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·綜述·

體外循環(huán)心臟手術(shù)肺保護的研究進展

宋曉蓉

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院心外科，安徽省心血管病研究所，合肥 230001)

自上世紀50年代成功應(yīng)用于臨床以來，體外循環(huán)(ECC)也稱心肺旁路(CPB)技術(shù)已成為心臟手術(shù)的必備手段之一。幾乎所有接受ECC的患者術(shù)后均有不同程度的肺功能減退，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床癥狀，其中0.4%的患者發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1]，一旦發(fā)展為ARDS，患者住院死亡率可達57.9%[1-2]。目前關(guān)于ECC術(shù)后肺功能不全(PPD)的確切機制未明，有效的預(yù)防和管理策略仍未達成共識，本文旨在闡述ECC術(shù)后PPD發(fā)生的可能機制，為有效防治ECC術(shù)后PPD提供線索。

1ECC術(shù)后PPD發(fā)生的可能機制

隨著對ECC研究的不斷深入，多數(shù)學者認為ECC引起的全身性炎性反應(yīng)(SIRS)和肺缺血/再灌注損傷是導(dǎo)致ECC術(shù)后PPD的主要因素。

1.1ECC誘發(fā)全身性炎癥級聯(lián)反應(yīng)ECC人工管道表面與血液成分接觸、預(yù)充、麻醉、剪切力、內(nèi)毒素以及肝素-魚精蛋白復(fù)合物可經(jīng)經(jīng)典途徑和/或替代途徑激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生C3a、C5a、C4a等過敏毒素。補體系統(tǒng)激活被認為是體外循環(huán)后肺損傷的始動因素。

中性粒細胞激活、與肺血管內(nèi)皮細胞的黏附和脫顆粒釋放蛋白酶，引起內(nèi)皮細胞損傷是引起ECC相關(guān)性肺損傷的中心環(huán)節(jié)。ECC初期，白細胞介素1 (IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子以及血小板激活因子、白三烯B可促進中性粒細胞趨化并表達β2-整合素CD11b/CD18，與肺血管內(nèi)皮細胞表面配體細胞間黏附分子(ICAM-l)及P-選擇素緊密結(jié)合，增強中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，使中性粒細胞更容易在肺組織中滯留、激活并引起細胞內(nèi)氧化爆發(fā)、細胞脫顆粒。釋放氧自由基及炎性介質(zhì)產(chǎn)生毒性作用，釋放中性粒細胞彈性酶、金屬基質(zhì)蛋白酶以及蛋白水解酶等降解內(nèi)皮下基質(zhì)，介導(dǎo)中性粒細胞遷移，促進肺毛細血管內(nèi)皮細胞損害，降低一氧氮合酶 (eNOS)、一氧化氮(NO)的水平，促使肺組織水腫，引起肺順應(yīng)性和肺泡氣-動脈血氧分壓差(PA-aO2)異常[3-4]。

二次打擊學說認為，ECC本身引起一系列損傷使中性粒細胞初始化，而小劑量內(nèi)毒素則作為二次打擊引起中性粒細胞活化，ECC導(dǎo)致像小腸這種對缺血敏感的器官損傷，腸道通透性增加、腸道細菌移位，內(nèi)毒素等炎癥介質(zhì)吸收入血進一步放大炎性反應(yīng)。脂多糖(LPS)是中性粒細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞激活劑，可通過Toll樣受體4(TLR4)和CD14等途徑啟動細胞內(nèi)的多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘發(fā)全身性炎性反應(yīng)、募集中性粒細胞肺內(nèi)聚集，導(dǎo)致ECC后PPD。

1.2肺缺血再灌注損傷肺組織由肺動脈和支氣管動脈雙重供血，正常生理情況下支氣管動脈供應(yīng)肺總血流量的大約1%～3%，ECC期間肺動脈供血完全停止，僅靠支氣管動脈供血，且支氣管動脈肺內(nèi)分布不均勻。此外，整個體外循環(huán)中肺臟處于相對“高溫”狀態(tài)，代謝相對活躍；肺組織缺血、缺氧，表面活性物質(zhì)合成減少，血管通透性增加；當肺血流恢復(fù)時，缺血再灌注損傷可誘導(dǎo)CD4+T 細胞表達CXC趨化因子配體1(CXCL1)，募集中性粒細胞肺內(nèi)滯留、介導(dǎo)再灌注損傷，導(dǎo)致肺組織水腫，順應(yīng)性下降，更加重了肺組織損害[5]。

