中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會

胃食管反流病(GERD)是常見的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率有逐漸增高的趨勢［1］。2006年和2007年我國發(fā)布了GERD的診治指南［2-3］，對指導(dǎo)GERD的臨床診治發(fā)揮了重要作用。近年在GERD的臨床實(shí)踐和研究中，國內(nèi)外學(xué)者針對本領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，如難治性GERD、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與抗血小板藥物的相互作用等進(jìn)行了相應(yīng)的臨床研究，并獲取了有重要參考價(jià)值的數(shù)據(jù)。因此，有必要根據(jù)最新的研究進(jìn)展對GERD的診治指南進(jìn)行更新。

本次共識意見的制訂由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會組織我國本領(lǐng)域的有關(guān)專家組成共識意見專家委員會，并采用國際通用的Delphi程序。首先由工作小組搜索 Medline、Embase、Cochrane和萬方中文期刊數(shù)據(jù)庫等，制訂共識意見的草案，隨后由專家委員會進(jìn)行多輪討論并投票，直至達(dá)成共識。

投票意見的推薦等級分為6級:A+為非常同意，A為同意但有少許保留意見，A-為同意但有較多保留意見，D-為不同意但有較多保留意見，D為不同意但有少許保留意見，D+為完全不同意。相應(yīng)證據(jù)等級分為4級:高質(zhì)量為進(jìn)一步研究也不可能改變該療效評估結(jié)果的可信度;中等質(zhì)量為進(jìn)一步研究很可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且可能改變該評估結(jié)果;低質(zhì)量為進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且該評估結(jié)果很可能改變;極低質(zhì)量為任何療效評估結(jié)果均很不確定。

本次共識意見共分為癥狀、診斷、治療、難治性GERD、GERD的合并癥和食管外癥狀六大部分共30項(xiàng)。以下對各部分的共識意見進(jìn)行分項(xiàng)闡述。

一、癥狀

1.燒心和反流是GERD最常見的典型癥狀(推薦級別A+占93.33%，A占6.67%;證據(jù)等級為高質(zhì)量)。

根據(jù)我國2006年GERD共識意見，燒心定義為胸骨后燒灼感，反流指胃內(nèi)容物向咽部或口腔方向流動的感覺。盡管這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可，且在2006年我國共識和全球共識中均明確指出，燒心和反流是 GERD 最常見的典型癥狀［2，4］，但由于診斷GERD缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，因此目前尚無在人群中應(yīng)用的客觀反流證據(jù)，如pH監(jiān)測和內(nèi)鏡檢查等評價(jià)燒心和反流的敏感性和特異性等。系統(tǒng)性回顧［5］提示，燒心和反流診斷食管炎的敏感性為30% ～76%，特異性為62%～76%。大樣本的回顧性分析、隊(duì)列研究或臨床隨機(jī)研究［6-9］發(fā)現(xiàn)，燒心和反流是存在病理性食管酸暴露患者中最常見的癥狀。

研究顯示，我國人群中具有典型反流癥狀者的比例較西方人群明顯降低，除人種、飲食差異外，其原因還包括語言表達(dá)的差異。中文并無“燒心”一詞，我國患者對反流的理解與西方亦存在差異。

2.胸痛、上腹痛、上腹部燒灼感、噯氣等為GERD的不典型癥狀(推薦級別 A+占46.67%，A占40.00%，A-占13.33%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

部分GERD患者并無燒心和反流的癥狀，可表現(xiàn)為胸痛、上腹痛、上腹部燒灼感、噯氣等不典型的癥狀。Eggleston等［8］在1392例 GERD患者中發(fā)現(xiàn)，除燒心和反流外，尚可表現(xiàn)為腹脹、上腹痛、早飽、胸痛等。Gerson等［10］系統(tǒng)性回顧分析了8項(xiàng)GERD的流行病學(xué)研究，共納入了30384例研究對象，其中GERD的發(fā)病率為20% ～40%，這些GERD患者中上腹痛、餐后飽脹感、早飽、惡心等消化不良癥狀占21%～63%;而且部分合并消化不良癥狀的患者應(yīng)用PPI后癥狀可獲得緩解。我國南方地區(qū)的一項(xiàng)研究［11］顯示，不伴有燒心和反流癥狀的功能性消化不良患者中，約1/3存在異常食管酸暴露，其中在上腹部燒灼感患者中的比例最高，且PPI治療有效。我國GERD的流行病學(xué)調(diào)查［12］顯示，GERD患者胸痛和上腹痛的比例分別為37.6%和35.5%。西班牙一項(xiàng)大型調(diào)查［13］納入了2500例研究對象，發(fā)現(xiàn)GERD患者中不典型癥狀常見，包括胸痛、吞咽困難、消化不良、噯氣和癔球癥。

3.胸痛患者需先排除心臟因素后才能行胃食管反流評估(推薦級別 A+占 73.33%，A占13.33%，A-占13.33%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

胸痛為反流的不典型癥狀。2006年蒙特利爾共識意見［4］提出，胃食管反流可引起類似于缺血性胸痛的表現(xiàn)，并不伴典型的燒心和反流癥狀。因此，行胃食管反流評估(包括食管反流監(jiān)測和PPI試驗(yàn))前需先排除心臟因素。澳大利亞的一項(xiàng)人群研究［14］顯示胸痛的發(fā)病率約為15%。其他西方的研究［15-16］則顯示非心源性胸痛在人群中的比例可達(dá)25%。我國香港地區(qū)的人群調(diào)查［17］發(fā)現(xiàn)胸痛的發(fā)病率為20.6%，其中約51.0%為非心源性胸痛。一項(xiàng)meta分析［18］納入了24849例受試者，非心源性胸痛的發(fā)病率約為13%，且與性別和年齡無關(guān)。非心源性胸痛以胃食管反流為最常見的病因，其他食管動力障礙性疾病如胡桃夾食管亦是可能的病因。

