖事件 5個(gè)研究［2-6］報(bào)道了Canagliflozin治療過(guò)程中低血糖事件的發(fā)生率。試驗(yàn)組和安慰劑組中嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率均較低。Meta分析結(jié)果顯示Canagliflozin與安慰劑比較，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.43，95%CI（1.23，1.66），P＜0.01］，合并結(jié)果顯示Canagliflozin可增加患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，但在去除Bode等［4］和Wilding等［6］兩篇文獻(xiàn)后，二者發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)［RR＝1.35，95%CI（0.68，2.71），P＝0.39］。上述兩個(gè)研究的干預(yù)措施中均選用了胰島素或磺脲類口服降糖藥作為基礎(chǔ)治療，且研究例數(shù)較多，權(quán)重較大，是導(dǎo)致低血糖合并風(fēng)險(xiǎn)增高的原因。提示Canagliflozin單用或與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，與胰島素或磺脲類口服降糖藥聯(lián)用將增高低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，Canagliflozin單用或與其他降糖藥聯(lián)合使用可明顯降低糖化血紅蛋白和空腹血糖，300mg劑量組組降低幅度稍高于100mg劑量組。Canagliflozin不僅可以有效降低血糖，還可以顯著降低患者體質(zhì)量，Ueta等［10］在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SGLT 2抑制劑降低體質(zhì)量的機(jī)制可能是通過(guò)增加尿糖排泄引起能量負(fù)平衡而導(dǎo)致體質(zhì)量的下降，同時(shí)尿中葡萄糖含量增加產(chǎn)生較高的滲透壓，可減少遠(yuǎn)曲小管及腎集合管對(duì)尿液的濃縮，從而有一定的利尿作用，可能引起體質(zhì)量減輕。目前在糖尿病治療的藥物中，胰島素、胰島素促泌劑及磺脲類降糖藥物容易導(dǎo)致糖尿病患者的體質(zhì)量增加，從而可能加重胰島素抵抗，影響治療的效果，二甲雙胍和西格列汀對(duì)體質(zhì)量則無(wú)明顯的影響［11］。在體質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)極有可能使Canagliflozin成為治療糖尿病的經(jīng)典藥物。在多個(gè)研究中還發(fā)現(xiàn)Canagliflozin還具有降低血壓，升高高密度脂蛋白，改善胰島細(xì)胞的功能［2-6］，這些因素能否降低患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

在用藥的安全性方面，患者在服用Canagliflozin后耐受性較好，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，Canagliflozin與安慰劑組相比發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。在去除Bode等［4］和Wilding 等［6］兩篇文獻(xiàn)后，與安慰劑組比較風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，上述兩個(gè)研究中干預(yù)措施均選用了胰島素（和）或磺脲類口服降糖藥作為基礎(chǔ)治療，并且研究例數(shù)較多，權(quán)重較大。早有研究表明患者在治療過(guò)程中選用胰島素和胰島素促泌劑發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加［12］，并且Canagliflozin的作用機(jī)制已經(jīng)表明，經(jīng)該類藥物治療后，腎糖閾值（renal threshold for glucose，RTG）下降到80～90 mg／dL［13］，該值高于低血糖的閾值（即血糖低于70.2 mg／dL），故引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低。上述兩篇文獻(xiàn)的納入可能是低血糖事件合并風(fēng)險(xiǎn)升高的原因?！睹绹?guó)糖尿病學(xué)會(huì)》指導(dǎo)強(qiáng)調(diào)在選擇一種降血糖藥物時(shí)應(yīng)該考慮預(yù)防低血糖的發(fā)生［14］，作為預(yù)防措施，建議在選用Canagliflozin作為降糖輔助治療時(shí)應(yīng)考慮減少胰島素或磺酰脲類的劑量。在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，Canagliflozin總不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于安慰劑組，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為泌尿系統(tǒng)感染及生殖系統(tǒng)感染尤其是女性陰道真菌感染，其發(fā)生概率高于安慰劑且無(wú)劑量依賴性，該風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與尿糖的升高相關(guān)［15-16］，但絕大多數(shù)患者可以耐受，不會(huì)因此停藥。然而，因Canagliflozin是新藥，所有臨床試驗(yàn)療程及隨訪時(shí)間較短（多數(shù)為26周），長(zhǎng)期安全性還需要更大規(guī)模，周期更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。因此，F(xiàn)DA 在批準(zhǔn)的同時(shí)還要求強(qiáng)生公司于該藥上市后進(jìn)行5項(xiàng)研究，包括心血管研究、藥物監(jiān)測(cè)研究、骨骼安全性研究與兩項(xiàng)兒科研究。

