李健 郝飛

玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

李健 郝飛

玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其治療缺乏理論依據(jù)和針對性。近年來研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者可能存在易感基因或神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)的基因突變，在誘發(fā)因素（如螨蟲、糖皮質(zhì)激素、紫外線等）的刺激下，一方面表皮抗菌肽異?；罨?，皮膚屏障功能受損；另一方面神經(jīng)通過釋放神經(jīng)肽，直接或間接參與皮膚免疫反應(yīng)、影響血管舒張功能，并最終導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)生。這些新研究進(jìn)展為進(jìn)一步闡明玫瑰痤瘡的機(jī)制及研究防治措施提供依據(jù)。

紅斑痤瘡；基因組學(xué)；神經(jīng)肽類；免疫學(xué)

玫瑰痤瘡是一種累及面部皮膚血管、毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病。臨床表現(xiàn)為面中部為主的一過性及持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰，一些病程較長的患者還可出現(xiàn)暗紅色的斑塊甚至鼻贅。2004年美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會（NRSEC）提出將玫瑰痤瘡分為4種類型，即紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型［1］。本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。近年來，在基因、表皮抗菌肽、神經(jīng)與免疫、血管與淋巴管改變等領(lǐng)域進(jìn)行了研究，并取得新的進(jìn)展。

1 基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)

玫瑰痤瘡的發(fā)病可能存在遺傳學(xué)背景［2］。流行病學(xué)資料顯示，玫瑰痤瘡的發(fā)病女性（61.5%）多于男性，但男性發(fā)展成鼻贅的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性。分布具有種族差異，如膚色較淺的高加索人發(fā)病率更高，亞洲人和非裔美國人發(fā)生率較低，說明玫瑰痤瘡的遺傳學(xué)傾向。近年來運(yùn)用基因芯片及RT-PCR分析顯示，與健康人相比，不同亞型均存在500種以上的基因表達(dá)差異。這些異常的基因涉及到血管調(diào)節(jié)如腎上腺素受體、色氨酸代謝、蛋白酶和神經(jīng)源性炎癥如瞬時(shí)受體電位、辣椒素受體1和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽等。相反，與血管增生相關(guān)的上調(diào)基因則十分少見。因此，玫瑰痤瘡也被認(rèn)為是起源于神經(jīng)免疫和神經(jīng)血管失調(diào)的炎癥性疾?。?］。

2 天然免疫在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用

2.1 表皮抗菌肽（AMP）及其作用：表皮抗菌肽主要由皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞分泌，能夠殺死各種病原菌如革蘭陽/陰性菌、病毒和真菌，最初被認(rèn)為是一種內(nèi)源性抗生素。AMP的正常表達(dá)是皮膚重要的防御機(jī)制，cathelicidins屬于人類AMP家族成員，是目前研究的熱點(diǎn)。LL-37是cathelicidins主要的水解產(chǎn)物，是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的活性AMP，具有非常強(qiáng)的前炎癥作用。表皮絲氨酸蛋白酶（KLK）5屬于激肽釋放酶（KLK）家族成員之一，是cathelicidins水解過程的關(guān)鍵酶。LL-37能夠誘導(dǎo)局部組織細(xì)胞、白細(xì)胞、肥大細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，并對大量免疫細(xì)胞具有趨化作用。Cathelicidins這些復(fù)雜的功能特別是抗菌活性和“報(bào)警”功能表明，在皮膚固有免疫中具有重要的作用。相反，cathelicidins抗菌活性受損與“報(bào)警”功能失調(diào)將成為炎癥性皮膚病發(fā)病機(jī)制的重要組成部分［4-5］。

通過基因轉(zhuǎn)錄分析發(fā)現(xiàn)，cathelicidins在所有類型的玫瑰痤瘡中較正常升高約2.5倍。與正常皮膚相比，玫瑰痤瘡皮損中cathelicidins的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)顯著升高［6］。Cathelicidins表達(dá)上調(diào)及KLK5活性增強(qiáng)造成的cathelicidins翻譯后加工障礙，是導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)生的重要機(jī)制。