4.GERD可伴隨食管外癥狀，包括咳嗽、咽喉癥狀、哮喘和牙蝕癥等(推薦級別A+占29.41%，A占64.71%，A-占5.88%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

2006年蒙特利爾共識意見［4］中，GERD亞型之一為伴隨食管外綜合征，包括咳嗽、喉炎、哮喘和牙蝕癥等。該共識意見提出，盡管以上癥狀已確認(rèn)與GERD存在關(guān)聯(lián)，但這些癥狀的發(fā)生為多因素作用的結(jié)果，GERD并不一定是惟一的因素。Havemann等［19］系統(tǒng)性回顧分析了28項(xiàng)GERD與哮喘關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)GERD和食管pH監(jiān)測異常在哮喘患者中的比例分別為59%和51%;另有隊(duì)列研究［20-21］提示哮喘與反流相關(guān)。Irwin等［22］的隊(duì)列研究顯示反流可能是21%～41%的慢性非特異性咳嗽患者的病因。部分病因不明的咳嗽與反流相關(guān)［23-24］。而一項(xiàng)在退伍軍人中進(jìn)行的病例對照研究［25］顯示，在合并食管炎或食管狹窄的患者中，喉炎的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。有meta分析［26］提示PPI對可疑反流相關(guān)性喉炎有一定療效。對食管外癥狀患者如何行反流相關(guān)評估參見食管外癥狀部分。

二、診斷

1.PPI試驗(yàn)簡便、有效，可作為GERD的初步診斷方法(推薦級別A+占64.71%，A占11.76%，A-占23.53%;證據(jù)等級為高質(zhì)量)。

我國2006年GERD共識意見［2］已提出PPI試驗(yàn)方便、可行，對擬診患者或疑有反流相關(guān)食管外癥狀的患者，尤其是上消化道內(nèi)鏡檢查陰性時(shí)，可采用診斷性治療。Numans等［27］的meta分析納入了13項(xiàng)較高質(zhì)量的關(guān)于PPI試驗(yàn)的研究，發(fā)現(xiàn)PPI試驗(yàn)的敏感性較高，可達(dá)78%，但特異性略低。許國銘等［28］的研究亦顯示PPI試驗(yàn)敏感性(88.1%)較高，但特異性偏低。盡管如此，PPI試驗(yàn)可操作性強(qiáng)，在臨床實(shí)踐中具有較高的意義。

2.食管反流監(jiān)測是GERD的有效檢查方法，未使用PPI者可選擇單純pH監(jiān)測，若正在使用PPI者則需加阻抗監(jiān)測以檢測非酸反流(推薦級別A+占58.82%，A占41.18%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

食管反流監(jiān)測為診斷GERD提供了客觀證據(jù)，包括食管pH監(jiān)測、食管阻抗-pH監(jiān)測和無線膠囊監(jiān)測。美國胃腸病學(xué)會提出食管反流監(jiān)測診斷反流性食管炎的敏感性和特異性可分別達(dá)77% ～100%和85% ～100%［29］;在內(nèi)鏡檢查陰性者中的敏感性和特異性略低。食管阻抗-pH監(jiān)測可提高單純pH監(jiān)測的敏感性，可達(dá)90%［30］;且有利于甄別功能性燒心［31-32］。Zhou等［33］的研究發(fā)現(xiàn)食管阻抗-pH 監(jiān)測可使GERD的診斷準(zhǔn)確率提高約20%。無線膠囊監(jiān)測可使監(jiān)測延長至48 h甚至96 h［34］。由于食管阻抗-pH監(jiān)測可監(jiān)測包括弱酸和弱堿反流在內(nèi)的所有非酸反流，因此建議在未使用PPI的患者中行單純pH監(jiān)測以明確GERD的診斷并指導(dǎo)治療［35］。若患者正在使用PPI，則需行食管阻抗-pH監(jiān)測以評估癥狀難以控制的原因［36-38］。Meta分析［39］提示服用PPI后行反流監(jiān)測，弱酸反流是最常見的反流形式，為PPI療效欠佳的重要原因。

3.對于具有反流癥狀的初診患者建議行內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡檢查正常者不推薦行常規(guī)食管活組織檢查(推薦級別A+占37.50%，A占56.25%，A-占6.25%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

對于具有反流癥狀的初診患者，美國胃腸病學(xué)會建議首先行PPI試驗(yàn)，僅在療效欠佳時(shí)才行內(nèi)鏡檢查［40］。2006 年我國 GERD 共識意見［2］提出，基于我國是胃癌和食管癌的高發(fā)國家，且胃鏡檢查已廣泛開展，檢查成本低，因此建議對擬診患者先行內(nèi)鏡檢查。我國廣州地區(qū)的一項(xiàng)研究［41］在469例以典型反流癥狀為主訴而行內(nèi)鏡檢查的患者中發(fā)現(xiàn)了4例無報(bào)警癥狀的腫瘤患者(1例食管癌，3例胃癌)。因此，本次共識意見再次提出對具有反流癥狀的初診患者建議行內(nèi)鏡檢查。歐美國家醫(yī)療機(jī)構(gòu)通常在具有反流癥狀的患者行內(nèi)鏡檢查時(shí)，常規(guī)行食管下段活組織檢查以排除嗜酸性食管炎。然而，由于食管黏膜正常者的活組織檢查異常率低［42］，部分嗜酸性細(xì)胞增高者可見于GERD且PPI治療有效者，同時(shí)GERD的組織學(xué)異常如基底細(xì)胞增生等的敏感性低［33，43］，因此并不推薦在內(nèi)鏡檢查無食管黏膜損傷的患者中常規(guī)行活組織檢查。同時(shí)成本-效益分析提示，僅當(dāng)嗜酸性食管炎的發(fā)病率＞8%時(shí)，內(nèi)鏡檢查中常規(guī)行活組織檢查篩查嗜酸性食管炎才符合成本-效益原則［44］。

