李倩 綜述 王秋菊 審校

新生兒聾病易感基因篩查的研究進展*

李倩1綜述 王秋菊1審校

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20140612.1511.001.html

先天性聾已成為世界性的公共衛(wèi)生問題，WHO 2014年估計，全球因聾致殘人數(shù)高達3.6億，約占世界總?cè)丝?.14%（3.6億／70億），其中約80%生活在中、低收入發(fā)展中國家［1］。語前重度和極重度聾及先天性聾不僅嚴(yán)重阻礙患兒的言語和認知發(fā)育，甚至嚴(yán)重影響患兒的智力發(fā)育，更會是人際交往的嚴(yán)重障礙，給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。先天性聾在新生兒期的發(fā)病率約為1‰～1.86‰，是由多種環(huán)境和／或遺傳因素共同作用導(dǎo)致，也可由單一基因或不同基因的復(fù)合突變所導(dǎo)致［2］。1970年美國成立了嬰兒聽力聯(lián)合委員會（Joint Committee of Infant Hearing，JCIH），至今，該機構(gòu)已公布了新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）住院超過5天、兒童期永久性聽力障礙家族史等13種新生兒耳聾相關(guān)的高危因素［3］。隨著新生兒聽力篩查工作開展，耳聾患兒的檢出增加和診斷的日益完善，遺傳因素導(dǎo)致耳聾的比例也在顯著增加。Fortnum［4］和Nance等［5］在對4歲及以內(nèi)聽力損失嬰幼兒進行病因分析發(fā)現(xiàn)，遺傳因素致聾比例已由1991年報道的50%上升至61%～66%，而且遲發(fā)性和有些基因缺陷所導(dǎo)致的耳聾并不一定在新生兒期表現(xiàn)出來，因此，對新生兒聽力篩查的同時進行聾病易感基因的篩查可以彌補聽力篩查的不足［3，6～8］，自王秋菊［6～8］提出新生兒聽力及基因聯(lián)合篩查的新理念和策略，以及Morton等［9］提出對所有新生兒進行遺傳因素的檢測以后，至今聾病易感基因篩查在新生兒和先天性聾新生兒中逐步開展，本文對新生兒聾病易感基因篩查的研究及其進展綜述如下。

1 聾病易感基因篩查種類與位點

截止2014年5月，全世界學(xué)者共定位克隆了84個非綜合征型耳聾基因，46個綜合征型耳聾基因［10］，而先天性聾在新生兒期的發(fā)病率僅為1‰～1.86‰，因此，從經(jīng)濟衛(wèi)生學(xué)和操作可行性角度考慮，針對全部新生兒進行的普遍基因篩查策略需要選擇人群中最高發(fā)的基因或突變位點進行篩查。先天性聾可由不同的等位基因或者基因座突變所引起，具有明顯的異質(zhì)性，因此，各國聾病易感基因的篩查都是建立在對耳聾人群進行大規(guī)模分子流行病學(xué)調(diào)查基礎(chǔ)之上［11～21］的。GJB2是迄今報道的引起非綜合征性耳聾最常見的致病基因，所以，在各國報道的聾病易感基因篩查中，GJB2均為第一候選基因。在我國，針對聾校學(xué)生的調(diào)查研究顯示，先天性聾啞患兒中至少36%是由GJB2、SLC26A4和MTRNR1基因突變導(dǎo)致的，其中，GJB2約占18.31%［19］，SLC26A4約占13.73%［19］，MTRNR1約占3.96%［20］。因此，在我國進行的新生兒聾病易感基因篩查研究的候選基因除GJB2外，尚包括SLC26A4、MTRNR1。GJB3為我國學(xué)者最早克隆的致聾基因，其與遲發(fā)性高頻聽力下降有關(guān)［21］，在遺傳性耳聾家系患者中有一定的比例，近年來隨著對由遺傳因素導(dǎo)致遲發(fā)性聾的關(guān)注度升高，該基因在2014年被我國學(xué)者嘗試納入了新生兒聾病易感基因篩查研究范圍，但尚未見其在新生兒中的突變情況與聽力狀態(tài)相關(guān)性及突變新生兒聽力跟蹤隨訪的報道。

