張華 姚振威

·綜述·

細(xì)胞示蹤影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展

張華 姚振威

隨著細(xì)胞治療的不斷深入，采取有效的活體細(xì)胞示蹤技術(shù)評(píng)價(jià)細(xì)胞治療后的療效并監(jiān)測移植細(xì)胞的分化增殖、遷移及生存狀況，對(duì)細(xì)胞治療后臟器功能改善機(jī)制的深入研究及指導(dǎo)未來細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用顯得尤為重要，因此活體細(xì)胞示蹤成像技術(shù)成為細(xì)胞治療由基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用推廣的關(guān)鍵技術(shù)之一。筆者主要就當(dāng)前細(xì)胞示蹤影像技術(shù)（主要是MRI及光學(xué)成像）的發(fā)展及其可行性作一綜述。

磁共振成像；放射性示蹤劑；熒光蛋白質(zhì)示蹤；光學(xué)成像

傳統(tǒng)離體組織病理學(xué)細(xì)胞示蹤的方法是在不同的時(shí)間點(diǎn)殺死多只動(dòng)物，取其離體靶組織進(jìn)行標(biāo)記染色，從而簡要了解細(xì)胞在生物體內(nèi)遷徙等的基本情況，傳統(tǒng)的細(xì)胞示蹤無法實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)觀察同一動(dòng)物體內(nèi)標(biāo)記細(xì)胞的遷徙過程，離體狀態(tài)下所取得的結(jié)論與活體狀態(tài)下難免有一定的偏差，這在一定程度上制約了細(xì)胞治療療效及機(jī)制的研究探討。

Weissleder和Mahmood[1]于2001年提出分子影像學(xué)的概念，即在活體狀態(tài)下，在細(xì)胞和分子水平上實(shí)時(shí)定性及定量檢測活體細(xì)胞內(nèi)某些生物學(xué)特征，可觀察到疾病早期的細(xì)胞分子水平的異常變化，而不是對(duì)最終的形態(tài)學(xué)變化成像，達(dá)到對(duì)疾病早期檢測的目的，這也是分子影像學(xué)相對(duì)于傳統(tǒng)影像學(xué)最大的優(yōu)勢所在。Weissleder[2]同時(shí)指出活體示蹤比傳統(tǒng)的示蹤檢測更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗瑫r(shí)需要4個(gè)方面的努力研究探索：①活體內(nèi)合適的親和配體即分子探針；②高效的器官靶向定位；③目標(biāo)區(qū)域靈敏的信號(hào)放大系統(tǒng)；④高分辨率和高敏感度的成像系統(tǒng)。至此，分子影像學(xué)的發(fā)展使得活體細(xì)胞示蹤技術(shù)進(jìn)入新階段。

目前活體細(xì)胞示蹤成像技術(shù)主要有光學(xué)成像（optical imaging，OI）、MRI和核醫(yī)學(xué)分子成像，每種示蹤技術(shù)均有各自特殊的優(yōu)勢與劣勢，而細(xì)胞示蹤技術(shù)的選擇主要取決于特定的研究目的和所要證明的假設(shè)。

1 磁共振細(xì)胞示蹤成像技術(shù)

MRI技術(shù)是指通過MRI連續(xù)監(jiān)測活體細(xì)胞內(nèi)作為成像依據(jù)的特殊分子，將活體內(nèi)的生物學(xué)行為轉(zhuǎn)化為特異性分子影像，從而實(shí)現(xiàn)活體狀態(tài)下定性定量研究生物組織結(jié)構(gòu)及功能變化的生理過程。MRI探針標(biāo)記物的基本要求為：高特異性及高親和力；半衰期長，有充足的時(shí)間成像；對(duì)標(biāo)記細(xì)胞安全可靠；檢測單元可達(dá)單細(xì)胞或多細(xì)胞水平等[3]。目前MRI細(xì)胞標(biāo)記物主要有3類：順磁性釓對(duì)比劑（Gd3+）、超順磁性氧化鐵（superparamagnetic ironoxide，SPIO）納米材料對(duì)比劑和磁共振報(bào)告基因（前兩種為直接標(biāo)記），但其均不能達(dá)到上述的理想要求。