4.不推薦食管鋇劑造影作為GERD的診斷方法(推薦級別A+占68.75%，A占18.75%，A-占12.50%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

2006年我國GERD共識意見提出，傳統(tǒng)的食管鋇餐檢查將胃食管影像學(xué)和動力學(xué)結(jié)合起來，可顯示有無黏膜病變、狹窄、食管裂孔疝等，并可顯示有無鋇劑從胃反流至食管，因此對診斷有互補(bǔ)的作用［2］，但其敏感性較低［45-46］。如患者不存在吞咽困難等癥狀，不推薦行食管鋇劑造影［47］。

5.食管測壓可了解食管動力狀態(tài)，用于術(shù)前評估，但不能作為GERD的診斷手段(推薦級別A+占60.00%，A占33.33%，A-占6.67%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

由于下食管括約肌壓力低下以及食管蠕動障礙等動力學(xué)異常并非GERD的特異性表現(xiàn)，因此食管測壓診斷GERD的價(jià)值有限。但通過食管測壓可對下食管括約肌進(jìn)行定位，有利于置放食管反流監(jiān)測導(dǎo)管;而且在行抗反流手術(shù)前可排除其他食管動力障礙性疾病，如賁門失弛緩癥、硬皮病引起的嚴(yán)重食管動力低下等［48-49］。因此，食管測壓在臨床上有利于評估食管功能。

三、治療

1.生活方式的改變，如減肥、抬高床頭、戒煙等對GERD可能有效(推薦級別A+占43.75%，A占56.25%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

改變生活方式是GERD治療的一部分，目前臨床常用的改善生活方式的建議包括減輕體質(zhì)量、抬高床頭、戒煙/戒酒、避免睡前進(jìn)食、避免食用可能誘發(fā)反流癥狀的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂飲食。

2006年 Kaltenbach等［50］系統(tǒng)性回顧了 1975-2004年的16項(xiàng)相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒、巧克力和高脂飲食會降低下食管括約肌壓力，但僅減輕體質(zhì)量和抬高床頭可改善pH監(jiān)測結(jié)果和反流癥狀，無證據(jù)表明戒煙/戒酒或其他飲食習(xí)慣的改變對改善反流癥狀有幫助。

一項(xiàng)meta分析［51］納入了1950-2011年的21篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量增加與反流癥狀有明確關(guān)系(OR=1.89，95%CI:1.70～2.09)。多項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究［52-54］顯示，減輕體質(zhì)量可改善GERD癥狀。

兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究［55-56］顯示，抬高床頭可改善pH監(jiān)測結(jié)果和反流癥狀。但另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究［57］顯示，抬高床頭組與平臥組在癥狀積分和抗酸藥物使用上無明顯差異。近期一項(xiàng)自身前后對照研究［58］顯示，抬高床頭后，臥位反流時(shí)間、酸清除時(shí)間、長反流次數(shù)、癥狀積分均明顯改善，睡眠質(zhì)量提高。

2012年的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究［59］顯示，腹式呼吸可減少pH＜4的時(shí)間，改善生活質(zhì)量評分，并減少按需使用PPI的劑量。近期一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究［60］顯示，在有嚴(yán)重反流癥狀且體質(zhì)指數(shù)(BMI)正常的患者中，戒煙可改善反流癥狀。

2.PPI是治療GERD的首選藥物，單劑量PPI治療無效可改用雙倍劑量，一種PPI無效可嘗試換用另一種 PPI(推薦級別 A+占 56.25%，A占43.75%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

多項(xiàng) meta分析［61-63］顯示，PPI對食管炎愈合率、愈合速度和反流癥狀的緩解率均優(yōu)于H2受體拮抗劑，是治療GERD的首選藥物。70% ～80%的反流性食管炎患者和60%的非糜爛性反流病(NERD)患者經(jīng)8周PPI治療后可獲得完全緩解［64-65］。

對于單劑量PPI治療未完全緩解的患者，有兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究［66-67］分別納入了96和282例患者，換用另一種PPI治療或?qū)⒃蠵PI劑量加倍，發(fā)現(xiàn)兩種方法均可改善癥狀，無明顯差異。使用雙倍劑量PPI時(shí)，應(yīng)分兩次分別在早餐前和晚餐前服用。研究［68］顯示，這樣的給藥方式與早餐前服用雙倍劑量PPI相比，可更好地控制胃內(nèi)pH值。

3.PPI療程應(yīng)至少8周(推薦級別 A+占62.50%，A占31.25%，A-占6.25%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

根據(jù)目前的研究結(jié)果建議，為了達(dá)到更理想的癥狀控制和食管炎愈合狀態(tài)，PPI治療的療程至少應(yīng)為8周。2006年一項(xiàng)meta分析［69］納入了1995-2005年的10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，共納入15316例患者，比較了埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑治療反流性食管炎的效果，所納入的研究均顯示無論使用何種PPI，治療8周的食管炎愈合率(77.5% ～94.1%)高于治療4周(47.5% ～81.7%)。

4.對于合并食管裂孔疝的GERD患者以及重度食管炎(LA-C和LA-D級)患者，PPI劑量通常應(yīng)加倍(推薦級別A+占25.00%，A占43.75%，A-占25.00%，D-占6.25%;證據(jù)等級為低質(zhì)量)。

