培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療對膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的影響

盛鷹，謝曉洪，金文靜，蔡金芳，王志華，高波，朱念，王靜恩

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培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療對膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的影響

盛鷹，謝曉洪，金文靜，蔡金芳，王志華，高波，朱念，王靜恩

目的 探討培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療對膿毒癥患者腸黏膜屏障功能的影響。方法 將92例入住綜合性ICU未出現(xiàn)腸功能障礙的膿毒癥患者隨機分成治療組和對照組,每組46例。治療組有4例及對照組有5例因不符合病例研究標準，最終被剔除本研究。除接受基礎治療外，治療組患者入組第1天開始，鼻飼或者口服培菲康及馬來酸曲美布丁，連用7d以上，對照組則給生理鹽水。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定治療前及第3、5、7天血漿二胺氧化酶(DAO)活性及D-乳酸濃度。在治療后第5、7天評定2組腸功能。結(jié)果 治療前2組患者DAO活性及D-乳酸濃度比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.802 9、0.340 3，P>0.05)，治療第7天，治療組DAO活性及D-乳酸濃度均低于對照組(t=7.560 8、5.502 3，P<0.05)。2組組內(nèi)比較，治療前DAO活性及D-乳酸濃度最高，隨著時間的推移，2項指標均逐漸下降(P<0.01，P<0.05)。治療后第5、7天，治療組腸功能評分均低于對照組[(0.485±0.312)分vs. (0.634±0.363)分；(0.216±0.354)分vs. (0.425±0.367)分，P<0.05]。而組內(nèi)比較，2組第7天腸功能評分均低于第5天(P<0.05)。結(jié)論 培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療有助于保護膿毒癥患者腸黏膜屏障功能。

培菲康；馬來酸曲美布??；膿毒癥；腸黏膜屏障功能；早期治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.014

盡管當前圍繞膿毒癥方面眾多學者做了大量的基礎及臨床研究，但膿毒癥的治療效果仍不理想，國外流行病學調(diào)查顯示,膿毒癥的死亡人數(shù)與急性心肌梗死相當,超過了艾滋病、乳腺癌和腦卒中[1]。膿毒癥的治療已成為目前重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)日常臨床工作中面對的重點和難點。膿毒癥大多進展至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)而死亡。研究已證實，腸道是MODS的“發(fā)動機”[2]，膿毒癥發(fā)病早期即可出現(xiàn)腸黏膜屏障損傷[3]，但目前在ICU中針對膿毒癥并發(fā)腸黏膜屏障功能障礙的早期干預治療研究較少，現(xiàn)對膿毒癥患者早期予培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁治療，探討其對腸黏膜屏障功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年5月—2014年8月入住我院綜合ICU的膿毒癥患者92例，納入標準：(1)符合2001年美國危重病醫(yī)學會/歐洲危重病醫(yī)學會/美國胸科學會/外科感染學會關于膿毒癥診斷標準[4]；(2)急性生理與慢性健康評分表II(APACHEII)評分≥10分。排除標準：(1)原發(fā)胃腸疾病造成胃腸功能障礙者。(2)入選時已出現(xiàn)腸功能障礙。腸功能障礙診斷及評分參照我國1995年修訂的MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準進行評分[5]：無腹部脹氣，腸鳴音正常為0分；腹部脹氣，腸鳴音減弱為1分；腹部高度脹氣，腸鳴音接近消失為2分；麻痹性腸梗阻，應激性潰瘍出血(具有1項即可確診)為3分，評分≥1分即可診斷腸功能障礙。(3)入組前使用過促胃腸動力藥物以及調(diào)理腸道菌群藥物。(4)治療過程中因合并低鉀血癥、機械通氣、不規(guī)范的腸內(nèi)營養(yǎng)等治療不當而引起的腸功能障礙。(5)因入院或轉(zhuǎn)入ICU后48 h內(nèi)死亡者導致入組時間小于7 d。(6)腦死亡。按照隨機數(shù)字表法分成治療組和對照組各46例。最終治療組有4例及對照組有5例因不符合病例研究標準剔除。治療組42例，其中男32例，女10例，年齡22～81(42.21±13.26)歲，APACHEII評分12～22(16.35±3.38)分，感染部位：肺部21例，膽道13例，尿路5例，菌血癥(部位不明確)2例，胸腔1例；對照組41例，其中男30例，女11例，年齡21～84(44.36±14.49)歲，APACHEII評分12～23(17.06±4.29)分，感染部位：肺部23例，膽道11例，尿路3例，菌血癥(部位不明確)2例，胸腔2例。2組性別、年齡、APACHEII評分和感染部位比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本課題經(jīng)本院倫理委員會批準且患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法 基礎治療：參照2012年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南建議[6]，并遵循早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療原則。治療組治療：除接受基礎治療外，入組第1天開始，鼻飼或者口服馬來酸曲美布丁100mg，3次/d；培菲康420mg，3次/d，連用7d以上。對照組治療：在基礎治療之外，入組第1d開始，鼻飼或者口服生理鹽水，20ml/次，3次/d?；颊叱霈F(xiàn)腸功能障礙后，對照組給予培菲康聯(lián)合曲美布丁治療，治療組患者繼續(xù)給予培菲康聯(lián)合曲美布丁治療。