Cathelicidins升高和蛋白酶活性增強(qiáng)的具體機(jī)制尚不清楚，可能與維A酸-維生素D和細(xì)胞因子活化相關(guān)的信號通路有關(guān)。維生素D通路的激活對角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)LL-37起著重要的誘導(dǎo)作用。在紫外線的照射下角質(zhì)形成細(xì)胞中維生素D被激活，導(dǎo)致cathelicidins的表達(dá)［7］，這在一定程度上可解釋玫瑰痤瘡為何好發(fā)生于面部。最近，另一條維生素D依賴的誘導(dǎo)cathelicidins的通路得到證實(shí)：在外界因素，如感染、外傷、紫外線照射、滲透障礙的刺激下，角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活核因子κB-C/EBPa依賴的維生素D受體，從而過度表達(dá)cathelicidins。這也揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在固有免疫中的全新作用［8］。

2.2 Toll樣受體（TLR）2在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用：TLR2是重要的參與皮膚固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)的角質(zhì)形成細(xì)胞表面受體，其配體為微生物結(jié)構(gòu)分子如細(xì)胞壁殘?bào)w等［9］。在玫瑰痤瘡的皮損角質(zhì)形成細(xì)胞中，TLR2表達(dá)水平升高并導(dǎo)致KLK的表達(dá)及其活性升高，從而介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)。玫瑰痤瘡患者面部皮膚的cathelicidins水平較健康人上調(diào)，與健康人不同，這是由于TLR2的過度表達(dá)和活化導(dǎo)致KLK5表達(dá)水平升高，cathelicidins及其水解片段隨之增加，進(jìn)一步導(dǎo)致了血管擴(kuò)張和炎癥細(xì)胞聚集。毛囊蟲的部分殘?bào)w可誘導(dǎo)TLR2升高，部分研究表明，TLR2的表達(dá)和活性與玫瑰痤瘡的病情及毛囊蟲的感染程度成正相關(guān)［10］。有學(xué)者從玫瑰痤瘡皮損中鑒定出熱休克蛋白和脂蛋白，這兩種物質(zhì)為TLR2的激動劑，來源于玫瑰痤瘡蠕形螨中分離出的芽孢桿菌。糖皮質(zhì)激素能顯著增強(qiáng)TLR2及其基因在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)。大量數(shù)據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素能夠惡化和加劇玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)［11］，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會將這類皮疹命名為“激素誘導(dǎo)性玫瑰痤瘡”。因此，TLR2與毛囊蟲、糖皮質(zhì)激素、KLK、cathelicidins在玫瑰痤瘡炎癥介導(dǎo)中存在緊密聯(lián)系［12］。

這些研究大致建立了一個(gè)與蠕形螨及其他微生物、TLR、cathelicidins以及KLK5相關(guān)的復(fù)雜的炎癥級聯(lián)反應(yīng)體系，證實(shí)天然免疫在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用，即：在外界因素如蠕形螨、糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)下，角質(zhì)形成細(xì)胞所表達(dá)的TLR2數(shù)量和活性升高，導(dǎo)致表皮KLK5活化，引起角質(zhì)形成細(xì)胞間橋粒降解、抑制板層小體釋放已經(jīng)導(dǎo)致炎癥因子的聚集，從而直接或間接導(dǎo)致皮膚物理屏障和免疫屏障功能受損。

