許少鴻，朱光建，陳智翔，劉吉章

（韶關(guān)市第一人民醫(yī)院普通外科二科，廣東 韶關(guān) 512000）

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

CPT-11聯(lián)合5-FU/CF輔助治療高危Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者32例療效觀察

許少鴻，朱光建，陳智翔，劉吉章

（韶關(guān)市第一人民醫(yī)院普通外科二科，廣東 韶關(guān) 512000）

目的 觀察伊立替康(CPT-11)聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(C F)在高危Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者輔助化療中的療效及毒性反應(yīng)。方法對(duì)32例高危Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者采用CPT-11聯(lián)合5-FU及CF方案化療，4周為1個(gè)周期，治療6個(gè)周期，分析其近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果32例患者中，第1年無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，第3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者1例，1和3年的無病生存率分別為100%(32/32)和96.88%(31/32)。發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)分別是遲發(fā)性腹瀉(9.38%，3/32)、中性粒細(xì)胞減少(6.25%，2/32)和惡心嘔吐(6.25%，2/32)。結(jié)論高危Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者使用CPT-11聯(lián)合5-FU及CF化療是有效的，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，可控制。

伊立替康；氟尿嘧啶；Ⅱ期結(jié)直腸癌；高危因素

大腸癌是常見的惡性腫瘤之一，外科手術(shù)為該病治療的首選，而術(shù)后的輔助化療則是其綜合治療中重要的組成部分，旨在消滅微轉(zhuǎn)移灶和微殘留灶，減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高治愈率。2008年6月至2011年6月筆者采用伊立替康(CPT-11)聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(CF)治療高危Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者32例，近期療效良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，可控制，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例患者均經(jīng)手術(shù)治療并病理組織學(xué)確診，具有T4期腫瘤、術(shù)前有腸梗阻或穿孔、腫瘤分化差、脈管浸潤(rùn)以及切除或送撿淋巴結(jié)＜12枚等1項(xiàng)到多項(xiàng)不等的高危因素；ⅡA期22例，ⅡB期10例；細(xì)胞病理分型：未分化癌4例，低分化腺癌7例，中分化腺癌14例，高分化腺癌5例，印戒細(xì)胞癌2例；腫瘤位于結(jié)腸18例，直腸14例；男性22例，女性10例；年齡32～74歲，平均52歲。

1.2 給藥方法 CPT-11 180 mg/m2，第1天靜脈滴注90min；CF200mg/m2，靜脈滴注，5-FU500mg/m2，靜脈滴注，第1～5天，4周為一個(gè)周期，共6個(gè)周期。

1.3 療效觀察 觀察患者的無病生存率(Disease-free survival，DFS)，按美國(guó)國(guó)立癌癥研究院(National Cancer Institute，NCI)的標(biāo)準(zhǔn)將DFS定義為從手術(shù)之日起到首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。統(tǒng)計(jì)1年和3年的無病生存率。觀察化療期間的毒性反應(yīng)，按NCI抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 隨訪 本組32例均獲得隨訪，隨訪時(shí)間36～60個(gè)月不等，平均43個(gè)月。

2 結(jié) 果

本組32例患者均完成6個(gè)周期的化療。第1年無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，第3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1例，隨訪滿5年的8例病例無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，1和3年的無病生存率分別為100%(32/32)和96.88%(31/32)?；熎陂g出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉和急性膽堿能綜合征等，最常見的是惡心嘔吐(62.5%，20/32)，Ⅲ度以上占6.25%(2/32)；中性粒細(xì)胞減少(56.25%，18/32)，Ⅲ度以上占6.25%(2/32)；急性膽堿能綜合征(37.50%，12/32)；遲發(fā)性腹瀉(31.25%，10/32)，Ⅲ度以上占9.38%(3/32)。無一例因化療毒性減少化療劑量或不能耐受而停止治療，無治療相關(guān)死亡。

3 討 論

結(jié)直腸癌是惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率較高的腫瘤之一，雖然Ⅱ期結(jié)腸癌患者術(shù)后5年生存率相對(duì)較高，但術(shù)后仍有大約1/4出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。研究[1]表明，T4期腫瘤、伴有腸梗阻、穿孔、腫瘤分化差、有神經(jīng)脈管浸潤(rùn)以及切除或送撿淋巴結(jié)＜12枚等是Ⅱ期結(jié)腸癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后的高危不良預(yù)后因素[2-4]。此外，在CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和普通病理檢查都難以發(fā)現(xiàn)的腫瘤微轉(zhuǎn)移灶也是患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素[5]。有報(bào)道早期結(jié)直腸癌預(yù)后不佳與遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移，尤其是隱匿性肝臟微小轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6]。故臨床上Ⅱ期結(jié)腸癌患者可能已是或是潛在的晚期患者，而消除微小轉(zhuǎn)移灶或微小殘留灶則很大程度上依賴于術(shù)后輔助化療。我國(guó)《結(jié)直腸癌規(guī)范化診治指南(2010年版)》明確指出對(duì)具有預(yù)后不良因素的高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者應(yīng)推薦術(shù)后輔助化療。