1.3 觀測指標 入住ICU時(治療前)和治療第3、5、7天采集外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定血漿二胺氧化酶(DAO)活性及D-乳酸濃度，試劑購自美國RD公司。在治療前及第5、7天評定2組腸功能評分[5]，分數(shù)越高提示患者腸功能越差。

2 結(jié) 果

2.1DAO活性及D-乳酸濃度變化 治療前2組DAO活性及D-乳酸濃度比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.802 9、0.340 3，P>0.05)。治療第7天，治療組DAO活性及D-乳酸濃度低于對照組(t=7.560 8、5.502 3，P<0.05)。2組組內(nèi)比較，治療前DAO活性及D-乳酸濃度最高，隨著時間的推移，2項指標均逐漸下降，其中DAO差異更為顯著(P<0.01或P<0.05)。見表1。

2.2 腸功能評分比較 2組入組前腸功能評分均為0分。治療組第5、7天腸功能評分為(0.485±0.312)分、(0.216±0.354)分，均低于對照組(0.634±0.363)分、(0.425±0.367)分(t=2.007、2.641，P=0.048 1、0.009 9)。而組內(nèi)比較，腸功能評分第7天均低于第5天(治療組t=3.694 5，P=0.000 4；對照組t=2.592 5，P=0.011 3)。

表1 2組患者DAO活性及D-乳酸濃度的變化

注：與對照組治療后比較，aP<0.05

3 討 論

目前大多數(shù)學者認為腸功能障礙可分為3型：功能性小腸長度絕對減少型、小腸實質(zhì)廣泛損傷型和腸黏膜屏障功能損害型，膿毒癥患者繼發(fā)的腸功能障礙多屬于腸黏膜屏障功能損害型。腸道是機體最大的內(nèi)毒素池，正常的腸黏膜具有屏障功能，阻止腸腔內(nèi)細菌和毒素的吸收，但在應激或危重狀態(tài)如膿毒癥出現(xiàn)時，腸黏膜屏障功能受損，腸黏膜通透性增加，大量細菌和內(nèi)毒素可從腸腔內(nèi)進入至腸壁的淋巴和血液循環(huán)中，發(fā)生腸內(nèi)毒素及細菌易位，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，從而誘發(fā)MODS。黎介壽[2]曾反復強調(diào)，危重患者的腸道屏障功能應與消化和吸收功能一樣，也應該加以重視。因此，早期針對膿毒癥患者腸道功能的保護，維持腸黏膜屏障功能，有利于提高膿毒癥患者的救治成功率。