食管裂孔疝是PPI治療失敗的危險(xiǎn)因素之一。2011年一項(xiàng)研究［70］納入了254例GERD患者，比較PPI單倍劑量有效、PPI雙倍劑量有效和PPI雙倍劑量無效患者臨床特征的差異，結(jié)果顯示3組食管裂孔疝的發(fā)生率分別為33.3%、51.3%和51.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。另一項(xiàng)研究［71］納入了50例GERD患者，給予蘭索拉唑30 mg(1次/d)治療3～4周后，復(fù)查pH監(jiān)測，結(jié)果異常的患者加量至30 mg(2次/d)繼續(xù)治療20～30 d，結(jié)果顯示30 mg(1次/d)有效者與30 mg(2次/d)有效者的主要差異為食管裂孔疝的發(fā)生率(28%對100%)。Peng等［72］的研究納入了76例GERD患者，其中13例合并食管裂孔疝，予40 mg(1次/d)埃索美拉唑治療后，復(fù)查pH監(jiān)測，如異常將埃索美拉唑加量至40 mg(2次/d)，繼續(xù)治療4周。結(jié)果顯示埃索美拉唑40 mg(1次/d)治療后，53.2%的存在食管裂孔疝者和90.5%的無食管裂孔疝者pH監(jiān)測正常。使用埃索美拉唑40 mg(2次/d)治療后，所有患者pH監(jiān)測結(jié)果均恢復(fù)正常。上述研究提示，食管裂孔疝是GERD患者單倍劑量PPI治療失敗的主要危險(xiǎn)因素之一，使用雙倍劑量PPI可能有效，但這一結(jié)果仍需大樣本隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證。

5.對PPI治療有效但需長期服藥的患者，抗反流手術(shù)是另一種治療選擇(推薦級別 A+占25.00%，A占68.75%，A-占6.25%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

對于PPI治療有效但需長期服藥的患者，可考慮外科治療。目前最常用的抗反流手術(shù)術(shù)式是腹腔鏡胃底折疊術(shù)。2010年一項(xiàng)meta分析［73］納入了1966-2009年的4項(xiàng)比較外科治療與藥物治療療效的RCT，共計(jì)1232例患者，結(jié)果顯示隨訪3個(gè)月和1年時(shí)，外科治療組的健康相關(guān)生活質(zhì)量評分和反流相關(guān)生活質(zhì)量評分均優(yōu)于藥物治療組。在這4項(xiàng)研究中，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為0.9% ～14.0%，包括腹脹(7/51，14.0%)、食管狹窄(1/111，0.9%)和呼吸道感染(2/109，1.8%)。其中3項(xiàng)研究的手術(shù)率為0～3.7%。所有4項(xiàng)研究均未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的死亡。

關(guān)于抗反流手術(shù)的長期療效，4項(xiàng) RCT［74-77］進(jìn)行了長期隨訪，分別納入298例(隨訪7年)、310例(隨訪12年時(shí)124例)、554例(隨訪 5年時(shí)372例)、810例(隨訪5年)反流性食管炎患者，結(jié)果均顯示外科治療組療效優(yōu)于藥物治療組。

綜上所述，抗反流手術(shù)是一種安全、有效的方法，可作為PPI治療有效但需長期服藥患者的另一種治療選擇。

6.內(nèi)鏡治療GERD的長期有效性有待進(jìn)一步證實(shí)(推薦級別A+占58.82%，A占35.29%，A-占5.88%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

目前GERD內(nèi)鏡下治療手段主要分為射頻治療、注射或植入技術(shù)和內(nèi)鏡腔內(nèi)胃食管成形術(shù)。其中射頻治療和經(jīng)口不切開胃底折疊術(shù)(transoral incisionless fundoplication，TIF)是近年研究的熱點(diǎn)。

關(guān)于射頻治療目前已有4項(xiàng)RCT，其中3項(xiàng)以假手術(shù)組為對照，隨訪3～6個(gè)月，結(jié)果顯示手術(shù)組癥狀改善和生活質(zhì)量評分均優(yōu)于假手術(shù)組［78-80］。另一項(xiàng)RCT［81］比較了射頻治療與PPI的療效，發(fā)現(xiàn)射頻治療可減少PPI用量。但上述研究均缺乏長期隨訪的結(jié)果。此外，大部分患者術(shù)后雖然癥狀改善，但仍有反流癥狀，術(shù)后仍需使用PPI，而pH監(jiān)測參數(shù)和食管炎愈合率等客觀指標(biāo)改善不明顯。因此，射頻治療的長期有效性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

TIF是近年新興的內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)，近期一項(xiàng)隨機(jī)多中心交叉對照研究［82］納入了63例GERD患者，結(jié)果顯示術(shù)后6個(gè)月手術(shù)組癥狀緩解率和食管炎愈合率均優(yōu)于高劑量PPI組。但其長期療效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

7.西方國家已有證據(jù)顯示長期使用PPI可增加難辨梭狀芽孢桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，我國尚無相關(guān)研究(推薦級別A+占35.29%，A占58.82%，A-占5.88%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

長期應(yīng)用PPI通過提高胃內(nèi)pH值，可能促進(jìn)腸道菌群增生，從而增加難辨梭狀芽孢桿菌的感染率。一項(xiàng)納入27項(xiàng)研究的meta分析［83］顯示，23項(xiàng)(18項(xiàng)為病例對照研究，5項(xiàng)為隊(duì)列研究)發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用PPI會增加難辨梭狀芽孢桿菌感染的發(fā)生率，調(diào)整后的RR為1.2～5.0。一項(xiàng)meta分析［84］納入了23項(xiàng)研究，其中19項(xiàng)(4項(xiàng)隊(duì)列研究和15項(xiàng)病例對照研究)顯示長期應(yīng)用PPI可能增加難辨梭狀芽孢桿菌的感染率，調(diào)整后的RR為1.1～4.5。而另一項(xiàng)meta分析［85］納入了41項(xiàng)研究，其中39項(xiàng)顯示長期應(yīng)用PPI與難辨梭狀芽孢桿菌感染的發(fā)生和復(fù)發(fā)有關(guān)，調(diào)整后的RR為1.1～3.8。目前國內(nèi)尚缺乏長期應(yīng)用PPI與難辨梭狀芽孢桿菌感染關(guān)系的研究?？傊F(xiàn)有的證據(jù)證實(shí)長期應(yīng)用PPI可增加難辨梭狀芽孢桿菌感染的發(fā)生率，但文獻(xiàn)多為病例對照研究，而非RCT，因此證據(jù)質(zhì)量較低。

