賈立華，牛文敬，尹 月，馬 吉，張婉璐，任文靜（解放軍307醫(yī)院藥學部，北京 100071）

下呼吸道感染（LRTI）是一種急性疾病，發(fā)病時間通常不超過21 d；其以咳嗽為主要癥狀，伴隨至少1 種不能用哮喘和竇腔感染解釋的諸如咳痰、喘息、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，包括急性支氣管炎、流感、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重和支氣管炎急性加重[1]。在我國，社區(qū)呼吸道感染是最常見的感染性疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率[2]。感染初始治療通常是經(jīng)驗性選擇抗生素，經(jīng)驗選擇要依賴患者的病史、相關實驗室檢查、體格檢查和當?shù)丶毦舾行院土餍胁W特點，同時還應兼顧藥物的安全性和經(jīng)濟性，才能制訂出最合理的個體化治療方案。

阿奇霉素于2002 年在我國上市，被廣泛應用于成人與兒童的呼吸道感染，其對流感嗜血桿菌具有很強的抑菌活性，最小抑菌濃度為0.25～4 mg/L，比紅霉素低4～8 倍。該藥首選用于流感社區(qū)暴發(fā)流行期間出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽、不發(fā)熱的兒童和成人患者。由于細菌的外排泵機制和結(jié)合靶位的改變，近年來細菌對阿奇霉素的耐藥現(xiàn)象日益增加[3]。因此，從療效、安全性和藥物經(jīng)濟性因素綜合評價該藥臨床應用的效益和風險是正確用藥的關鍵，經(jīng)研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 試驗設計

1.1.1 研究設計 計算機檢索Cochrane 圖書館、EMBase、Medline、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，納入18 項采用隨機、盲法、平行對照或多中心大規(guī)模的臨床試驗作為評價阿奇霉素與阿莫西林/克拉維酸兩種藥物治療方案的基礎信息，同時檢索現(xiàn)有藥物經(jīng)濟學文獻研究方法，確定經(jīng)濟學分析模型。

1.1.2 樣本納入標準 ①診斷為急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性加重、CAP的門診或住院患者；②患者年齡、性別不限，試驗組患者給予阿奇霉素治療，對照組患者給予阿莫西林/克拉維酸治療。

1.1.3 樣本排除標準 ①明確為囊性纖維化、傳染性單核細胞增多癥或無急性感染的COPD患者；②入組前48 h給予抗菌藥物的患者；③對大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有超敏性者；④藥物或酒精濫用者；⑤妊娠期婦女；⑥同時使用華法林、卡馬西平和/或麥角胺者，凝血或其他血液疾病者；⑦需要進行血液透析、腹膜透析、血漿置換、血液灌流者；⑧血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或膽紅素值大于正常值上限的2 倍者；⑨確定或懷疑中、重度腎功能不全者；⑩艾滋病或已知的艾滋病毒抗原或抗體的血清陽性者。

1.1.4 樣本例數(shù) 納入18 篇研究，共3 365 例患者，其中試驗組有1 906例，對照組有1 459例。

1.1.5 給藥方案和日治療費用 試驗組患者給藥方案為單劑量500 mg，應用3 d，或者首劑量500 mg，維持250 mg，應用5 d；對照組患者給藥方案為0.875 g/0.125 g，治療周期為7 d。依據(jù)北京市物價局的最高限定零售價，試驗組的單療程治療費用為57.04元，對照組的單療程治療費用為71.19元。

1.1.6 療效結(jié)果評價指標 ①臨床治愈或癥狀好轉(zhuǎn)；②細菌清除率；③藥品不良反應。

1.2 藥物經(jīng)濟學分析設計

1.2.1 經(jīng)濟學分析類型 按照受試對象、干預措施、重要結(jié)局和設計方案（PICO原則）將問題轉(zhuǎn)化為P：LRTI患者；I：阿奇霉素；C：阿莫西林/克拉維酸；O：臨床療效和不良反應的Meta分析結(jié)果。同時，通過檢索Proquest、Springer Link 和Wiley Online Library數(shù)據(jù)庫，參照篩選文獻結(jié)果，確定效果評價指標為治療有效率，經(jīng)濟學評價模型為決策樹模型[4-6]。