3 神經(jīng)系統(tǒng)在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用

神經(jīng)介質(zhì)能誘導(dǎo)皮膚產(chǎn)生神經(jīng)免疫反應(yīng)，感覺神經(jīng)末梢能表達(dá)TLR和KLK受體，因此，神經(jīng)介質(zhì)和TLR成為神經(jīng)系統(tǒng)與固有免疫系統(tǒng)之間聯(lián)系的基礎(chǔ)［13］。感覺神經(jīng)末梢、角質(zhì)形成細(xì)胞、被活化的內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞均能產(chǎn)生神經(jīng)介質(zhì)。日曬、冷、熱、酒精、辣椒等誘發(fā)因素通過刺激和激活表皮神經(jīng)末梢而參與玫瑰痤瘡的致病過程。盡管神經(jīng)源性炎癥可導(dǎo)致炎癥因子與趨化因子的釋放，隨之產(chǎn)生毛細(xì)血管擴(kuò)張、水腫、短暫性和持續(xù)性紅斑、燒灼感、針刺感，還可通過肥大細(xì)胞的活化而產(chǎn)生纖維化等癥狀［14-15］，但神經(jīng)與固有免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系尚不清楚。

由于α/β腎上腺素受體拮抗劑，如普萘洛爾能夠在一定程度上改善玫瑰痤瘡的癥狀［16］，因此，自主神經(jīng)系統(tǒng)和感覺神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。近期的研究發(fā)現(xiàn)，一類新的陽離子通道如瞬時(shí)受體電位通道，增加了人們對于感覺神經(jīng)末梢是如何釋放具有血管活性的神經(jīng)肽控制疼痛和炎癥機(jī)制的認(rèn)識，這一機(jī)制很可能在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。已知瞬時(shí)受體電位家族由7個(gè)亞家族的28個(gè)通道組成，這些通道在神經(jīng)和神經(jīng)相關(guān)組織包括角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上廣泛表達(dá)［17］。辣椒素受體屬于瞬時(shí)受體電位家族，其被熱、乙醇、辛辣食物或者冷、福爾馬林及化學(xué)物質(zhì)等玫瑰痤瘡的誘發(fā)因素所激活，釋放P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等重要神經(jīng)炎性和疼痛介質(zhì)［14］。與正常皮膚相比，玫瑰痤瘡患者的皮膚對于溫度和化學(xué)物質(zhì)的刺激閾值顯著降低，從而在這些物質(zhì)的刺激下更容易出現(xiàn)皮膚高反應(yīng)。

研究表明，玫瑰痤瘡患者可能存在易感基因或神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)的基因突變，在誘發(fā)因素的刺激下，通過瞬時(shí)受體電位釋放神經(jīng)肽，引起特征性的瞬時(shí)潮紅和水腫，隨之導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集而出現(xiàn)短暫或持續(xù)性紅斑的癥狀。

4 血管與淋巴管的改變

在外界因素的刺激下，神經(jīng)反應(yīng)引起血管調(diào)節(jié)失常是玫瑰痤瘡發(fā)病的重要病理機(jī)制［6］。近期，一些研究也越來越多地強(qiáng)調(diào)了血管和淋巴管病理改變在皮膚炎癥中的地位［15］。如炎癥性皮膚中血管重塑可導(dǎo)致滲透性增強(qiáng)，被激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量受體、黏附分子，隨著血流量的增加，導(dǎo)致更多的炎癥因子涌入，形成持續(xù)性紅斑等炎癥表現(xiàn)。盡管之前的研究強(qiáng)調(diào)血管增生在玫瑰痤瘡發(fā)病中的重要作用，而近期的研究則發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡，尤其是丘疹膿皰型，皮損中主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張。同樣，在除眼型外的所有類型的玫瑰痤瘡中，淋巴管主要表現(xiàn)為擴(kuò)張而不是增生。這與上述的基因轉(zhuǎn)錄分析結(jié)果相符。

研究發(fā)現(xiàn)，血管活性抑制劑具有一定的抗炎癥效果［15］，據(jù)此可以預(yù)期通過激活小動脈平滑肌上β2腎上腺素受體以收縮毛細(xì)血管，緩解玫瑰痤瘡一過性紅斑的癥狀以達(dá)到治療作用［18］。這類藥物是否本身具有一定的抗炎作用尚不清楚。