2減輕心內(nèi)直視術(shù)后PPD的管理方法及策略

2.1Off-pump的重新啟用傳統(tǒng)的On-pump手術(shù)由于血液與人工管道的接觸以及低溫技術(shù)的應(yīng)用，激發(fā)SIRS發(fā)生，術(shù)后組織氧利用障礙，導(dǎo)致患者器官功能受損，而Off-pump則能避免此類損害。無論是與平流還是搏動ECC相比，Off-pump CABG顯著降低患者術(shù)后氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度，減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生，顯著降低患者術(shù)后ARDS、心肌梗死、中風、腎衰以及再次開胸止血發(fā)生率，減少ICU時間及術(shù)后死亡率，合并慢性肺組織病變的患者同樣受益[6-7]。然而，Saleh等[8]復(fù)習214例老年患者的臨床資料表明，Off-pump 僅能減少患者術(shù)后機械通氣時間和ICU停留時間，而對住院死亡率以及術(shù)后早期心肌梗死和中風等并發(fā)癥的發(fā)生率并無顯著改善。

2.2人工管道系統(tǒng)的改進一直以來，體外循環(huán)管道的表面被認為是誘導(dǎo)ECC術(shù)后SIRS的主要因素之一。為了尋求生物相容性更好的人工材料，研究者們進行用大量的實驗和臨床研究。肝素、聚-2-甲氧乙基丙烯酸酯、人工合成的蛋白以及磷酸膽堿等是目前研究最多的體外循環(huán)管道人工涂層。血管內(nèi)皮細胞表面富含硫酸肝素，因此，肝素是最早受到人們關(guān)注并進行大量研究的管道涂層材料。肝素涂層管道可以減少C3、C5激活；通過減輕血小板、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的激活，降低IL-6、IL-8、E-選擇素、乳鐵蛋白、髓過氧化物酶、整合素、選擇素、血小板球蛋白以及氧自由基的釋放；減少了ECC患者術(shù)后肺內(nèi)分流，提高呼吸指數(shù)，有利于改善患者臨床經(jīng)過，特別是主動脈阻斷時間超過60 min的ECC手術(shù)[9]。

此外，新型的迷你型管道系統(tǒng)可以顯著減輕血液稀釋帶來的不良后果，顯著減少患者術(shù)后肺功能的損害程度。然而，Nollert等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的ECC管道相比，迷你型管道系統(tǒng)并不能減少患者術(shù)后白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)、TNF-α、CRP、白細胞活化以及d-二聚體、纖維蛋白原和血小板數(shù)量水平，對于患者術(shù)后凝血象、失血量、用血量、ICU停留時間及住院時間亦無顯著影響。此外，這種管道還有發(fā)生氣體栓塞的可能性。因此其臨床的廣泛使用受到限制。

2.3去除白細胞ECC術(shù)后大量白細胞激活、滯留于肺毛細血管中，與肺血管內(nèi)皮細胞相互作用是誘導(dǎo)ECC術(shù)后炎性反應(yīng)的重要因素之一。因此，ECC中去除白細胞或抑制其活性可能是大有益處的。在傳統(tǒng)冠狀動脈旁路移植術(shù)(GABG)的體外循環(huán)動脈管道端使用白細胞濾器(LD)可以顯著改善氧合指數(shù)，降低肺血管外含水量，減少術(shù)后機械通氣時間。LD顯著降低患者術(shù)后白細胞和血小板數(shù)量，降低IL-8、IL-6以及IL-10水平；至少在術(shù)后48h內(nèi)能顯著改善PaO2/FiO2，減少非侵襲性通氣的需要，IL-10的釋放與LD改善肺功能密切相關(guān)[11]。目前多數(shù)學者認為，LD的使用濾除了ECC管道中的白細胞，減輕白細胞的激活，減少炎癥因子水平，僅在細胞水平改善缺血再灌注損傷，對患者臨床經(jīng)過改善無顯著益處，尤其是ECC時間少于90 min的患者。

2.4超濾法超濾用于心臟手術(shù)可以去除體外循環(huán)的預(yù)充液，增加患者術(shù)后膠體滲透壓，減輕肺間質(zhì)水腫而改善肺功能的。除此之外，超濾還可以去除致病性的炎癥因子，凈化毒素，增加肺表面活性物質(zhì)水平[21]。超濾可以減少機體TNF-α、IL-6、IL-8水平，減輕術(shù)后水腫，有效降低患者術(shù)后肺動脈壓力，降低PA-aO2；即使不能減輕全身性的炎性反應(yīng)，亦可通過減輕肺組織IL-6 、IL-8 和TXB2釋放，降低ECC術(shù)后肺血管阻力[12]，減少術(shù)后機械通氣時間和ICU停留時間，但這種益處僅維持到術(shù)后6 h[13]。

2.5血液稀釋預(yù)充于體外循環(huán)管路中大量的晶體液致使患者血液稀釋。這種血液稀釋有利于改善組織灌注。然而，當HCT低于23%的血液稀釋可引起腦、肺、心肌等重要臟器組織間隙水腫，導(dǎo)致術(shù)后死亡率增加?！翱刂菩缘难合♂尅笨梢詼p少肺間質(zhì)水腫，改善術(shù)后肺功能。提高預(yù)充液的膠體滲透壓可以顯著減少住院時間。減少預(yù)充液則能夠促進動脈壓、心指數(shù)、血管阻力等血流動力學指標以及氧輸送能力的改善。