8.PPI與抗血小板藥物聯(lián)用對心血管事件發(fā)生率的影響有爭議，西方國家早期研究認(rèn)為兩者合用會增加心血管事件的發(fā)生率，近期前瞻性對照研究認(rèn)為無影響，我國尚無高質(zhì)量的研究(推薦級別A+占17.65%，A占41.18%，A-占41.18%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

抗血小板藥物氯吡格雷通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19代謝，而部分PPI也通過該同工酶代謝。早期有研究發(fā)現(xiàn)，部分PPI可能與氯吡格雷競爭CYP2C19酶，降低氯吡格雷的抗血小板活性作用，從而增加心血管不良事件的發(fā)生［86］。隨后回顧性研究顯示出矛盾的結(jié)果，一部分研究顯示PPI與抗血小板藥物聯(lián)用增加心血管事件的發(fā)生，而另一些研究則顯示兩者聯(lián)用不會增加心血管事件。2項(xiàng)隨機(jī)對照研究［87-88］(分別納入13608例和4444例患者)顯示，PPI與抗血小板藥物聯(lián)用者的嚴(yán)重心血管事件如心肌梗死、心源性猝死等的發(fā)生率并未增加。國內(nèi)一項(xiàng)納入402例患者的病例對照研究［89］顯示，雙抗聯(lián)合PPI不會增加心血管事件的發(fā)生。最近一項(xiàng)納入26項(xiàng)研究的meta分析［90］(包括2項(xiàng)隨機(jī)對照研究，24項(xiàng)回顧性研究)中，2項(xiàng)隨機(jī)對照研究和17項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示PPI與氯吡格雷聯(lián)用并不增加心血管事件的發(fā)生，7項(xiàng)回顧性研究顯示PPI與氯吡格雷聯(lián)用可能增加心血管事件的發(fā)生?？傊?，結(jié)合現(xiàn)有的證據(jù)，2013年美國GERD指南認(rèn)為:高質(zhì)量研究和多數(shù)中等質(zhì)量的研究均顯示PPI與氯吡格雷聯(lián)用不增加心血管事件的發(fā)生。我國尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究［89］。

9.維持治療方法包括按需治療和長期治療。NERD和輕度食管炎(LA-A和LA-B級)患者可采用按需治療。PPI為首選藥物，抗酸劑亦是可選藥物(推薦級別A+占68.75%，A占31.25%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

現(xiàn)有研究證實(shí)，NERD以及無嚴(yán)重并發(fā)癥的GERD患者通過按需或間歇治療能很好地控制癥狀。一項(xiàng)納入424例NERD患者的多中心RCT［91］顯示，奧美拉唑20 mg按需治療能緩解83%的患者的燒心癥狀，安慰劑組抗酸劑使用頻率高，提示抗酸藥物能緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。而另一項(xiàng)納入142例GERD患者的研究［92］發(fā)現(xiàn)，給予30 mg(每天1次)右旋蘭索拉唑維持6周，能很好地控制88%的GERD患者的燒心癥狀。梯度遞減治療能持續(xù)維持療效，H2受體拮抗劑對輕度GERD有一定療效［93］。國內(nèi)一項(xiàng)納入148例患者(包括NERD、反流性食管炎和Barrett食管)的3年前瞻性隨訪研究［94］發(fā)現(xiàn)，減量和按需維持治療均是GERD患者長期治療的有效策略，可促使患者生活質(zhì)量的持續(xù)改善和黏膜愈合，且按需治療依從性更高。納入17項(xiàng)研究(5項(xiàng)為NERD，4項(xiàng)為NERD+反流性食管炎，2項(xiàng)為GERD，其余4項(xiàng)評價(jià)資料不全)的系統(tǒng)性回顧［95］顯示，PPI按需治療能長期有效治療NERD和輕度食管炎患者，但不適用于重度食管炎患者。最近一項(xiàng)對NERD和輕度食管炎患者行PPI按需治療療效的meta分析［96］(6項(xiàng)為按需治療與安慰劑對照，2項(xiàng)為按需治療與持續(xù)維持治療對照)顯示，按需治療組不愿繼續(xù)試驗(yàn)的患者占12.1%，明顯低于安慰劑組的39.6%，與持續(xù)維持治療組亦有明顯差異(RR=0.52)，說明輕度GERD患者采取按需治療的療效優(yōu)于安慰劑治療和持續(xù)維持治療?？傊壳把芯匡@示NERD和輕度食管炎患者可采用按需治療和間歇治療。PPI為首選藥物，抗酸劑是可選藥物，但上述研究樣本量均較小，隨機(jī)對照研究亦較少。

10.PPI停藥后癥狀復(fù)發(fā)、重度食管炎(LA-C和LA-D級)患者通常需要PPI長期維持治療(關(guān)于Barrett食管的治療，請參考相關(guān)共識意見)(推薦級別A+占68.75%，A占31.25%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