5 其他因素

陽光照射、情緒應(yīng)激、劇烈運(yùn)動、化妝品以及極端天氣和溫度均可能誘發(fā)玫瑰痤瘡，一些特殊食物如辣椒、乙醇、熱飲也可以激發(fā)玫瑰痤瘡患者面部皮膚出現(xiàn)紅斑。大量研究表明，日曬是重要的致病因素［19］。盡管有試驗(yàn)表明，在沒有日曬的情況下，熱環(huán)境同樣能激發(fā)短暫性潮紅，相反，在寒冷環(huán)境中，紫外線也能導(dǎo)致同樣的癥狀，但由于溫度的改變能夠調(diào)節(jié)血管功能并影響細(xì)菌蛋白的產(chǎn)生，紫外線和溫度改變同樣能夠激活感覺神經(jīng)引起神經(jīng)免疫反應(yīng)［20］。因此，這兩者對于玫瑰痤瘡發(fā)病的影響仍然存在爭議。幽門螺桿菌與玫瑰痤瘡的關(guān)系尚不明確，有研究表明，其與丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的關(guān)系更為密切，抗幽門螺桿菌治療能一定程度改善眼部癥狀［21］。

6 發(fā)病機(jī)制的研究對臨床治療的指導(dǎo)作用

隨著研究的深入，對玫瑰痤瘡的發(fā)病有了更清晰的理解，玫瑰痤瘡患者可能存在易感基因或神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)的基因突變，在誘發(fā)因素的刺激下，一方面表皮抗菌肽異?；罨つw屏障功能受損；另一方面神經(jīng)通過瞬時(shí)受體電位釋放神經(jīng)肽，直接或間接參與皮膚免疫反應(yīng)、影響血管舒張功能，并最終導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)生。同時(shí)也為治療提供新的思路。如越來越多關(guān)于cathelicidins的研究數(shù)據(jù)表明，對AMP的表達(dá)實(shí)施靶向治療可減輕皮炎?；謴?fù)AMP抗菌活性和免疫“報(bào)警”功能成為局部和系統(tǒng)用藥的新目標(biāo)。例如，降低蠕形螨負(fù)荷量或者阻斷TLR2能夠起到抗炎作用維A酸類藥物能夠降低TLR2活性，常用于治療較為嚴(yán)重的玫瑰痤瘡。

KLK5（KLK）活性異常增高導(dǎo)致cathelicidins功能失調(diào)是致炎過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［9］。因此，抑制KLK的活性能夠起到有效的抗炎癥作用。研究表明，四環(huán)素類藥物如多西環(huán)素具有抑制KLK5活性的功能，并且獨(dú)立于抗菌作用之外，與抗感染相比，用于治療玫瑰痤瘡炎癥的劑量更低。

減少皮損中cathelicidins的產(chǎn)生可能成為另一種治療途徑。如上所述，維生素D控制cathelicidins的表達(dá)，而中波紫外線能夠通過前驅(qū)分子通路激活維生素D。因此，建議玫瑰痤瘡患者防曬也是一種科學(xué)的防治方式。

［1］Chauhan N,Ellis DA.Rosacea:pathophysiology and management principles ［J］.Facial Plast Surg Clin North Am,2013,21（1）:127-136.

［2］Abram K,Silm H,Maaroos HI,et al.Risk factors associated with rosacea［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24 （5）:565-571.

［3］Steinhoff M,Buddenkotte J,Aubert J,et al.Clinical,cellular,and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:2-11.

［4］Yamasaki K,Gallo RL.Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:12-15.

［5］Morizane S,Yamasaki K,Kabigting FD,et al.Kallikrein expression and cathelicidin processing are independently controlled in keratinocytes by calcium,vitamin D3,and retinoic acid［J］.J Invest Dermatol,2010,130（5）:1297-1306.

［6］Schwab VD,Sulk M,Seeliger S,et al.Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:53-62.

［7］Peric M,Lehmann B,Vashina G,et al.UV-B-triggered induction of vitamin D3 metabolism differentially affects antimicrobial peptide expression in keratinocytes ［J］.J Allergy Clin Immunol,2010,125（3）:746-749.