1.1 GJB2基因及其常見突變 該基因是最早認識的與先天性聾相關(guān)的最重要的核染色體基因，其編碼蛋白是connexin 26，即一種由六個單體組成的縫隙連接蛋白。該蛋白廣泛分布于耳蝸支持細胞和結(jié)締組織，構(gòu)成細胞間縫隙連接通道，參與轉(zhuǎn)運毛細胞至血管紋的鉀離子，維持耳蝸內(nèi)淋巴電位。GJB2基因突變將導(dǎo)致耳蝸鉀離子循環(huán)障礙，從而影響細胞間信息傳遞，導(dǎo)致感音障礙。該基因突變導(dǎo)致的耳聾表型多樣，可表現(xiàn)為先天性聾、非先天性的語前聾、語后聾和遲發(fā)性聾，發(fā)病年齡從6～8個月至20歲，部分GJB2基因突變者還表現(xiàn)為輕度聾或進行聽力性下降。在各個不同種族人群GJB2基因?qū)е碌耐蛔冾l率差異也很大，在蒙古人種約為3.8%～20.71%，高加索人種約為3.8%～26.3%，尼格羅人種約為4%。2009年Hamid等［11］報道，非綜合征性聾患者中，高加索人種的GJB2基因突變率高達34.0%～50.3%。在我國，單純由GJB2基因突變導(dǎo)致的極重度耳聾高達30%～50%［12］。

目前各國學(xué)者已發(fā)現(xiàn)GJB2基因150多種突變，但不同人種中常見突變位點不同，如歐美高加索人中以35delG突變?yōu)橹?，其在致聾突變中占60%～85%［12］，因此，在歐美新生兒聾病易感基因篩查多選擇GJB2 c.235del G。在中國人群中最常見的致聾突變形式為c.233_235delC，約占74.14%［14］，新生兒和耳聾人群中也主要針對該位點進行篩查。近年來研究發(fā)現(xiàn)，c.109G＞A、c.176-191del16、c. 299-300del AT、c.167del T也是中國耳聾人群中GJB2基因的常見突變，因此，我國的部分篩查研究中也逐漸包含了上述位點，但對c.109G＞A的致病性尚存在爭議。

目前認為，GJB2基因篩查為純合突變或復(fù)合雜合突變，同時新生兒聽力篩查未通過，則可以第一時間診斷該新生兒為GJB2基因突變導(dǎo)致的耳聾，患兒需盡早接受醫(yī)學(xué)干預(yù)；若該基因篩查為陽性，而聽力篩查通過，則可能為GJB2基因突變導(dǎo)致遲發(fā)性聾患兒，需密切關(guān)注聽力狀況。篩查結(jié)果為雜合攜帶時，則提示該新生兒攜帶GJB2基因致聾突變，不發(fā)病，但成年后與具有相同基因型的攜帶者婚配時則其后代發(fā)病率為25%。

1.2 GJB3基因及其常見突變 GJB3基因與GJB2同屬于縫隙連接蛋白家族，于1998年由夏家輝院士最早克隆并將該基因定位于1p33-35，并報道了導(dǎo)致顯性遺傳高頻聽力下降的兩個突變c.538C＞T、c.547G＞A。GJB3基因突變既可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳非綜合征型聾，也與常染色體隱性遺傳非綜合征型聾有關(guān)。李學(xué)忠等［15］在141名非綜合征型遺傳性聾患者中進行該基因突變研究，發(fā)現(xiàn)其突變發(fā)生率為17.2%。該研究提示GJB3基因可能在我國遲發(fā)性聾患者中發(fā)揮一定的作用，因此，2014年我國學(xué)者首次報道了在新生兒中對該基因的篩查。雖然GJB3主要與后天的高頻性聽力下降有關(guān)，其是否可以作為篩查候選基因存在較大爭議，但目前認為該基因突變攜帶者可能為遲發(fā)性耳聾患者，雖然在新生兒期無耳聾癥狀，但需要密切關(guān)注聽力狀況，一旦出現(xiàn)聽力下降，便于及時干預(yù)。

