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·文獻(xiàn)綜述·

COX-2/Nrf2信號(hào)通路在防治前列腺增生癥中的研究進(jìn)展

全丹妮1，顏苗2，樊新榮1,3*，鄧陽(yáng)1,2，胡喬銘1，劉文琛1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙410208；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，中南大學(xué)臨床藥學(xué)研究所，湖南長(zhǎng)沙410011；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京100700）

〔摘要〕前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia,BPH）目前是困擾全球中老年男性最主要的泌尿系統(tǒng)疾病，以下尿路癥狀為主要臨床表現(xiàn)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。近年來(lái)COX-2/Nrf2信號(hào)通路的抗炎、抗氧化應(yīng)激作用得到了證實(shí)，炎癥及氧化應(yīng)激在BPH發(fā)展過(guò)程中的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制也逐漸被闡明，中藥基于COX-2/Nrf2信號(hào)通路對(duì)BPH防治作用得到研究者的關(guān)注。本文對(duì)COX-2/Nrf2信號(hào)通路在防治BPH中的研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)闡述。

〔關(guān)鍵詞〕前列腺增生癥；COX-2/Nrf2；抗炎；抗氧化

Research Progress of COX-2/Nrf2Signaling Pathway in Prevention and Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia

QUAN Danni1, YAN Miao2, FAN Xinrong1,3*, DENG Yang1,2, HU Qiaoming1, LIU Wenchen1

（1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China; 2. The Second Xiangya Hospital of Central South University, Institute of Clinical Pharmacy of Central South University, Changsha, Hunan 410011, China; 3. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

〔Abstract〕Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most important diseases of urinary system in middle-aged males, and its main clinical manifestations is urinary tract symptoms, which has serious impact on life quality of patients. In recent years, the effects of anti-inflammatory and anti-oxidative stress of COX-2/Nrf2signaling pathway were demonstrated. The cell biological mechanisms of inflammation and oxidative stress in the development of BPH has been elucidated. Based on the COX-2/Nrf2signal pathway, the research of Chinese medicine prevention and treatment of BPH get the attention of us. This paper elaborates the progress of COX-2/Nrf2signaling pathway in the prevention and treatment of BPH.

〔Keywords〕prostatic hyperplasia; COX-2/Nrf2; anti-inflammatory; antioxidant

隨著全球人口老齡化的加劇以及人均壽命的延長(zhǎng)，良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）已成為全球泌尿外科中最常見(jiàn)的疾病之一，并且在老年男性中屬于多發(fā)病、常見(jiàn)病。有資料顯示，BPH的發(fā)生率與年齡成正相關(guān)性，大多發(fā)生在40歲以后，60歲時(shí)發(fā)生率高達(dá)70%以上，而到85歲以后發(fā)生率達(dá)到90%以上。BPH屬于一種良性病變，以下尿路梗阻為主要表現(xiàn)，早期由于代償機(jī)制癥狀不典型，隨著下尿路梗阻加重，逐漸表現(xiàn)出儲(chǔ)尿期癥狀、排尿期癥狀以及排尿后癥狀[1]。BPH的主要特征就是前列腺上皮及基質(zhì)中呈現(xiàn)宏觀和微觀上的結(jié)節(jié)樣細(xì)胞增殖，其上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分別可以達(dá)到9倍、37倍的增殖[2]。目前關(guān)于BPH的發(fā)病機(jī)制的研究在一定程度上為BPH的防治工作起到了積極意義。除自主神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、雄激素以及多肽生長(zhǎng)因子等因素現(xiàn)已被證實(shí)對(duì)BPH的發(fā)生發(fā)展有重要作用外，近年來(lái)越來(lái)越多的研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥及氧化應(yīng)激在BPH病程發(fā)展中具有重要意義。

1　COX-2/Nrf2信號(hào)通路的作用機(jī)制

COX-2/Nrf2信號(hào)通路是人體重要的抗炎、抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)之一，通過(guò)其調(diào)控炎癥及氧化應(yīng)激因子的作用，在BPH的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。

1.1COX-2的作用機(jī)制

環(huán)氧化酶（cyclo-oxygen-ase，COX），又稱為前列腺素H合成酶，是前列腺素合成所必需的酶。它能催化人體內(nèi)的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，前列腺素環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物再在一系列酶的催化作用下，生成數(shù)十種前列腺素（prostaglandin, PG）。COX含有兩種同工異構(gòu)酶，分別是COX-1和COX-2。其中COX-2是一種異構(gòu)酶，主要存在于炎癥組織中，參與炎癥、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等多種病理生理過(guò)程。在炎癥發(fā)展的初始階段，炎癥因子能夠誘發(fā)COX-2的產(chǎn)生，而COX-2的產(chǎn)生則能聚集大量的PG類(lèi)物質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)局部血管擴(kuò)張、增加血管通透性，促使炎癥細(xì)胞及酶等物質(zhì)的外滲，引起水腫、疼痛，促進(jìn)炎癥發(fā)展。由于這些相關(guān)功能，COX-2還被證實(shí)能夠?qū)ξ赴┑陌l(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)產(chǎn)生推動(dòng)作用[3]。

