聚乙二醇化干擾素α－2b聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察

朱瓊香，李小丹，秦永照，向紅梅

（湖北省恩施州中心醫(yī)院感染科 445000）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種廣泛流行的全球性傳染病，中國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高發(fā)區(qū)，估計HBV感染者約9 300萬人，其中，CHB患者近2 000萬人［1］。慢性HBV感染與病毒持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致病情進展或惡化的主要原因，高達40%的患者可能發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴重肝臟疾?。?－3］。當(dāng)前，對于CHB的治療方法主要包括抗病毒、抗炎保肝、調(diào)節(jié)免疫及防止纖維化等措施，其中，抗病毒治療是關(guān)鍵。雖然臨床上單純應(yīng)用一種抗病毒藥物能夠獲得一定的療效，但其總體治療效果仍不能令人滿意。本研究采用聚乙二醇化干擾素α－2b聯(lián)合恩替卡韋用于CHB治療，旨在觀察其臨床療效并探索更加合理、有效的治療方案。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2012年2月至2014年6月本院收治的CHB患者120例，年齡18～45歲，其中，男82例，女38例。有明確急性肝炎病史或長期攜帶病毒史，病程2～12年。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準后，將其分為聚乙二醇化干擾素α－2b治療組（PEGα－2b組）、恩替卡韋治療組（ETV組）和聚乙二醇化干擾素α－2b聯(lián)合恩替卡韋治療組（PEGα－2b＋ETV組），每組40例。3組患者年齡、性別、體質(zhì)量、病程及既往用過PEGα－2b和ETV藥物的構(gòu)成比方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性（表1）。納入標準：（1）年齡在18～45歲范圍內(nèi)；（2）既往有乙型肝炎發(fā)病史或者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性6個月以上，現(xiàn) HBsAg或者HBV－DNA仍呈陽性，符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準［4］；（3）血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）未超過正常上限的6倍者；（4）6個月內(nèi)未使用過核苷類似物或干擾素抗病毒治療者；（5）受試者知情且同意加入本研究。排除標準：（1）合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染者；（2）并發(fā)嚴重的心腦血管、肺、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；（3）并發(fā)肝硬化、惡性腫瘤及精神疾病患者；（4）妊娠期及哺乳期女性患者。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 所有患者接受相同的常規(guī)對癥治療，PEGα－2b組患者皮下注射1μg／kg聚乙二醇化干擾素α－2b（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字S20040028號），每周1次，連續(xù)治療48周。ETV組患者口服0．5mg／d的恩替卡韋（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20100019號），連續(xù)治療48周。PEGα－2b＋ETV組患者在每周1次皮下注射1 μg／kg聚乙二醇化干擾素α－2b的基礎(chǔ)上復(fù)合口服0．5mg／d的恩替卡韋治療，連續(xù)治療48周。

1．2．2 觀察指標 （1）肝功能指標：包括ALT、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及γ－谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）的水平；（2）HBVDNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率；（3）臨床治療效果：治療效果分為顯效（完全應(yīng)答）、有效（部分應(yīng)答）及無效（無應(yīng)答）。治療后HBeAg及HBV－DNA轉(zhuǎn)陰，且ALT值恢復(fù)至正常水平為完全應(yīng)答；HBV－DNA水平明顯降低，而HBeAg仍維持陽性或者ALT水平仍未降至正常為部分應(yīng)答；HBVDNA未轉(zhuǎn)陰或者持續(xù)陽性，且ALT值未見顯著改善為無應(yīng)答［5］?？傆行剩剑郏@效數(shù)＋有效數(shù)）／總數(shù)］×100%。其中，ALT、AST、GGT采用日立公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀檢測；HBV－DNA采用熒光定量PCR法檢測；HBeAg采用羅氏E601化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以x±s表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK－q檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 3組患者治療前、后肝功能比較 對肝功能進行分析發(fā)現(xiàn)，治療前，各組患者的ALT、AST、GGT水平均高于正常范圍，但3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。抗病毒治療48周后，3組患者的ALT、AST、GGT水平均明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；組間比較發(fā)現(xiàn)，PEGα－2b＋ETV組患者的ALT、AST、GGT水平明顯低于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），而 PEGα－2b組與ETV組患者的ALT、AST、GGT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），見表2。