1.3 SLC26A4基因及其常見突變 SLC26A4基因編碼跨膜溶質(zhì)載體蛋白—pendrin蛋白，其在內(nèi)耳中表達于內(nèi)淋巴囊、外螺旋溝和部分支持細胞，作為一種氯化物／負離子（如碘化物）轉(zhuǎn)運體，調(diào)節(jié)耳蝸內(nèi)淋巴的離子平衡。該基因突變將導(dǎo)致pendrin蛋白功能障礙，從而使內(nèi)耳淋巴液體量增加，導(dǎo)致蝸管的擴大融合，內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管和前庭水管膨脹擴大及聽力下降，即大前庭水管綜合征。趙亞麗等［16～17］發(fā)現(xiàn)，97.8%的前庭導(dǎo)水管擴大患者存在SLC26A4基因突變，共發(fā)現(xiàn)57種突變，最常見突變是位于內(nèi)含子7的c.919-2A＞G，89名患者中，70名發(fā)生此種突變，占78.7%。Guo等［18］對西北地區(qū)的1 288名聾啞學(xué)生進行了聾病的分子流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)由SLC26A4基因的純合及復(fù)合雜合突變所致耳聾患者93例（7.22%）。Yuan等［19］在對中國耳聾患者的研究中發(fā)現(xiàn)，SLC26A4基因突變導(dǎo)致的耳聾約占13.73%。

SLC26A4基因篩查為純合或復(fù)合雜合突變，則可確診大前庭水管綜合征患兒，若同時聽力篩查未通過，則需立即醫(yī)學(xué)干預(yù)；若聽力篩查通過，則為遲發(fā)型耳聾患兒，必須進行定期檢測，對發(fā)現(xiàn)聽力下降者給與早期干預(yù)和治療；同時需要通過預(yù)防感冒，避免顱腦外傷、劇烈運動等防止聽力波動和防止聾啞的發(fā)生。排除合并其他位點突變，單位點雜合攜帶為非致病，與具有相同基因型的攜帶者婚配時則其后代發(fā)病率為25%。

1.4 MTRNR1基因及其常見突變 MTRNR1基因是與氨基糖苷類藥物致聾相關(guān)的線粒體DNA突變，在臨床上如果不采用基因篩查方法很難在藥物致聾前發(fā)現(xiàn)和提前預(yù)知。目前該基因最常見的突變?yōu)閙.1555A＞G，但全球報道該突變在非綜合征型聾患者中突變頻率存在明顯差異，如高加索人種突變頻率為0%～20.8%，蒙古人種為2.83%～15.5%，在中國人群中，該突變頻率報道為2.83%～15.5%［22］。在西班牙對該基因的研究還發(fā)現(xiàn)，即使沒有使用氨基糖苷類藥物，許多年老的家族成員也可發(fā)生因MTRNR1 m.1555A＞G突變導(dǎo)致的聽力下降。Zhao等［23］在中國群體中還發(fā)現(xiàn)并證明了MTRNR1 m.1494C＞T突變與母系遺傳性聾和藥物性聾有關(guān)。

目前認為，MTRNR1基因突變者對氨基糖苷類藥物極其敏感，使用該類藥物可發(fā)生“一針致聾”，同時該新生兒的所有母系成員都可能是突變攜帶者，需篩查該基因位點，攜帶該基因突變者必須終生避免使用氨基糖苷類藥物。

