張希龍

摘要：二甲雙胍問世以來，就一直作為糖尿病的一線藥物沿用至今。隨著醫(yī)務(wù)工作者的不懈努力，該藥的其它作用也相繼被發(fā)現(xiàn)，并應(yīng)用于臨床。本文旨在對(duì)二甲雙胍的臨床應(yīng)用做一個(gè)回顧性總結(jié)，為臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：二甲雙胍；胰島素抵抗1二甲雙胍的降糖作用

二甲雙胍的主要降糖機(jī)制是肝臟和肌肉的胰島素抵抗。有研究表明糖耐量異常的人群服用二甲雙胍，可以降低轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉陌l(fā)生率，并可逆轉(zhuǎn)糖耐量異常[1]。二甲雙胍可以增加周圍組織的無氧酵解，增加糖的利用，降低餐后血糖[2]。通過增加胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增強(qiáng)胰島素對(duì)血糖的清除作用。通過胰島素受體數(shù)量減少者受體結(jié)合點(diǎn)和增加低親和性結(jié)合點(diǎn)的數(shù)量，改善糖尿患者的胰島素抵抗。內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生增加，導(dǎo)致空腹血糖增高是2型糖尿病的重要特征。肝臟是內(nèi)源性葡萄糖的主要來源，包括糖分解和糖異生。二甲雙胍可以抑制肝臟的糖異生，減少肝糖的輸出從而降低2型糖尿病的空腹血糖。還可以減少小腸對(duì)葡萄糖的吸收，促進(jìn)脂肪酸的β氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗。有研究表明二甲雙胍還可以提高GLP-1的水平[3]。

二甲雙胍也被認(rèn)為是一種胰島素曾敏劑，通過改善胰島素抵抗增加葡萄糖的利用，減少肝糖輸出，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用。二甲雙胍的常用劑量為500～2000mg，可以使HBA1c下降0.6～2%。有研究顯示，二甲雙胍2000mg/d的療效與甘精胰島素的降糖效果相當(dāng)。二甲雙胍在聯(lián)合用藥中的地位也相當(dāng)突出。

1.1聯(lián)合葡萄糖苷酶抑制劑的療效 二甲雙胍與葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合，對(duì)于肥胖、超重的2型糖尿病患者在單二甲雙胍療效不佳時(shí)，加用阿卡波糖能更好的控制FPG、2hPG和HbA1C[4]。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。

1.2聯(lián)合磺脲類藥物的療效 二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低肝糖輸出，磺脲類藥物可促進(jìn)胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生互補(bǔ)作用，能更好的使2型糖尿病的血糖達(dá)標(biāo)。有研究者使用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療初診的2型糖尿病患者取得顯著的療效[5]。

1.3聯(lián)合格列奈類藥物的療效 格列奈類藥物屬于餐時(shí)促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。有研究者使用二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療2型糖尿病與單用二甲雙胍相比能更好的控制FPG、2hPG，且不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

1.4聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效 噻唑烷二酮類藥物可以改善外周組織的胰島素抵抗，與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用。對(duì)于嚴(yán)重胰島素抵抗的患者尤為適用。有研究者，使用二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮治療2型糖尿病患者，取得良好的效果[7]。二者聯(lián)用有增加體重的趨勢(shì)。

1.5聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效 二甲雙胍聯(lián)合DPP一4抑制劑能有效降低FPG、HbA-c。有研究者，使用二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療2型糖尿病患者療效顯著[8]。二者聯(lián)用不僅可以改善胰島素抵抗，還可以使β細(xì)胞功能更好地恢復(fù)。

1.6聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑的療效 目前國內(nèi)臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動(dòng)劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。有研究者，使用二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病患者，取得顯著效果[9]。與單用甲雙胍相比，可進(jìn)一步降低FPG、HbA1C。并可改善胰島素B細(xì)胞功能。

1.7聯(lián)合胰島素的療效 二甲雙胍可以改善胰島素抵抗。與胰島素聯(lián)用可以進(jìn)一步降低HbAl c，并可減少胰島素用量，還可減少使用胰島素之后出現(xiàn)的體重增加。有研究者，使用二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病，進(jìn)行了3年的觀察。結(jié)果其療效優(yōu)于二甲雙胍與磺脲類的聯(lián)合，并且還可減少糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生[10]。

2二甲雙胍的降脂及對(duì)血管的作用

Sung等研究證實(shí)二甲雙胍具有降脂、減重效應(yīng)尤其是可以減少腹部內(nèi)臟脂肪[11]。二甲雙胍通過減低極低密度脂蛋白甘油三脂，降低糖尿患者血中的甘油三脂，對(duì)高甘油三脂血癥者可減低50%。對(duì)小腸膽固醇的合成和儲(chǔ)存有抑制作用，可輕度降低膽固醇的作用。

異常的患者普 有研究顯示，糖耐量異常是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一[12]。糖耐量異常的患者遍存在胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙及慢性炎癥反應(yīng).從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群。局部或全身炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用。二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，對(duì)血管內(nèi)皮的慢性炎癥或有一定的抑制作用。有研究表明二甲雙胍能有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展.其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。

3二甲雙胍的降壓作用

原發(fā)性高血壓與胰島素抵抗存在一定的相關(guān)性。胰島素抵抗可引起繼發(fā)高胰島素血癥，從而使腎臟水鈉重吸收增強(qiáng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，動(dòng)脈彈性減退，導(dǎo)致血壓升高。

二甲雙胍能夠使胰島素與靶器官受體的結(jié)合增加，且能夠同時(shí)增強(qiáng)受體后作用，使胰島素的敏感性增加，從而減輕胰島素抵抗。此外，二甲雙胍還能通過腎小管重吸收鈉-鈣離子交換減少，降低血管平滑肌張力，而起到降低血壓的作用。有研究表明，在肥胖型高血壓患者中，加用二甲雙胍可使降壓效果顯著提高[14]。

4二甲雙胍的抗腫瘤作用

糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的危險(xiǎn)因素。有臨床研究證實(shí)，二甲雙胍能顯著降低糖尿病患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍抗腫瘤作用與激活單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）及信號(hào)通路有關(guān)。

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編輯/申磊