綜上所述，Canagliflozin同時(shí)具有降低空腹和餐后血糖、降低體質(zhì)量及低血糖風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn)，將有可能給2型糖尿病患者提供一種新的藥物治療手段。

［1］ Nair S，Wilding JP.Sodium glucose co-transporter 2inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（1）：34-42.

［2］ Stenlof K，Cefalu WT，Kim KA，et al.Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15（4）：372-382.

［3］ Rosenstock J，Aggarwal N，Polidori D，et al.Dose-ranging effects of canagliflozin，a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2012，35（6）：1232-1238.

［4］ Bode B，Stenlof K，Sullivan D，et al.Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older patients with type 2diabetes mellitus：a randomized trial［J］.Hospital Practice，2013，41（2）：72-84

［5］ Inagaki N，Kondo K，Iwasaki T，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in Japanese patients with type 2diabetes：a randomized，double-blind，placebo-controlled，12-week study？［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15（12）：1136-1145.

［6］ Wilding JP，Charpentier G，Hollander P，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea：a randomised trial［J］.Int J Clin Pract，2013，67（12）：1267-1282.

［7］ Janssen Research ＆Development LLC.The CANTATAMP Trial（CANagliflozin Treatment and Trial Analysis-Metformin and Pioglitazone）［J］.（NCT01106690）.ClinicalTrials.gov Web site.［Last accessed 28October 2013］.

［8］ Lavalle-González FJ，Januszewicz A，Davidson J，et al.Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2diabetes on background metformin monotherapy：a randomised trial［J］.Diabetologia，2013，12，56（12）：2582-2592.

［9］ Yale JF，Bakris G，Cariou B，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2diabetes and chronic kidney disease［J］.Diabetes Obesity Metab，2013，15（5）：463-473

［10］ Ueta K，Ishihara T，Matsumoto Y，et al.Long-term treatment with the Na＋-glucose cotransporter inhibitor T-1095causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-Kakizaki Rats［J］.Life Sci，2005，76（23）：2655-2668.

［11］ Tahrani AA，Bailey CJ，Del Prato S，et al.Management of type 2diabetes：new and future developments in treatment［J］.Lancet，2011，378（9786）：182-197.

［12］ Nathan DM.Initial management of glycemia in type 2diabetes mellitus［J］.N Engl J Med，2002，347（17）：1342-1349.

［13］ Devineni D，Morrow L，Hompesch M，et al.Canagliflozin improves glycaemic control over 28days in subjects with type 2diabetes not optimally controlled on insulin［J］.Diabetes Obes Metab，2012，14（6）：539-545.

［14］ Inzucchi SE，Bergenstal RM，Buse JB，et al.Management of hyperglycemia in type 2diabetes：apatient-centered approach.Position statement of the American Diabetes Association（ADA）and the European Association for the Study of Diabetes（EASD）［J］.Diabetes Care，2012，35（6）：1364-1379.

［15］ Boyko EJ，F(xiàn)ihn SD，Scholes D，et al.Risk of urinary tract infection and asymptomatic bacteriuria among diabetic and nondiabetic post menopausal women［J］.Am J Epidemiol，2005，161（6）：557-564.

［16］ Geerlings SE，Stolk RP，Camps MJ，et al.Risk factors for symptomatic urinary tract infection in women with diabetes［J］.Diabetes Care，2000，23（12）：1737-1741.