1.2.2 治療效果賦值 療效指標選用治療有效率：對治愈或好轉(zhuǎn)，沒有發(fā)生藥品不良反應的療效賦值為4；對治愈或好轉(zhuǎn)，發(fā)生藥品不良反應的療效賦值為3.5；對治療無效或失敗，未發(fā)生藥品不良反應的賦值為1；對治療無效或失敗，發(fā)生藥品不良反應的賦值為0.5。

1.2.3 評價角度 衛(wèi)生服務提供者。

1.2.4 數(shù)據(jù)來源 臨床療效數(shù)據(jù)和藥品不良反應結(jié)果數(shù)據(jù)來源于18項RCT對于療效與安全性評價的Meta分析，詳見圖1、圖2。結(jié)果，兩組患者治療有效率[RR＝0.93，95%CI（0.55，1.55），P＝0.77]和不良反應發(fā)生率[RR＝0.79，95%CI（0.62，1.0），P＝0.05]比較差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 兩組患者治療有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of efficiency rate in 2 groups

圖2 兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of adverse reaction rate in 2 groups

1.2.5 成本確定 研究中涉及的成本，在直接醫(yī)療成本方面包括用藥成本和相關衛(wèi)生服務成本：藥品的單位成本信息以北京市物價部門定價為準，衛(wèi)生服務項目單位成本以國家發(fā)改委和北京市物價局公開的定價信息進行測算。參照中國《社區(qū)獲得性肺炎臨床路徑（2012 年版）》的要求，將治療檢查必需項目和用藥費用、藥品不良反應處置費用納入衛(wèi)生服務成本。

1.2.6 成本-效果分析 采用Treeage Pro 2011 版軟件將結(jié)果賦值進行統(tǒng)計分析。

1.2.7 敏感度分析 根據(jù)成本-效果分析結(jié)果，對藥品成本、檢查成本及結(jié)果賦值因素分別進行單因素敏感性分析。

2 研究結(jié)果

2.1 決策樹模型參數(shù)及賦值

選擇決策樹模型對阿奇霉素和阿莫西林/克拉維酸治療LRTI 進行成本-效果分析，決策節(jié)點定義為藥物治療方案，決策分支定義為藥物治療結(jié)果及概率，通過圖1和圖2的Meta分析結(jié)果，將各參數(shù)賦值，結(jié)果詳見表1。

表1 決策樹模型參數(shù)及賦值Tab 1 Model parameter and valuation in decision tree model

2.2 成本-效果分析結(jié)果

采用Treeage Pro 2011 版軟件將表2 參數(shù)賦值，運用軟件統(tǒng)計分析，回推結(jié)果詳見圖3、表2。

圖3 Treeage軟件進行成本-效果評價的決策樹模型Fig 3 Decision tree model of evaluation of cost-effectiveness by Treeage software

表2 決策樹模型成本-效果分析結(jié)果Tab 2 Results of cost-effectiveness analysis in decision tree model

2.3 單因素敏感性分析結(jié)果

考慮到分析結(jié)果局限性，分別對價格因素、成本因素和療效賦值進行替代假設，采用Treeage Pro 2011 版軟件分別進行單因素敏感性分析，其結(jié)果均保持穩(wěn)定，詳見表3。

3 討論

依據(jù)原衛(wèi)生部發(fā)布的臨床路徑要求，阿奇霉素用于CAP和慢性支氣管炎治療的標準住院日為7～14 d，故為急性癥狀，研究隨訪時間均在1 個月內(nèi)，因此選擇決策樹模型進行分析。模型參數(shù)可以來源于各種資料，如Meta 分析結(jié)果、RCT、觀察性研究、數(shù)據(jù)庫、病例資料、專家意見、醫(yī)療服務項目單價以及研究者假設或者指南中的規(guī)定等。數(shù)據(jù)應當與模型設計的特征一致，并且與干預措施作用的人群相關，模型中所有的數(shù)據(jù)應當明確報告來源和選擇理由[7]。本文選擇了18項RCT的系統(tǒng)評價結(jié)果，采用這些數(shù)據(jù)提高了經(jīng)濟學評價的可靠性。