順磁性釓對(duì)比劑屬于細(xì)胞外液陽性對(duì)比劑，其細(xì)胞標(biāo)記效率低，需較高濃度才能產(chǎn)生正性T1對(duì)比效應(yīng)，有一定的技術(shù)難度。釓對(duì)比劑對(duì)靶細(xì)胞的潛在毒性以及對(duì)干細(xì)胞的多向分化潛能的影響尚未研究明確，因此目前釓對(duì)比劑標(biāo)記干細(xì)胞進(jìn)行分子成像的研究報(bào)道比較少見[4]。當(dāng)然，也有少數(shù)以釓為基礎(chǔ)的對(duì)比劑標(biāo)記細(xì)胞并取得成功的研究，如Modo等[5]首先用右旋糖酐聚合物連接的Gd-DTPA與nlodallline顆粒體外標(biāo)記神經(jīng)干細(xì)胞，然后將標(biāo)記后的細(xì)胞移植到卒中患者體內(nèi)行MRI/OI示蹤移植后的神經(jīng)干細(xì)胞，可以特異性地顯示神經(jīng)干細(xì)胞在患者體內(nèi)的遷徙分化過程。

SPIO多由葡聚糖生物高分子包裹修飾而成，是一種磁共振陰性對(duì)比劑[6]，主要包括普通型SPIO和超微型SPIO，可以通過直接胞吞、轉(zhuǎn)染試劑介導(dǎo)胞吞及電穿孔法等措施標(biāo)記組織細(xì)胞，方法簡單，安全有效。分布于組織中的SPIO會(huì)導(dǎo)致局部磁場不均勻，質(zhì)子去相位縱向弛豫時(shí)間縮短，產(chǎn)生負(fù)性T2對(duì)比效應(yīng)，而對(duì)Tl弛豫影響較小，所以觀察SPIO標(biāo)記細(xì)胞在體內(nèi)的生物過程應(yīng)選擇T2加權(quán)成像。Anderson等[7]將SPIO標(biāo)記的內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelialprogenitor cells，EPCs）靜脈注入腦膠質(zhì)瘤模型鼠體內(nèi)，然后應(yīng)用MRIT2加權(quán)像對(duì)移植后EPCs活體示蹤發(fā)現(xiàn)其進(jìn)入到了腫瘤血液循環(huán)當(dāng)中，并進(jìn)一步分化為腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞。

SPIO對(duì)外加磁場的高靈敏度使其在相對(duì)較低的濃度即可達(dá)到所需的標(biāo)記效果。研究顯示，采用SPIO標(biāo)記干細(xì)胞的最佳終濃度為25μg/ml[8]。Neri等[9]和Frank等[10]對(duì)磁性標(biāo)記的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞等研究顯示，適當(dāng)提高SPIO濃度可使標(biāo)記率達(dá)到100%，而此時(shí)生物特性未明顯受到損害。SPIO的生物降解特性及低濃度SPIO標(biāo)記可以消弱對(duì)靶細(xì)胞生物特性的潛在影響，以上特性使SPIO成為目前較理想的磁共振示蹤劑。

磁標(biāo)細(xì)胞的代謝、分裂等對(duì)SPIO的稀釋作用會(huì)導(dǎo)致T2弛豫逐漸延長，不能長期示蹤細(xì)胞，在一定程度上，我們可以根據(jù)MRI上隨時(shí)間改變的信號(hào)強(qiáng)度的下降來評(píng)價(jià)標(biāo)記細(xì)胞分裂速度。