2．2 3組患者 HBV－DNA和 HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及有效率比較 治療后，PEGα－2b＋ETV組患者的HBVDNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及治療有效率均明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；與PEGα－2b組比較，ETV組患者的HBV－DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率更低（P＜0．05），但兩組患者在HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及治療有效率方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），見表3。

表1 3組患者一般資料比較（x±s）

表2 3組患者治療前、后肝功能比較（x±s，U／L）

表3 3組患者HBV－DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及有效率比較［n（%）］

3 討 論

積極抗病毒治療能夠有效阻止患者體內(nèi)HBV復(fù)制，使患者獲得充分的病毒學(xué)應(yīng)答，以維持良好的肝臟功能和延緩其并發(fā)癥。當(dāng)前，臨床上用于治療CHB的抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物（nucleoside／nucleotide，NAs）2類，二者各有一定的優(yōu)點和缺點。因此，聯(lián)合抗病毒治療可能更具有優(yōu)勢，并已逐步成為一個新的研究方向。

干擾素除具有直接抑制HBV作用外，還可上調(diào)被感染肝細胞的主要組織相容性復(fù)合抗原（MHC－1）表達，并激活各種細胞因子及調(diào)節(jié)免疫途徑來抑制 HBV復(fù)制［6］。其優(yōu)點是HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率相對較高、療程相對固定、無耐藥性及兼有免疫調(diào)節(jié)作用，但其適應(yīng)證較局限、不良反應(yīng)多、需注射給藥及不能用于失代償期肝硬化和重型肝炎患者，患者難以耐受導(dǎo)致依從性差［7－8］。中國批準使用的干擾素類藥物包括普通干擾素α和聚乙二醇化干擾素α（PEGα－2α和2b），以聚乙二醇化干擾素α的療效更佳。

與干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用不同，NAs的作用機制為在體內(nèi)磷酸化生成具有抑制病毒DNA聚合酶作用的三磷酸核苷類似物，終止HBV－DNA鏈的延長和合成，從而達到抑制病毒復(fù)制的作用［9］。相對而言，NAs的適用范圍更廣，可在各種臨床類型的CHB患者中使用，其抑制病毒復(fù)制能力更強、服藥方便、患者依從性好，但HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率低、療程不固定、需長期服藥及存在耐藥突變風(fēng)險［10］。恩替卡韋是一種新型的抗HBV藥物，屬于環(huán)戊酸鳥苷類似物，在細胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭抑制HBV－DNA聚合酶而發(fā)揮作用［11］。自2005年在中國上市以來，其出色的抗病毒能力以及極低的耐藥率，使其成為治療CHB的一線藥物。由于恩替卡韋具有較高的耐藥基因屏障，其存在耐藥突變的風(fēng)險是當(dāng)今NAs中最低的，初治患者經(jīng)過恩替卡韋治療后，4年耐藥率的發(fā)生小于1%［12］。

在本研究中，作者選擇聚乙二醇化干擾素α－2b聯(lián)合恩替卡韋用于治療CHB，理論上有助于降低治療不良反應(yīng)，并可能發(fā)揮協(xié)同的抗病毒療效。本研究結(jié)果顯示，采用單純聚乙二醇化干擾素α－2b或者恩替卡韋治療都具有良好的抗病毒療效，并有效地改善了CHB的肝功能。雖然聚乙二醇化干擾素α－2b組在HBV－DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率方面比恩替卡韋組更高（P＜0．05），但兩組患者的肝功能和有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。然而，與單純聚乙二醇化干擾素α－2b組或者恩替卡韋組比較，兩藥聯(lián)合治療組的HBV－DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率都明顯更高（P＜0．05），肝功能和治療有效率也明顯優(yōu)于其他兩組（P＜0．05）。本研究結(jié)果表明，聚乙二醇化干擾素α－2b聯(lián)合恩替卡韋治療CHB療效更為顯著，二者具有較強的互補性，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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