在結(jié)直腸癌的化療中，氟尿嘧啶與亞葉酸鈣聯(lián)合是最基礎(chǔ)最經(jīng)典的方案，因后者可使氟尿嘧啶與胸苷酸合成酶的結(jié)合更加穩(wěn)定，增強(qiáng)了氟尿嘧啶對(duì)DNA合成的抑制。CPT-11是一種半合成的可溶性喜樹堿衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的特異性抑制劑，CPT-11經(jīng)羧酸酯酶的作用產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿)，SN-38通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I阻斷DNA鏈重新組裝，引起DNA雙鏈的斷裂，造成細(xì)胞死亡[7]。臨床報(bào)道CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合使用對(duì)晚期結(jié)直腸癌有效，可延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間，改善無疾病進(jìn)展時(shí)間，提高療效[8-10]。我國(guó)《結(jié)直腸癌規(guī)范化診治指南(2010年版)》也已明確建議使用CPT-11與5-FU/CF的聯(lián)合方案治療晚期結(jié)直腸癌。

CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療是否比5-FU/CF更有效呢？CPT-11導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉、骨髓抑制、乙酰膽堿能綜合征等毒副作用能否讓患者耐受呢？在2000年啟動(dòng)的V307試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合方案對(duì)Ⅲ期結(jié)腸癌患者的3年無病生存率有提高趨勢(shì)，嚴(yán)重的腹瀉與中性粒細(xì)胞減少等毒性發(fā)生率不高[11]；在PETACC-3試驗(yàn)中，CPT-11聯(lián)合5-Fu持續(xù)靜脈輸注(FOLFIRI方案)的死亡率為0.9%[12]，在ACCORD-2試驗(yàn)中為0.5%，很接近5-FU持續(xù)輸注單藥治療的死亡率。FOLFIRI導(dǎo)致的Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少顯著低于FOLFOX，而其他常見毒性如腹瀉、口腔炎和惡心/嘔吐等二者相似[13]，但是該方案在Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后的輔助化療效果有待臨床研究報(bào)道。

研究已發(fā)現(xiàn)CPT-11引起的遲發(fā)型腹瀉與給藥的方案、劑量有關(guān)，用藥間隔短、大劑量使用容易引起嚴(yán)重的腹瀉[9]。為了獲得好的療效并降低不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外研究者根據(jù)人種給予不同劑量及不同給藥方案來減輕嚴(yán)重遲發(fā)型腹瀉的機(jī)率。日本多采用劑量為100 mg/m2，3周1次、歐美國(guó)家推薦劑量為350 mg/m2，3周1次，國(guó)內(nèi)多采取180 mg/m2，3周為1個(gè)周期[14]。我們采取4周方案發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重遲發(fā)型腹瀉及骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于國(guó)內(nèi)外臨床報(bào)道的10%～27.6%及10%～22.6%[8，15]。在應(yīng)用CPT-11前使用阿托品、托烷司瓊預(yù)防乙酰膽堿能綜合征及惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；在CPT-11使用24 h后，如患者出現(xiàn)腸鳴音亢進(jìn)，排稀便或大便次數(shù)增多，立即予洛哌丁胺膠囊口服止瀉治療，同時(shí)補(bǔ)充電解質(zhì)液體，腹瀉癥狀均得到控制；粒細(xì)胞減少則使用粒細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子治療，患者均能接受本方案治療。

本研究結(jié)果顯示，CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合的化療方案對(duì)高危Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者近期療效肯定，不良反應(yīng)可以耐受，因5年生存隨訪病例較少，本方案對(duì)高危Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期療效尚有待進(jìn)一步觀察。

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1003—6350（2015）04—0558—02

2014-07-29)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0200

廣東省韶關(guān)市衛(wèi)生局市級(jí)科研項(xiàng)目（編號(hào)：WSTJJ20110440525197112080315）

許少鴻。E-mail：sgxsh-1777@163.com