［8］Park K,Elias PM,Oda Y,et al.Regulation of cathelicidin antimicrobial peptide expression by an endoplasmic reticulum（ER） stress signaling,vitamin D receptor-independent pathway［J］.J Biol Chem,2011,286（39）:34121-34130.

［9］Yamasaki K,Kanada K,Macleod DT,et al.TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes［J］.J Invest Dermatol,2011,131（3）:688-697.

［10］Meyer-Hoffert U,Schr?der JM.Epidermal proteases in the pathogenesis of rosacea ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:16-23.

［11］Shibata M,Katsuyama M,Onodera T,et al.Glucocorticoids enhance Toll-like receptor 2 expression in human keratinocytes stimulated with Propionibacterium acnes or proinflammatory cytokines［J］.J Invest Dermatol,2009,129（2）:375-382.

［12］Koller B,Müller-Wiefel AS,Rupec R,et al.Chitin modulates innate immune responses of keratinocytes［J/OL］. PLoS One,2011,6（2）:e16594[2011-02-24].http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0016594.

［13］Sulk M,Seeliger S,Aubert J,et al.Distribution and expression of non-neuronal transient receptor potential （TRPV）ion channels in rosacea［J］.J Invest Dermatol,2012,132（4）:1253-1262.

［14］Seeliger S,Buddenkotte J,Schmidt-Choudhury A,et al.Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide:an important vascular regulator in human skinin vivo［J］.Am J Pathol,2010,177（5）:2563-2575.

［15］Huggenberger R,Detmar M.The cutaneous vascular system in chronic skin inflammation ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:24-32.

［16］Gallo R,Drago F,Paolino S,et al.Rosacea treatments:what′s new and what′s on the horizon?［J］.Am J Clin Dermatol,2010,11（5）:299-303.

［17］Aubdool AA,Brain SD.Neurovascular aspects of skin neurogenic inflammation ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:33-39.

［18］Fowler J,Jarratt M,Moore A,et al.Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5%is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea:results of two multicentre,randomized and vehicle-controlled studies ［J］.Br J Dermatol,2012,166（3）:633-641.

［19］Peric M,Koglin S,Dombrowski Y,et al.Vitamin D analogs differentially control antimicrobial peptide/quot;alarminquot;expression in psoriasis［J/OL］.PLoS One,2009,4（7）:e6340[2009-07-22].http://www.plosone.org/article/info% 3Adoi% 2F10.1371%2Fjournal.pone.0006340.

［20］Lazaridou E,Giannopoulou C,Fotiadou C,et al.The potential role of microorganisms in the development of rosacea［J］.J Dtsch Dermatol Ges,2011,9（1）:21-25.

［21］Dakovic Z,Vesic S,Vukovic J,et al.Ocular rosacea and treatment of symptomaticHelicobacter pyloriinfection:a case series［J］. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat,2007,16（2）:83-86.

Pathogenesis of acne rosacea:an update

Li Jian,Hao Fei.Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Hao Fei,Email:haofei62@126.com

The pathogenesis of acne rosacea has not been fully elucidated,and its treatment lacks theoretical basis and specificity.In recent years,studies have found that patients with acne rosacea harbor predisposing genes or mutations in genes related to neuroregulatory and angioregulatory receptors.Under the stimulation with causative factors （such as mites,glucocorticoids,ultraviolet rays,etc）,skin-derived antimicrobial peptides are activated abnormally followed by impairment of skin barrier function,and nerves release neuropeptides which directly or indirectly take part in skin immune reaction,affect vasodilatation,and eventually lead to the occurrence of acne rosacea.These findings may provide a basis for clarifying the pathogenesis of acne rosacea and for developing strategies for its prevention and control.

Rosacea;Genomics;Neuropeptides;Immunology

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.006

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

郝飛，Email:haofei62@126.com

2014-03-25）