磁共振報(bào)告基因成像是通過特定程序重新整合靶細(xì)胞的基因，使其穩(wěn)定過度表達(dá)導(dǎo)致MRI信號(hào)改變的物質(zhì)，如某些受體、酶類等，它無需使用外源性對(duì)比劑，是間接標(biāo)記成像。Moriel[11]提出目前主要的報(bào)告基因?yàn)槊赶嚓P(guān)報(bào)告基因，主要包括肌酸激酶、β-半乳糖苷酶和酪氨酸酶等報(bào)告基因；受體相關(guān)報(bào)告基因主要包括轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等報(bào)告基因、化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移相關(guān)報(bào)告基因及一些其他類型的報(bào)告基因。Naumova等[12]在2010年最早將此技術(shù)運(yùn)用于移植干細(xì)胞治療心肌梗死后的細(xì)胞示蹤，通過使鼠成骨骼肌細(xì)胞鐵蛋白基因超量表達(dá)，MRI T2加權(quán)像中的細(xì)胞移植區(qū)呈低信號(hào)區(qū)，從而達(dá)到示蹤移植干細(xì)胞遷徙狀況的目的。

磁共振報(bào)告基因成像是磁共振在基因水平上對(duì)靶細(xì)胞的示蹤，相對(duì)于直接標(biāo)記成像而言，其技術(shù)復(fù)雜且要求更加嚴(yán)格，基因再改造在一定程度上會(huì)影響標(biāo)記細(xì)胞的生物學(xué)特性，同時(shí)標(biāo)記細(xì)胞內(nèi)報(bào)告基因產(chǎn)物的蓄積等局限使其尚處于基礎(chǔ)研究階段，未推廣于臨床應(yīng)用中。

此外，也有相關(guān)研究報(bào)道了全氟化碳納米乳劑作為MRI細(xì)胞示蹤劑的可行性[13]。

MRI技術(shù)無創(chuàng)、信號(hào)不受組織深度的限制，可同時(shí)提供移植細(xì)胞周圍的生理及組織結(jié)構(gòu)信息等特點(diǎn)使得其在細(xì)胞示蹤中得到廣泛的應(yīng)用，特別是可在磁共振引導(dǎo)下提供精確的細(xì)胞注射移植信息，但其仍面臨許多突出的問題，首先在選擇對(duì)比劑時(shí)要考慮到標(biāo)記細(xì)胞的快速分裂對(duì)對(duì)比劑所產(chǎn)生的稀釋作用，特別是移植干細(xì)胞的不均等分裂[14]；一定濃度的探針標(biāo)志物對(duì)標(biāo)記細(xì)胞所產(chǎn)生的潛在毒性；標(biāo)記細(xì)胞的存活狀態(tài)尚不能為磁共振所辨別，影響標(biāo)記細(xì)胞的MRI特異性顯示等問題，而這些問題的解決需要對(duì)新型磁共振標(biāo)記物作進(jìn)一步研究。其次，在應(yīng)用磁共振時(shí)要考慮在存在外在磁場條件下，活體內(nèi)金屬移植物對(duì)細(xì)胞示蹤及活體本身的影響。最后MRI技術(shù)本身也需要提高，更高的空間分辨率及檢測靈敏度等會(huì)使細(xì)胞示蹤的結(jié)果更真實(shí)。

2 光學(xué)細(xì)胞示蹤成像技術(shù)

OI為一種無創(chuàng)性成像技術(shù)，主要依賴于應(yīng)用光的波長，最佳檢測的波長范圍為近紅外線波譜即700~1000 nm[15]。目前用于OI的探針主要有內(nèi)源性生物分子、有機(jī)染料、熒光鑭螯合物等[16]，這些對(duì)比劑都有光致漂白效應(yīng)并受生物化學(xué)代謝所產(chǎn)生的稀釋作用等局限。而近幾年活躍的光學(xué)納米粒子[17]的發(fā)展使這些問題的解決成為可能，特別是半導(dǎo)體納米晶體及量子點(diǎn)成為近來光學(xué)探針的研究熱點(diǎn)。OI主要分為兩類，即生物發(fā)光成像和熒光成像（兩者皆為內(nèi)源性標(biāo)記成像）。