2.6ECC期間持續(xù)通氣ECC期間停止通氣有促進肺循環(huán)溶酶體酶釋放和激活的作用，導(dǎo)致ARDS。ECC期間間斷通氣、持續(xù)維持氣道正壓(CPAP)有助于防止ECC手術(shù)肺功能的損害。在傳統(tǒng)ECC期間用低潮氣量維持通氣可以顯著減少術(shù)后丙二醛、髓過氧化物酶及乳酸水平，患者缺血再灌注損傷以及術(shù)后炎性反應(yīng)程度均顯著減輕[14]。

2.7肺動脈灌注肺動脈持續(xù)灌注有益于深低溫低流量ECC術(shù)后改善PaCO2，降低血漿TNF-α、IL-8、IL-6水平，減少肺組織ICAM-1表達，肺水含量和組織學亦有明顯改善，經(jīng)肺動脈灌注聯(lián)合全氟化碳液體通氣效果更佳。64例CABG患者的臨床經(jīng)驗表明，盡管選擇性肺動脈搏動灌注(sPPP)對血清中細胞因子無顯著影響，sPPP可以改善ECC術(shù)后PA-aO2，減少術(shù)后BAL中中性粒細胞和淋巴細胞數(shù)量，顯著降低趨化因子MCP-1及細胞因子IL-1、IL-8、TNF-α水平，sPPP是通過降低中性粒細胞/單核細胞肺內(nèi)浸潤、減少炎癥因子的釋放發(fā)揮肺保護作用的[15]。目前，肺動脈灌注是臨床減輕ECC相關(guān)PPD重要方法之一，但合理的灌注液組成成分、灌注時間、流量、灌注液溫度，以及灌注方式尚待進一步研究證明。

烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，用于ECC中對抗術(shù)后PPD取得了良好的效果。ECC中使用烏司他丁可顯著降低TNF-α、IL-6、IL-8、中性粒細胞彈性酶水平，改善術(shù)后PA-aO2、死腔量、肺動態(tài)順應(yīng)性和靜態(tài)順應(yīng)性，顯著減少術(shù)后氣管插管時間和ICU停留時間。

此外，中性粒細胞彈性酶抑制劑、抗氧化劑、白蛋白、異氟醚、ECC期間控氧灌注以及細胞因子單克隆抗體可能有助于降低ECC術(shù)后炎性細胞因子水平，減輕ECC本身對肺臟的損害。

3防治心臟手術(shù)ECC以外的肺損害因素

心臟的缺血再灌注損傷誘發(fā)的炎性反應(yīng)是導(dǎo)致心臟手術(shù)后肺功能損害的間接因素。缺血后再灌注通過黃嘌呤氧化酶途徑誘導(dǎo)氧自由基等介質(zhì)的產(chǎn)生，氧自由基大量釋放導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞激活、表達P-選擇素和整合素。再灌注的初始階段，內(nèi)皮細胞的激活將募集并激活中性粒細胞釋放細胞毒性物質(zhì)、細胞因子以及氧自由基，這些物質(zhì)將進一步激活血管內(nèi)皮細胞，NOs減少導(dǎo)致NO水平降低，更加重冠狀血管痙攣和無復(fù)流現(xiàn)象。ECC期間控氧灌注，白蛋白，自由基清除劑的應(yīng)用以及溫血停跳液灌注可能是降低心肌缺血再灌注損傷的有效途徑[17-19]。

4結(jié)語

麻醉、一過性的心功能不全、兒茶酚胺類藥物以及胸廓形態(tài)的改變等諸多因素共同導(dǎo)致了ECC術(shù)后器官功能，尤其是肺功能的損害。ECC材料以及技術(shù)的全面改進將顯著促進心臟手術(shù)的發(fā)展。不用或盡量減少ECC時間可能有利于患者術(shù)后肺功能的改善；ECC期間維持肺動脈灌注盡量減少肺組織缺血時間；“肺保護藥物”使用；選擇性地使用自體肺技術(shù)，避免氧合器的人工材料表面與血液的直接接觸，減少中性粒細胞肺內(nèi)滯留和補體激活；使用超濾技術(shù)去除炎癥因子，盡量減少心內(nèi)吸引，或使用可控的心內(nèi)吸引管道，減少氣體進入管道系統(tǒng)；ECC時間大于90 min的患者使用LD；完善的心肌保護措施以減少炎癥因子的釋放等均有益于患者ECC術(shù)后肺功能的恢復(fù)。

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(收稿日期：2014-04-16)

作者簡介：宋曉蓉，博士，副主任醫(yī)師，Email：xiaorong9028@126.com

基金項目:國家自然科學基金資助項目(81071376)

中圖分類號：R654.1

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.040