在一項(xiàng)關(guān)于COX-2通過(guò)ω-3脂肪酸產(chǎn)生抗炎作用的研究中，科研人員使用了一種新的質(zhì)譜方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)，COX-2參與了ω-3脂肪酸(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-十二碳六烯酸（DHA）和(7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳五烯酸（DPA）的電碳基衍生物（EFOX）的合成[4-5]。EFOX通過(guò)激活Nrf2，起到抗炎、抗氧化的雙重作用。經(jīng)典藥物阿司匹林增加EFOX產(chǎn)量及其細(xì)胞內(nèi)水平的方式就是通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2的活性。

1.2COX-2/Nrf2信號(hào)通路中Nrf2的作用機(jī)制

NF-E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2），屬于堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）Cap’n’Collar家族的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控體內(nèi)許多細(xì)胞保護(hù)及抗氧化基因時(shí)作為一個(gè)關(guān)鍵分子結(jié)構(gòu)存在。Nrf2是一個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，并且它含有一個(gè)強(qiáng)有力的酸性轉(zhuǎn)錄活化域。通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件（AREs）相結(jié)合的方式，Nrf2在調(diào)控基礎(chǔ)或可誘導(dǎo)表達(dá)的下游基因時(shí)發(fā)揮了重要作用[6]。

通常情況下，在細(xì)胞質(zhì)中，Nrf2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）偶聯(lián)，從而使Nrf2快速泛酸化，并且呈現(xiàn)蛋白酶體依賴性降解。然而當(dāng)暴露在依賴于COX-2的誘導(dǎo)劑之下時(shí)，Nrf2將會(huì)與Keap1解離，Keap1使其泛酸化的功能模塊也得到抑制，新生成的Nrf2也將一起轉(zhuǎn)位前往細(xì)胞核當(dāng)中與其他核因子形成復(fù)合物，并且與ARE上的許多Nrf2靶點(diǎn)結(jié)合[7]，進(jìn)而調(diào)節(jié)抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄，COX-2/Nrf2/ARE信號(hào)通路是細(xì)胞抗炎抗氧化最為重要的信號(hào)通路之一。

Nrf2常被稱為解毒、抗氧化基因，也正是因?yàn)槠渑cARE結(jié)合后能夠激活Ⅱ相解毒酶基因以及多種抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。許多依賴于Nrf2的基因表達(dá)能夠影響癌癥的化學(xué)預(yù)防、炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程[8-9]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥方劑“四物湯”及其組成成分順式藁苯內(nèi)酯(z-liguistilide，z-LIG)，近來(lái)被研究證實(shí)，在體內(nèi)及體外環(huán)境中均能激活器官及非癌細(xì)胞的Nrf2通路，并以此推斷“四物湯”將可能成為口服有效并且無(wú)毒的癌癥化學(xué)預(yù)防用藥[10]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除的小鼠比正常小鼠更容易受到致癌物質(zhì)的威脅[11]。動(dòng)物缺乏與Nrf2相結(jié)合的靶點(diǎn)基因，也同樣被發(fā)現(xiàn)更易受致癌因素的影響[12-15]。

近年來(lái)隨著對(duì)于Nrf2抗炎、抗氧化的研究熱潮，科研工作者重新將目光投向了COX-2，特別是它在COX-2/Nrf2信號(hào)通路中所表現(xiàn)出來(lái)的重要作用。在COX-2/Nrf2信號(hào)通路中，COX-2與Nrf2之間通過(guò)EFOX起到相互作用，COX-2調(diào)節(jié)EFOX的合成，而EFOX再通過(guò)硫醇與半胱氨酸、組氨酸殘基加合，誘導(dǎo)Nrf2解離、核轉(zhuǎn)位并且抑制Keap1的功能，從而激活Nrf2/ARE——內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路。

2　BPH發(fā)生發(fā)展中COX-2的作用機(jī)制

臨床中，BPH與前列腺炎的臨床癥狀多有相似，且并發(fā)率高[16]。急性或慢性炎癥進(jìn)程中的復(fù)雜反應(yīng)均有可能導(dǎo)致BPH的發(fā)生，如今慢性炎癥作為BPH疾病進(jìn)程中的主要致病因素已經(jīng)得到了證實(shí)，幾乎所有的BPH樣本都在組織學(xué)檢查中顯示炎癥浸潤(rùn)[17]。COX-2目前已被證實(shí)是慢性炎癥發(fā)生的關(guān)鍵成員。亦有研究證實(shí)，與COX-2相關(guān)聯(lián)的炎癥系統(tǒng)參與了BPH的發(fā)生與發(fā)展[18-19]，在炎癥的病理生理過(guò)程中，炎性細(xì)胞能夠產(chǎn)生炎癥因子，并因此而誘發(fā)前列腺上皮細(xì)胞上的COX-2表達(dá)，而COX-2能聚集大量的PG類(lèi)物質(zhì)，并且促進(jìn)前列腺素2（PGE2）的合成，PGE2能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、刺激B淋巴細(xì)胞瘤-2（BcL-2）蛋白的表達(dá)，而B(niǎo)cL-2蛋白能夠抑制細(xì)胞的凋亡從而促進(jìn)細(xì)胞的增生。Di Silverio F等在關(guān)于COX-2抑制劑治療BPH的臨床研究中發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療效果要優(yōu)于5α-還原酶抑制劑單獨(dú)治療[20]。由此可見(jiàn)COX-2對(duì)于BPH疾病進(jìn)展的影響。