2 聾病易感基因篩查的模式及突變率檢出情況

根據(jù)對象不同，在新生兒中聾病易感基因的篩查可分為目標(biāo)人群和普遍人群篩查。其中，目標(biāo)人群為已診斷為先天性耳聾患兒及耳聾高危人群——NICU新生兒。根據(jù)是否與聽力篩查同時進行或與聽力篩查結(jié)果綜合分析，報道的篩查模式也分為單純基因篩查與聽力及基因聯(lián)合篩查。在PUBMED數(shù)據(jù)庫進行檢索，對新生兒中進行的普遍篩查多見我國學(xué)者報道，且均選擇了聽力及基因聯(lián)合篩查模式；國外僅巴西報道了在8 974例新生兒中進行的聽力及基因聯(lián)合的普遍篩查；俄羅斯作者綜述了其國內(nèi)篩查結(jié)果；其他國家均為目標(biāo)人群篩查，候選基因為GJB2 c.35delG或MTRNR1，且為單純基因篩查模式。

2.1 目標(biāo)人群篩查 對目標(biāo)人群進行的GJB2聾病易感基因篩查，其價值在于作為對新生兒聽力篩查未通過并診斷為耳聾的患兒的診斷補充，若發(fā)現(xiàn)該基因純合突變則可以確定病因?qū)W診斷，并提供遺傳咨詢。2005年Zaputovic等［24］、Medica等［25］、Preciado等［26］分別對克羅地亞、斯洛文尼亞及美國新生兒聽力篩查未通過且診斷為先天性聾的患兒進行GJB2 c.35delG突變篩查，其檢出率從12.0%～33.33%不等。由此可見，在確診為聽力損失患兒中耳聾基因GJB2 del35G突變的發(fā)生率在各個不同種族耳聾人群中存在差異，見表1。2011年英國Ealy等［27］對703例NICU的新生兒進行MTRNR1基因5個突變位點m.A827G、m.961del TtC（n）、m. 1095 T＞C、m.1494 C＞T、m.1555 A＞G的篩查，發(fā)現(xiàn)其突變率為1.85%，與對照組普通產(chǎn)房新生兒（MTRNR1突變率為1.83%）比較，兩者間無明顯差異；該研究雖然未發(fā)現(xiàn)NICU耳聾患兒，但結(jié)果提示在新生兒人群中有幾近2%的藥物性聾敏感者，存在“一針致聾”的風(fēng)險，因此，在新生兒中進行MTRNR1基因篩查，并同時篩查未通過者的母系成員，對避免或減少藥物性聾的發(fā)生具有重要意義。

2.2 普遍人群篩查 對新生兒進行耳聾基因篩查最先開展的國家為葡萄牙和美國［27，28］。Piatto等［28］（2005年）和Norris等［29］（2006年）分別在233例和342例新生兒中對GJB2c.35delG進行篩查研究。除了報道其突變率外，Norris等還發(fā)現(xiàn)了3例GJB2 c.35delG突變復(fù)合雜合子、6例純合子共9例致病突變新生兒，其出生時未出現(xiàn)耳聾，之后他們出現(xiàn)聽力損失的年齡在12～60個月之間。這9個病例說明現(xiàn)行的聽力篩查不能全部篩查出GJB2突變的新生兒，提示約3.8%或更高比例的聾兒在出生時不外顯，即在一定時間內(nèi)聽力篩查正常，對新生兒進行單純聽力篩查對聾兒檢出，尤其是遲發(fā)型聾患兒存在明顯的不足。