現(xiàn)有研究顯示，停用PPI治療后仍存在癥狀的GERD患者，以及重度食管炎和Barrett食管患者需接受PPI長期維持治療。納入166例GERD患者的3年前瞻性隨訪研究［97］發(fā)現(xiàn)，2/3的患者停藥后癥狀易復(fù)發(fā)或加重，內(nèi)鏡隨訪發(fā)現(xiàn)原有的糜爛會再次出現(xiàn)，癥狀復(fù)發(fā)的患者需PPI維持治療。另一項(xiàng)納入175例重度食管炎患者的1年前瞻性隨訪、多中心、隨機(jī)研究［98］發(fā)現(xiàn)，停用PPI后幾乎所有患者的癥狀均會復(fù)發(fā)，而PPI維持治療能很好地控制癥狀，80%的患者內(nèi)鏡下糜爛表現(xiàn)亦得到持續(xù)改善。納入539例不同程度食管炎患者的前瞻性隨機(jī)研究［99］發(fā)現(xiàn)，停藥后重度食管炎患者更易復(fù)發(fā)，維持治療6個(gè)月后，約81%的患者仍維持食管黏膜的愈合狀態(tài)，而按需治療組僅為58%，說明維持治療在重度食管炎患者中能更好地維持食管黏膜愈合。最近日本一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)研究［100］比較了PPI長期維持治療與按需治療在反流性食管炎中的作用，發(fā)現(xiàn)長期維持治療反流性食管炎患者的8周癥狀緩解率為76.3%，明顯高于按需治療的51.3%;進(jìn)一步觀察24周發(fā)現(xiàn)，長期維持治療的反流性食管炎患者黏膜愈合率(85.0%)明顯高于按需治療(44.4%)。但目前國內(nèi)尚缺乏PPI停藥后癥狀復(fù)發(fā)、重度食管炎患者的長期維持治療相關(guān)資料?？傊?，現(xiàn)有的研究證實(shí)PPI停藥后癥狀復(fù)發(fā)、重度食管炎患者需PPI長期維持治療。

四、難治性GERD

1.難治性GERD尚無統(tǒng)一的定義，可認(rèn)為采用雙倍劑量PPI治療8～12周后燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善(推薦級別 A+占29.41%，A占47.06%，A-占23.53%;證據(jù)等級為高質(zhì)量)。

難治性GERD表現(xiàn)為GERD癥狀對PPI治療反應(yīng)不佳。約40%的GERD患者對每日1次標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療部分或完全缺乏反應(yīng)。這些癥狀直接影響患者的生活質(zhì)量［101］。難治性GERD尚無統(tǒng)一定義［40］。部分研究將采用每日1次標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療后仍存在GERD癥狀稱為難治性GERD;也有研究認(rèn)為，每天2次PPI治療4～8周無效者可稱為難治性 GERD［102］;還有學(xué)者認(rèn)為，PPI難治性 GERD是指雙倍劑量PPI至少治療12周，燒心和(或)反流癥狀仍無改善［103］。目前我國共識推薦的GERD療程至少為8周，經(jīng)專家組投票表決，考慮可將難治性GERD定義為:采用雙倍劑量PPI治療8～12周后，燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善。

2.PPI治療無效的原因眾多，首先需檢查患者的依從性，優(yōu)化 PPI的使用(推薦級別 A+占41.18%，A占47.06%，A-占11.76%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

事實(shí)上，引起難治性GERD的病因很多，主要包括:①持續(xù)酸反流(不正確的用藥時(shí)間，患者的用藥依從性差，病理性酸反流，PPI快代謝，高分泌狀態(tài)，解剖異常如巨大食管裂孔疝等);②持續(xù)胃或十二指腸非酸反流;③食管黏膜完整性持續(xù)被破壞;④對酸、弱酸和(或)氣體反流的食管高敏感性。在GERD治療中，PPI治療依從性差的患者并不少見，因此，對所有PPI治療失敗的患者在進(jìn)一步檢查前均應(yīng)行依從性評價(jià)。當(dāng)PPI治療效果不佳時(shí)，換用另一種PPI似乎是較為可行的方法。有研究［104］表明，當(dāng)其他PPI治療失敗且GERD癥狀仍持續(xù)時(shí)，換用埃索美拉唑仍然有效。兩項(xiàng)隨機(jī)研究［66-67］發(fā)現(xiàn)，蘭索拉唑30 mg(每日1次)治療失敗時(shí)，換用奧美拉唑40 mg(每日1次)或埃索美拉唑40 mg(每日1次)與蘭索拉唑30 mg(每日2次)療效相當(dāng)。

3.難治性GERD患者需采用食管阻抗-pH監(jiān)測和內(nèi)鏡檢查等進(jìn)行評估(推薦級別 A+占35.29%，A占 47.06%，A-占 11.76%，D-占5.88%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

對難治性GERD行內(nèi)鏡檢查可排除其他食管和胃疾病。大部分難治性GERD患者內(nèi)鏡檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槎鄶?shù)患者可能是NERD或之前存在的黏膜損傷已被PPI治愈。僅6.7%的難治性燒心患者應(yīng)用每日1次PPI治療后仍檢出反流性食管炎［105］。食管pH監(jiān)測是評估難治性GERD的另一重要手段。PPI停藥后或用藥時(shí)均可行pH監(jiān)測。PPI停藥后食管pH監(jiān)測顯示26.3% ～72.0%的難治性GERD患者存在異常酸暴露［106］。由于食管阻抗-pH監(jiān)測可監(jiān)測到所有的反流事件包括酸、弱酸和氣體反流等，因此應(yīng)用價(jià)值更高。難治性GERD患者PPI停藥后食管阻抗-pH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)32% ～66%的患者存在陽性癥狀相關(guān)性［35］。PPI停藥后食管pH監(jiān)測有助于鑒別功能性燒心與NERD。24 h食管阻抗-pH監(jiān)測研究［32］提示，21% ～40%的難治性GERD患者存在功能性燒心。對難治性GERD患者采用PPI時(shí)行食管pH監(jiān)測，有助于判斷治療效果。有研究［107-108］提示，每日2次應(yīng)用PPI時(shí)行24 h食管阻抗-pH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，50% ～60%的患者無反流相關(guān)癥狀，30% ～40%的患者的癥狀與非酸反流相關(guān)，約10%的患者有酸反流相關(guān)癥狀。

4.若反流監(jiān)測提示難治性GERD患者仍存在與癥狀相關(guān)的酸反流，可在權(quán)衡利弊后行外科手術(shù)治療或加用抗一過性下食管括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，tLESR)治療(推薦級別 A+占5.88%，A占47.06%，A-占29.41%，D-占17.65%;證據(jù)等級為低質(zhì)量)。