3　中藥激活COX-2/Nrf2通路對(duì)BPH防治的研究

近年來(lái)，炎癥對(duì)于BPH發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)性得到越來(lái)越多的學(xué)者重視，臨床中BPH患者常常合并有炎癥，炎癥反應(yīng)可加重前列腺細(xì)胞的增殖、組織的纖維化、促進(jìn)結(jié)節(jié)的生成，使前列腺管腔更狹窄，且氧化應(yīng)激也被認(rèn)為是BPH和前列腺炎的重要發(fā)病機(jī)制之一[21-22]，科研工作者試圖確證這其中的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制，從而通過(guò)中藥激活COX-2/Nrf2/ARE信號(hào)通路干預(yù)BPH病理過(guò)程中的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)疾病的預(yù)防和治療開(kāi)辟新的道路。

通過(guò)中藥激活COX-2/Nrf2信號(hào)通路對(duì)BPH防治方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)中藥丹參里所含的丹參酮ⅡA被證實(shí)能夠通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，并且對(duì)BPH有防治效果，在實(shí)驗(yàn)中它表現(xiàn)出抑制腺體周?chē)交拥脑龊?、抑制上皮?xì)胞和基層細(xì)胞核抗原的表達(dá)和下調(diào)雄激素受體表達(dá)的作用[23-24]。姜黃素因其在抗炎、抗氧化、抑制腫瘤等多方面的作用，也屢有報(bào)道關(guān)于其在前列腺疾病防治中的應(yīng)用與研究[25]。由此可見(jiàn)COX-2/Nrf2信號(hào)通路的抗炎、抗氧化作用在BPH以及BPH相關(guān)疾病防治中表現(xiàn)出來(lái)的重要作用。黃芪也在研究中被證實(shí)對(duì)COX-2、Nrf2均有調(diào)節(jié)作用[26-27]，其主要有效成分黃芪總皂苷在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)與益母草總生物堿以4:6的配比組分對(duì)BPH有較好的治療作用[28]。在一項(xiàng)關(guān)于黃芪桂枝五物湯的臨床報(bào)道中，闡述這一以黃芪為主要藥物的方劑被發(fā)現(xiàn)可臨床新用于BPH的治療[29]。但這其中黃芪是否是通過(guò)COX-2/Nrf2信號(hào)通路對(duì)BPH起效，仍需我們今后研究證實(shí)。

4　結(jié)語(yǔ)與展望

BPH現(xiàn)已成為困擾中老年男性最主要的泌尿系統(tǒng)疾病，科研人員逐漸意識(shí)到炎癥反應(yīng)與BPH的并存關(guān)系[30-31]?；贑OX-2/Nrf2信號(hào)通路的抗炎、抗氧化作用，未來(lái)我們有可能針對(duì)COX-2/Nrf2通路為BPH研發(fā)出更好的新型藥物，提供新的治療方式。

目前西醫(yī)對(duì)于BPH的診治已經(jīng)趨于規(guī)范化和正規(guī)化，其主要的治療手段為藥物治療和手術(shù)治療[32-33]。臨床常用藥物有5-α還原酶抑制劑、α腎上腺素能受體阻滯劑以及植物制劑。藥物治療的安全性及有效性已經(jīng)在臨床中得到證實(shí)，且臨床微創(chuàng)手術(shù)治療的開(kāi)展也表現(xiàn)出療效明顯、恢復(fù)快的特點(diǎn)。但是由于藥物的不良反應(yīng)和手術(shù)治療的局限性，要求我們?cè)谥嗅t(yī)藥治療BPH的領(lǐng)域做出更大的努力。中藥配合西醫(yī)治療方法具有增強(qiáng)療效、穩(wěn)定治療效果、減少術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì)。這也預(yù)示著開(kāi)展中藥防治BPH必定會(huì)成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)，常用經(jīng)典方劑如桂枝茯苓丸、真武湯、金匱腎氣丸等都有不錯(cuò)的臨床療效，相信隨著中醫(yī)人士對(duì)其治療的深入研究以及相關(guān)方劑的開(kāi)發(fā)將對(duì)BPH的治療有著重要的意義。

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（本文編輯匡靜之）

〔通訊作者〕*樊新榮，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：fxr1973@126.com。

〔作者簡(jiǎn)介〕全丹妮，女，碩士研究生，助教，研究方向：中醫(yī)治未病與亞健康調(diào)治研究。

〔基金項(xiàng)目〕國(guó)家自然科學(xué)基金（81373708，81202985）。

〔收稿日期〕2015－04－27

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R277.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.11.019