生物發(fā)光成像是利用高靈敏度的電荷耦合器件相機(jī)檢測標(biāo)記細(xì)胞內(nèi)熒光素酶催化底物熒光素（需外源性注射）所產(chǎn)生的特定波長的熒光，產(chǎn)生直觀的光學(xué)圖像?？蓹z測的熒光最大組織穿刺深度為3 cm[15]。由于生物發(fā)光過程存在生化反應(yīng)，信號(hào)強(qiáng)度可以反應(yīng)標(biāo)記細(xì)胞的功能狀態(tài)，信號(hào)的強(qiáng)度與發(fā)光細(xì)胞數(shù)目成線性關(guān)系，可用于定量定性分析，在胰島細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及干細(xì)胞等示蹤中應(yīng)用廣泛。Shah[18]經(jīng)慢病毒載體途徑用螢火蟲熒光素酶和海腎熒光素酶標(biāo)記細(xì)胞，利用生物發(fā)光成像成功示蹤膠質(zhì)瘤小鼠模型中干細(xì)胞的存活情況及遷徙狀況。但外源性熒光素所產(chǎn)生的免疫源性限制了其在人體中的應(yīng)用。

當(dāng)標(biāo)記細(xì)胞內(nèi)的熒光蛋白被高能量激發(fā)光激發(fā)時(shí)會(huì)產(chǎn)生特定波長的光，熒光成像技術(shù)就是通過探測這種特定波長的光而產(chǎn)生光學(xué)圖像。目前常見的熒光蛋白及染料為綠色熒光蛋白、紅色熒光蛋白及近紅外熒光染料等，其最大的優(yōu)勢在于同一個(gè)體的不同亞單位可被不同的熒光蛋白標(biāo)記以實(shí)現(xiàn)多通道細(xì)胞成像[19]，還可以觀察到不同標(biāo)記細(xì)胞之間的相互生物過程。熒光成像由于自發(fā)熒光信號(hào)的干擾而產(chǎn)生背景噪聲，信噪比遠(yuǎn)低于生物發(fā)光，但隨著時(shí)域熒光成像的出現(xiàn)，克服自發(fā)熒光的干擾成為可能[20]。此外還有外源性標(biāo)記成像包括熒光染料成像及量子點(diǎn)成像等，其不涉及基因水平，比較容易標(biāo)記。Ezzat等[21]將近紅外熒光染料DiR標(biāo)記的干細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，可以清楚地示蹤到干細(xì)胞從脾臟移行到肝臟的過程。

總之OI技術(shù)相對(duì)于其他分子影像技術(shù)有其獨(dú)特的優(yōu)勢：單細(xì)胞高敏感性；價(jià)格較低；成像時(shí)間短，多為數(shù)秒。光譜學(xué)衍生而來的分子印跡有待用于檢測移植干細(xì)胞的生存及分化情況等，但是由于光學(xué)信號(hào)穿透深度有限以及光學(xué)探針對(duì)人體安全潛在的影響等限制了其在人體的應(yīng)用，目前OI更多用于小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成像，臨床應(yīng)用于人體的報(bào)道少見。

3 多模態(tài)細(xì)胞示蹤成像技術(shù)

由于磁共振、光學(xué)或者核醫(yī)學(xué)等單一影像技術(shù)細(xì)胞示蹤的局限性，以期實(shí)現(xiàn)各種成像技術(shù)優(yōu)勢互補(bǔ)的多模態(tài)示蹤成像技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，同時(shí)也帶動(dòng)了多模態(tài)分子探針的研發(fā)?；诓煌B(tài)分子探針的有機(jī)結(jié)合已經(jīng)形成MRI/OI、PET/OI、PET/MRI等多模態(tài)分子探針，多模態(tài)分子探針的研發(fā)勢必推動(dòng)細(xì)胞示蹤成像技術(shù)的顯著進(jìn)步。