表3 單因素敏感性分析結(jié)果Tab 3 Results of single factor sensitivity analysis

從衛(wèi)生服務提供者角度出發(fā)，考慮患者均接受門診治療，治療成本主要包括藥品費用、檢查費用、藥品不良反應處理成本和其他費用，經(jīng)過Treeage Pro 2011版軟件對成本-效果賦值結(jié)果回推。結(jié)果表明，阿奇霉素的成本-效果比為216.0，阿莫西林/克拉維酸為245.7，阿奇霉素治療成本-效果比低于阿莫西林/克拉維酸?？紤]到成本和效果因素的不確定性，分別通過下調(diào)藥品價格、提高檢查費用或藥品不良反應處置成本、改變療效賦值等單因素變量進行單因素敏感性分析，其結(jié)果均保持穩(wěn)定。

目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括阿奇霉素的耐藥性在世界上許多國家呈現(xiàn)一個顯著的上升趨勢。但基于阿奇霉素較廣的抗菌譜和獨特的免疫調(diào)節(jié)機制，2007 年美國感染病學會和美國胸科學會聯(lián)合委員會（IDSA/ATS）在成人CAP 治療指南中仍然推薦，對于門診患者中沒有肺炎鏈球菌耐藥風險的感染中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物依然是治療CAP的首選藥物，文獻證據(jù)等級為Ⅰ級[8]。從本次檢索的18篇文獻看，單藥口服阿奇霉素在門診治療LRTI，無論療效、安全性和藥物經(jīng)濟性均不亞于阿莫西林/克拉維酸，特別是對急性支氣管炎的兒童患者，口服阿奇霉素的療效顯著優(yōu)于阿莫西林/克拉維酸。

2013年美國食品藥品管理局（FDA）在藥物安全公告中指出，靜脈使用阿奇霉素有可能導致致命的心律失常[9]。這再次提醒臨床，在能夠選擇口服制劑的情況下，其藥物成本和安全性均遠遠高于靜脈給藥。

由于本文納入研究的文獻分別來源于荷蘭、比利時、意大利、中國、美國、法國、愛爾蘭及其他歐洲國家，各地阿奇霉素耐藥性各異，資源利用情況各異，勢必帶來較大偏倚。因此，為使患者獲得最佳的治療效果，還應綜合患者實際和經(jīng)濟狀況，修正和調(diào)整治療方案。

[1]Woodhead M，Blasi F，Ewig S，et al.Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections：full version[J].Clin Microbiol Infect，2011，17（Suppl 6）：1.

[2]胡成平，林江濤.呼吸系統(tǒng)疾病專輯[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：34-35.

[3]Syrogiannopoulos GA，Grivea IN，Tait-Kamradt A，et al.Identification of an erm（A）erythromycin resistance methylase gene in Streptococcus pneumoniae isolated in Greece[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45（1）：342.

[4]De Cock E，Krueger WA，Sorensen S，et al.Cost-effectiveness of linezolid vs vancomycin in suspected methicillin-resistant staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in Germany[J].Infection，2009，37（2）：123.

[5]Paladino JA，Gudgel LD，F(xiàn)orrest A.Azithromycin vs cefuroxime with or without erythromycin for the treatment of community-acquired pneumonia[J].Chest，2002，122（4）：1 272.

[6]van Valkengoed IG，Postma MJ，Morré SA，et al.Costeffective anlalysis of a population based screening programme for asymptomatic chlamydia trachomatis infections in women by means of home obtained urine specimens[J].Sex Transm Infect，2001，77（4）：276.

[7]Dresser LD，Niederman MS，Paladino JA.Cost-effectiveness of gatifloxacin vs ceftriaxone with a macrolide for the treatment of community-acquired pneumonia[J].Chest，2001，119（5）：1 439.

[8]Mandell LA，Wunderink RG，Anzueto A，et al.Infectious diseases society of America/American thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis，2007，44（Suppl 2）：27.

[9]Ray WA，Murray KT，Hall K，et al.Azithromycin and the risk of cardiovascular death [J].N Engl J Med，2012，366（20）：1 881.