PPI治療失敗是抗反流手術(shù)的適應(yīng)證之一?？狗戳魇中g(shù)能減少反流次數(shù)和控制反流癥狀。腹腔鏡下胃底折疊術(shù)是常用術(shù)式。有研究表明腹腔鏡下胃底折疊術(shù)能有效改善酸和弱酸反流，術(shù)后有較高的癥狀緩解率［109］。因此，存在食管酸暴露異常的患者一般手術(shù)效果好。通常認(rèn)為難治性GERD的抗反流手術(shù)治療效果不如PPI治療有效的患者，但有小樣本研究［110］發(fā)現(xiàn)，難治性GERD抗反流手術(shù)后隨訪3年，其癥狀緩解率和停藥后食管阻抗-pH監(jiān)測結(jié)果仍較為理想。目前尚無高質(zhì)量的對照試驗(yàn)評價(jià)抗反流手術(shù)的治療效果。由于抗反流手術(shù)存在一定的并發(fā)癥，且與外科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)［111］，因此選擇需慎重。巴氯芬是目前惟一可用于減少tLESR，從而改善GERD癥狀的藥物，但因其耐受性差而應(yīng)用受限。小樣本研究［112］發(fā)現(xiàn)，巴氯芬還可減輕難治性反流誘發(fā)的慢性咳嗽癥狀。

5.不建議對非酸反流者行手術(shù)治療(推薦級別A+占17.65%，A占47.06%，A–占35.29%;證據(jù)等級為低質(zhì)量)。

腹腔鏡下胃底折疊術(shù)能改善酸和弱酸反流，術(shù)后有較高的癥狀緩解率。小樣本研究［113］發(fā)現(xiàn)弱堿反流在術(shù)后反而有所增加。存在異常酸暴露(PPI停藥后)的難治性GERD無論癥狀是否與反流相關(guān)，其術(shù)后5年的結(jié)果相似［114］。相反，在食管酸暴露正常(PPI停藥后)的難治性GERD患者中，癥狀與反流相關(guān)者的術(shù)后效果較好［107］。但目前相關(guān)研究均為非對照試驗(yàn)。

五、伴隨合并癥的處理

1.反流性食管炎患者，尤其是重度食管炎(LAC和LA-D級)患者治療后建議行定期隨訪(推薦級別A+占70.59%;A占29.41%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

反流性食管炎約占GERD的30%～40%。近年來，特別是治療方面的研究多采用洛杉磯分級:LA-A、LA-B、LA-C 和 LA-D 級。一項(xiàng) meta分析［61］顯示，PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)治療8周后，83.6%的患者食管炎愈合，癥狀改善率為77.4%。目前認(rèn)為反流性食管炎的嚴(yán)重程度是判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，輕度食管炎(LA-A、LA-B級)患者通常治療4周即可治愈，而重度食管炎患者通常需8周，甚至更長時(shí)間，且愈合率低。Vakil等［115］和 Johnson 等［116］的研究顯示，與輕度食管炎患者相比，重度食管炎患者在初始治療成功后更易復(fù)發(fā)。一項(xiàng)對172例食管炎患者進(jìn)行的研究［117］發(fā)現(xiàn)，初始未發(fā)現(xiàn)Barrett食管的患者，在PPI治療(平均11周)后Barrett食管的檢出率為12%。此外，雖然證據(jù)有限，但研究發(fā)現(xiàn)食管炎的存在可影響對Barrett食管的判斷，特別是重度食管炎更為明顯［118］。因此，重度食管炎患者復(fù)查內(nèi)鏡的目的一方面是判斷食管炎是否愈合，另一方面是除外Barrett食管［119-121］。

2.Barrett食管患者建議定期行內(nèi)鏡復(fù)查(推薦級別A+占58.82%，A占35.29%，D-占5.88%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

因缺乏隨機(jī)對照研究，Barrett食管的內(nèi)鏡隨訪尚存爭議。多項(xiàng)回顧性研究顯示，內(nèi)鏡隨訪顯著優(yōu)于依據(jù)癥狀隨訪［122］。以美國加利福尼亞社區(qū)人群為研究對象的調(diào)查［78］發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)癌變可明顯改善預(yù)后?，F(xiàn)有證據(jù)表明，Barrett食管有發(fā)展為食管腺癌的危險(xiǎn)性，隨訪有助于早期發(fā)現(xiàn)異型增生和早期癌，提高生存率，推薦定期隨訪。一項(xiàng)針對Barrett食管的隊(duì)列研究［123］認(rèn)為，在初次內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異型增生的Barrett食管患者中，約50%會發(fā)展為高級別上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌。此外，即使是反流癥狀經(jīng)PPI治療控制的GERD患者亦需內(nèi)鏡隨訪，因?yàn)槭彻苎卓筛蓴_內(nèi)鏡下Barrett食管的發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)還會影響病理檢查對細(xì)胞異型性的判斷。內(nèi)鏡和病理活組織檢查監(jiān)測Barrett食管是目前惟一證據(jù)相對充足的隨訪方法［124］。對Barrett食管患者進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪的時(shí)間間隔和方法可參照我國有關(guān)Barrett食管的診治共識［125］。

3.合并食管狹窄的患者經(jīng)擴(kuò)張后需PPI維持治療，以改善吞咽困難的癥狀和減少再次擴(kuò)張的需要，但國內(nèi)暫無相關(guān)研究報(bào)道(推薦級別 A+占41.18%，A占41.18%，A–占17.65%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