基于OI與MRI相結(jié)合的分子探針是目前多模態(tài)示蹤成像技術(shù)中較為成熟的領(lǐng)域。目前已有基于MRI-熒光染料/量子點(diǎn)/納米金等雙模態(tài)分子探針而達(dá)到有效示蹤細(xì)胞的目的，Li等[22]將設(shè)計(jì)的一種鐵蛋白包裹以綠色熒光蛋白及Fe3O4為核心的牢籠式的分子探針引入到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，特異性示蹤表達(dá)整聯(lián)蛋白αvβ3的腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了光學(xué)的高靈敏度和磁共振技術(shù)的高分辨率的結(jié)合。Detante等[23]用熒光修飾的SPIO微粒標(biāo)記人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞并移植到卒中小鼠模型中，4周后，MRI與光學(xué)顯微鏡可同時(shí)示蹤到標(biāo)記的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，目前其主要用于動(dòng)物細(xì)胞治療后的影像學(xué)示蹤研究。

關(guān)于PET/OI，美國斯坦福大學(xué)Lee等[24]研究出基于64Cu-量子點(diǎn)的PET/OI雙模態(tài)分子探針，引入到動(dòng)物模型體內(nèi)可特異性及有效地示蹤表達(dá)整聯(lián)蛋白αvβ3的腫瘤細(xì)胞。此外還有基于124I-納米材料雙模態(tài)探針的PET/MRI在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)細(xì)胞示蹤中獲得成功的相關(guān)報(bào)道，提高了示蹤的靶向性及靈敏度，如124I-Hb-MnMEIO雙模態(tài)分子探針標(biāo)記淋巴瘤動(dòng)物模型后細(xì)胞示蹤獲得成功[25]等。

基于各種成像類型相結(jié)合的雙模態(tài)分子探針的研究開發(fā)勢必為細(xì)胞示蹤技術(shù)開辟新的領(lǐng)域，同時(shí)多模態(tài)分子探針與治療藥物相結(jié)合實(shí)現(xiàn)示蹤與治療于一體的治療診斷學(xué)也是非常值得探索的領(lǐng)域。Benyettou等[26]則成功研制了RhB-γFe3O4-alendronate（MRI/OI雙模態(tài)分子探針與抗腫瘤藥物結(jié)合）示蹤與治療相結(jié)合的多功能納米體系，并證實(shí)了其對(duì)動(dòng)物胸腺腫瘤細(xì)胞靶向示蹤及治療的有效性。

4 小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)有的細(xì)胞示蹤技術(shù)為細(xì)胞治療的評(píng)價(jià)提供了一定的依據(jù)和可能，但是還沒有任何單一影像技術(shù)達(dá)到理想要求，從而限制了細(xì)胞示蹤技術(shù)在臨床上的推廣應(yīng)用。對(duì)活體細(xì)胞示蹤成像技術(shù)的研究仍有待于進(jìn)一步發(fā)展和完善，特別是跨學(xué)科交叉研究的多模態(tài)分子成像技術(shù)將會(huì)成為接下來的研究熱點(diǎn)。相信在不久的將來，細(xì)胞示蹤影像技術(shù)的研究會(huì)有新的突破。

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The development of cell tracking technology

Zhang Hua,Yao Zhenwei.Department of Radiology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200030,China.

Yao Zhenwei,Email：aocnhnr@126.com

As the cell therapymoves forward,adopting effective cell tracking techniques in living cells plays an important role in evaluating curative effects after cell therapy andmonitoring differentiation and proliferation,migration and survival status of transplanted cells,which hold promise and potential to addressmany unmet clinical needs.So cell tracking technique in vivo is one of crucial techniques to transform cell therapy from basic research to clinical promoted application.This article is mainly to overview recentdevelopmentand feasibility of cell trackingwith opticaland MR imaging.

Magnetic resonance imaging;Radioactive tracers;Fluorescent antibody technique; Optical imaging

2014-09-29）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.02.017

200030上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科

姚振威（Email：aocnhnr@126.com）