2.3 新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查 為了彌補新生兒普遍聽力篩查的不足和局限，王秋菊等［6～8］在2007年倡導(dǎo)在廣泛開展新生兒聽力篩查的同時進行聾病基因（GJB2、SLC26A4、MTRNR1）同步篩查，即新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查的理念，并在441例新生兒中首次實施該策略，除聽力篩查檢出19例未通過者外，還發(fā)現(xiàn)23例基因突變者，突變檢出率達4.08%。由此提出聽力及基因聯(lián)合篩查結(jié)合定期的隨診及監(jiān)測是目前早期發(fā)現(xiàn)處于語前聽力損失或遲發(fā)型高?；純海蛘呤侵旅@基因的攜帶者最有力的篩查策略。至今，聯(lián)合篩查策略已在中國和中國臺灣地區(qū)及巴西［30］、俄羅斯［31］開展，雖然各地區(qū)聯(lián)合篩查的基因種類、位點及突變檢出率存在差異［30～38］（表2），但結(jié)果均提示，聽力與基因聯(lián)合篩查對聾兒和致聾基因攜帶者的檢出率明顯高于單純聽力篩查，對聾兒及高危人群聽力損失的早期診斷、干預(yù)，甚至手術(shù)治療具有重要價值。其中，中國人群中GJB2 c.235delC、SLC26A4 c.919-2A＞G、MTRNR1 m.1555 A＞G突變檢出率為2.05%～2.37%，較單純聽力篩查0.1%～0.3%的檢出率提高約15～20倍。2012年，Zhang等［35］報道了甘肅省10 043例新生兒聯(lián)合篩查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高達83.5%的致聾基因攜帶者未能通過單純的聽力篩查檢出。除上述位點外，中國學(xué)者也在聯(lián)合篩查中對其他位點進行了篩查研究，如Wu等［33］報道了在臺灣地區(qū)新生兒中GJB2 c.109G＞A檢出率為17.0%；Chen等［38］在上海新生兒中對GJB2c.109G＞A進行了單獨篩查，發(fā)現(xiàn)其突變率高達8.87%；Zhang等［39］增加GJB3基因并將篩查位點擴增為20個，首次將遲發(fā)性致聾基因GJB3納入篩查范圍，發(fā)現(xiàn)基因突變率達到4.63%，較之前的3個基因4個位點檢出率明顯提高。但新增位點是否可以作為新生兒耳聾基因普遍篩查的候選基因仍需要大規(guī)模分子流行病學(xué)調(diào)查和經(jīng)濟衛(wèi)生學(xué)評價研究。

表1 先天性聾和NICU新生兒的聾病易感基因篩查（來源：PUBMED）

表2 不同年份報道的新生兒聽力及聾病易感基因聯(lián)合普遍篩查情況（來源：PUBMED數(shù)據(jù)庫）

綜上所述，目前在新生兒中進行聾病易感基因篩查經(jīng)歷了由單純的基因篩查到聽力及基因聯(lián)合篩查模式的逐漸演進，接受篩查的人群也日益廣泛，除可以明確部分遺傳性聾的原因外，對新生兒聽力篩查結(jié)果和基因篩查結(jié)果聯(lián)合分析，既保證了傳統(tǒng)聽力篩查檢出耳聾患者的優(yōu)勢，也增加了重要的遺傳信息，還可以指導(dǎo)臨床上抗生素（氨基糖苷類）的應(yīng)用，盡量避免＂一針致聾＂；指導(dǎo)部分耳聾患者，如：SLC26A4基因突變導(dǎo)致大前庭水管綜合征患兒，減緩耳聾的發(fā)展；可預(yù)測人工耳蝸植入的療效；并為耳聾患者及家庭進行遺傳咨詢，評價再次生育子女出現(xiàn)耳聾的幾率；指導(dǎo)產(chǎn)前耳聾基因診斷，盡早采取有效措施避免聾兒出生。

近年來，隨著對先天性聾人群中致病新基因及常見致聾突變譜的研究進展，及高通量測序技術(shù)的發(fā)展與篩查成本的降低，部分學(xué)者也在嘗試調(diào)整篩查候選基因種類和數(shù)量。但是應(yīng)該強調(diào)的是，新生兒聾病易感基因篩查不等同于基因診斷，無論是目標(biāo)人群還是普遍人群篩查，最終診斷均需結(jié)合聽力學(xué)診斷。

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（2014-06-06收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.01.026

時間：2014-6-12 15：11

R764.43

A

1006-7299（2015）01-0091-06

* 本研究由國家重大科學(xué)研究計劃項目（2014CB943001）、國家自然基金重點項目（30830104）、國家自然基金重大國際合作項目（81120108009）、全軍“十二五”重點項目（BWS11J026）及解放軍總醫(yī)院博士創(chuàng)新基金項目（12BCZ05）聯(lián)合資助

1 中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科解放軍耳鼻咽喉研究所（北京 100853）

王秋菊（Email：wqcr@sina.com；wqcr@263.net）

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