食管慢性潰瘍性炎性反應(yīng)改變可導(dǎo)致瘢痕形成和食管狹窄，臨床上尤以食管下段多見。隨著PPI的廣泛應(yīng)用，GERD相關(guān)食管狹窄的發(fā)生率明顯降低。GERD相關(guān)食管狹窄的主要治療方法為氣囊擴(kuò)張，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。Sgouros等［126］依據(jù)食管測壓、pH監(jiān)測等結(jié)果，予食管狹窄擴(kuò)張術(shù)后有明確GERD的患者長期口服奧美拉唑，其余患者則隨機(jī)分為兩組，A組口服奧美拉唑，B組口服安慰劑;結(jié)果發(fā)現(xiàn)有明確GERD的患者口服PPI后無一例復(fù)發(fā)，與B組相比，A組復(fù)發(fā)率顯著下降，表明口服PPI可降低食管狹窄擴(kuò)張術(shù)后的復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)基于英國全科研究數(shù)據(jù)庫的研究［127］發(fā)現(xiàn)，從1994-2000年，食管狹窄的發(fā)病率逐年下降，與PPI逐步廣泛用于治療GERD的情況相一致。此外，亦有多項(xiàng)研究［126-130］表明，食管狹窄患者在擴(kuò)張治療后輔以口服PPI，可降低再次擴(kuò)張或手術(shù)的概率。

六、食管外癥狀

1.GERD可能為哮喘、慢性咳嗽和喉炎的原因，在確診反流相關(guān)前需先排除非反流因素。對不明原因的哮喘、慢性咳嗽和喉炎患者，若有典型的反流癥狀，可行PPI試驗(yàn)(推薦級別A+占23.53%，A占70.59%，A-占5.88%;證據(jù)等級為低質(zhì)量)。

PPI試驗(yàn)治療GERD食管外癥狀的療效差異較大。高峰等［131］對30例伴有燒心、反食、反酸癥狀的慢性咽喉炎遷延不愈患者行PPI試驗(yàn)治療6周，隨訪半年，結(jié)果癥狀消失或明顯改善25例，癥狀無改善者5例，有效率為83.33%。另外兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究提示，PPI試驗(yàn)治療可有效改善GERD相關(guān)哮喘癥狀。然而，一項(xiàng)共納入11項(xiàng)試驗(yàn)的meta分析［132］認(rèn)為，尚無足夠證據(jù)推薦PPI試驗(yàn)治療哮喘。一項(xiàng)關(guān)于慢性咳嗽的meta分析［133］共納入5項(xiàng)安慰劑對照研究，結(jié)果未能提供足夠證據(jù)支持PPI治療。與上述結(jié)果類似的是，兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究［134-135］結(jié)果顯示，PPI治療慢性咳嗽并不優(yōu)于安慰劑。非酸反流在GERD中的作用日益被重視。有研究［136］發(fā)現(xiàn)，伴有GERD典型癥狀(燒心和反流)的食管外癥狀患者在行PPI標(biāo)準(zhǔn)治療后，仍有10% ～40%存在持續(xù)性非酸反流。目前PPI試驗(yàn)尚存爭議，對非酸反流無效，各研究結(jié)果也不盡相同，有觀點(diǎn)認(rèn)為不適合作為“診斷”方法。pH監(jiān)測的敏感性、電極放置位置、結(jié)果解釋均存有爭議。但由于尚缺乏其他更好的替代方法，且PPI試驗(yàn)簡便、無創(chuàng)，因此仍廣泛應(yīng)用于 GERD 的診斷［26，28，137-139］。

2.對PPI治療無效的食管外癥狀患者，需進(jìn)一步評估以尋找相關(guān)原因(推薦級別A+占58.82%，A占29.41%，A–占11.76%;證據(jù)等級為中等質(zhì)量)。

慢性喉炎為喉部的持續(xù)炎性反應(yīng)，常見的病因?yàn)橥庠葱源碳?，如吸煙、飲酒，亦可為?nèi)源性刺激，如哮喘和GERD。據(jù)報(bào)道，約50% ～60%的慢性喉炎和難治性咽喉痛與GERD相關(guān)。但GERD相關(guān)的咽喉部癥狀，如聲音嘶啞，發(fā)聲困難、喉痙攣等，并無特異性;鼻后滴注和環(huán)境刺激，如暴露于某些過敏原或其他刺激物，亦可導(dǎo)致上述癥狀。PPI治療無效的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查，以排除食管裂孔疝等。此外，可由相應(yīng)?？圃u估，判斷有無其他疾病，如咽喉部或肺臟疾病等［140-142］。

3.對于PPI治療無效的食管外癥狀患者，不建議行外科手術(shù)治療(推薦級別A+占47.06%，A占41.18%，A–占11.76%;證據(jù)等級為低質(zhì)量)。

國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組織Cochrane的一項(xiàng)研究表明，有典型GERD癥狀的患者中約90%行外科手術(shù)后癥狀明顯改善。但GERD相關(guān)食管外癥狀的外科手術(shù)療效尚未明了，有研究發(fā)現(xiàn)PPI治療無效的慢性咽部癥狀患者并不能從Nissen折疊術(shù)中獲益。多項(xiàng)研究提示，有典型GERD癥狀者的外科抗反流手術(shù)效果明顯優(yōu)于無典型癥狀者。同時(shí)具有典型GERD癥狀(反流、燒心)的食管外癥狀患者，對PPI治療有效，行pH阻抗監(jiān)測提示中度異常酸暴露，且異常酸暴露與反流明顯相關(guān)，上述指標(biāo)有望作為判斷術(shù)后療效好的預(yù)測指標(biāo)［73，143-145］。

起草小組成員(按姓氏漢語拼音排序):陳旻湖，侯曉華，肖英蓮，楊云生，袁耀宗，周麗雅，鄒多武

專家組成員(按姓氏漢語拼音排序):陳旻湖，房殿春，房靜遠(yuǎn)，方秀才，侯曉華，姜泊，柯美云，李巖，李延青，林琳，劉詩，呂賓，彭麗華，唐承薇，王邦茂，吳開春，肖英蓮，楊云生，袁耀宗，張軍，張澍田，周麗雅，鄒多武

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