近年來，針對中藥大黃的一系列研究發(fā)現(xiàn)，其對膿毒癥患者的胃腸道具有明顯的保護作用，改善膿毒癥患者預后[7],但其給藥方式并不十分方便。2011年國內(nèi)一項多中心研究結(jié)果顯示[8]，與莫沙必利相比，膽堿能受體激動劑卡巴膽堿可有效改善膿毒癥患者腸道功能，從而改善胃腸功能評分。但卡巴膽堿毒性較大，不良反應較多，能否在ICU中推廣值得商榷。而本組中所應用的馬來酸曲美布丁與培菲康服用方便，在諸多臨床科室中已廣泛應用，在本研究中也尚未發(fā)現(xiàn)相關不良反應。

DAO是人類和所有哺乳動物腸黏膜上絨毛細胞中具有高度活性的細胞內(nèi)酶，以空腸、回腸活性最高，正常情況下，血漿DAO水平很低，當腸黏膜細胞受損、壞死后該酶釋放入血，或隨壞死脫落的腸黏膜細胞進入腸腔內(nèi)，導致血漿和腸腔DAO活性增高，因此可以通過測定血中DAO的活性變化反映小腸黏膜上皮細胞成熟度、完整性、腸道損傷和修復情況[9]。D-乳酸是腸道固有細菌的代謝終產(chǎn)物，哺乳動物機體的其他組織幾乎均不產(chǎn)生D-乳酸，也沒有D-乳酸脫氫酶將其快速進行代謝，所以血漿中的D-乳酸基本上來源于腸道。當腸黏膜屏障受損時，腸黏膜通透性增加，腸道中細菌產(chǎn)生大量D-乳酸通過受損黏膜入血使血漿D-乳酸水平升高，故檢測血漿D-乳酸水平可及時反映腸壁通透性變化,也間接反映腸黏膜損害情況。目前上述2種檢測項目已成為客觀評價腸屏障功能較好的指標[10]。

目前對于腸功能障礙尚無統(tǒng)一的診斷標準。在Deitch的診斷標準中，腸功能障礙定為腹脹，不耐受食物5d以上，因其判定標準過于嚴格，不能早期診斷從而可能導致治療的延誤，目前較少應用。在Marshall的MODS評分中，認為由于腸道功能多而且復雜，難以建立連續(xù)的功能性描述，故未將其納入評分系統(tǒng)。我國1995年廬山會議上重修MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準，針對腸功能障礙有明確診斷標準及評分，在臨床應用中便于操作及評價，目前我國的研究中多應用該標準。

針對腸功能障礙的治療，目前臨床上常局限于關注腸動力障礙，而容易忽視腸道內(nèi)生態(tài)的平衡。隨著大量廣譜抗菌藥物在ICU的應用，使得膿毒癥患者往往出現(xiàn)內(nèi)微生態(tài)環(huán)境失衡。有報道分析，腸道菌群紊亂將增加膿毒癥并發(fā)胃腸道運動功能障礙患者的病死率[11]，因此，在調(diào)節(jié)腸道動力功能的同時，需要同時給予益生菌以維持腸道菌群平衡，而這也是本研究的出發(fā)點。

目前關于急性重癥胰腺炎腸黏膜屏障功能的研究較多[12，13]，而對于其他部位嚴重感染而導致的腸功能障礙研究較少。另外動物實驗所制備的膿毒癥大鼠模型多采用盲腸結(jié)扎穿孔術，此類感染的首要部位在腹腔，往往早期即合并腸功能障礙。因此本研究在選擇研究對象時即排除了早期合并有腸功能障礙，包括感染部位在腹腔的患者，探討對原本腸道功能正常的膿毒癥患者早期腸道功能保護的重要性。馬來酸曲美布丁對全胃腸道動力具有雙向調(diào)節(jié)作用，目前多用于腸易激惹綜合征患者的治療[14]。培菲康為長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌制成的三聯(lián)活菌制劑[15～17]。作為益生菌的代表在臨床上廣泛應用。本研究結(jié)果顯示,膿毒癥患者早期即存在腸黏膜屏障功能損傷，提示膿毒癥患者早期因存在不同程度的組織缺血、缺氧及低灌注，導致腸黏膜細胞受損，腸道中細菌產(chǎn)生的大量D-乳酸入血，此外隨著膿毒癥導致的大量炎性介質(zhì)釋放，腸黏膜通透性增高。而應用益生菌聯(lián)合改善胃腸動力藥物的干預治療后，可以有效改善腸黏膜屏障功能，使得患者腸功能評分明顯好轉(zhuǎn)，分析其機制不僅為單純的改善患者腸道內(nèi)生態(tài)及腸動力，同時可能與修復腸上皮受損細胞，減輕局部及全身炎性反應，提高機體細胞免疫功能有關[18～23]。武焱旻等[24]的研究顯示，早期保護腸黏膜屏障功能對改善重癥肺炎預后有積極的意義。

本研究結(jié)果顯示，培菲康聯(lián)合馬來酸曲美布丁早期治療有助于保護膿毒癥患者腸黏膜屏障功能，值得在ICU中運用和推廣。

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Effects of early bifico and trimebutine maleatein intervention treatment on intestinal barrier function in sepsis patients

SHENGYing,XIEXiaohong,JINWenjing,CAIJinfang,WANGZhihua,GAOBo,ZHUNian,WANGJingen.

DepartmentofIntensiveCareUnit,FudanUniversity,PudongMedicalCenter,Shanghai201399,ChinaCorrespondingauthor:WANGJingen,E-mail:sweetheart1999@126.com

Objective To investigate the effect of bifico combined with trimebutine maleatein in early treatment on intestinal mucosa of patients with sepsis barrier function.Methods Ninty-two cases with sepsis patients in comprehensive ICU without intestinal dysfunction were randomly divided into treatment group and control group, 46 cases in each group. Treatment group has 4 cases and control group has 5 cases did not meet the standards, finally were ruled out. In addition to receive the basic therapy, the treatment groups from the first day, nasal or oral take Bifico and trimebutine maleatein, continued for more than 7 d, while the control group was given saline. Using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to measure diamine oxidase (DAO) activity and D-Lactate concentration before treatment and 3, 5, 7 days after treatment. At 5th, 7th days after treatment, intestinal function was evaluated in the 2 groups.Results Before treatment, DAO activity and D-lactic acid concentration in the 2 groups did not show significant differences (t=0.802 9,0.340 3,P>0.05),atseventhdaysoftreatment,thetreatmentgroup’sactivityofDAOandD-lacticacidconcentrationswerehigherthanthoseinthecontrolgroup(t=7.560 8, 5.502 3,P<0.05).Comparedwithinthe2groups,beforetreatment,DAOactivityandD-lacticacidwasthehighest,alongwiththetimepass,theseindexesdecreasedgradually(P<0.01,P<0.05).At5th, 7daysaftertreatment,thetreatmentgroup’sintestinalfunctionscoreswerelowerthanthecontrolgroup[(0.485±0.312)vs. (0.634±0.363); (0.216±0.354)vs. (0.425 ±0.367),P<0.05].Comparedwithingroups, 2groups’seventhday’sbowelfunctionscorewaslessthanfifthdays(P<0.05). Conclusion Bifico combined with trimebutine maleatein in the early intervention can helps protect sepsis patients’ intestinal mucosal barrier function.

Bifico; Trimebutine maleate; Sepsis; Intestinal barrier function; Early intervention

上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金創(chuàng)新資金(No.PKJ2012-Y19)

201399 上海，復旦大學附屬浦東醫(yī)院重癥醫(yī)學科

王靜恩，E-mail:sweetheart1999@126.com

2014-12-16)