吳 平,李平華

VEGF抑制劑在新生血管性青光眼治療中的應(yīng)用

吳 平,李平華

作者單位:(400016)中國重慶市,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)是一種常見的繼發(fā)性青光眼,常繼發(fā)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和視網(wǎng)膜缺血綜合征。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,傳統(tǒng)的治療方式雖然能短暫緩解高眼壓、消退虹膜新生血管,但對NVG的長期控制效果并不明顯。隨著近年來對NVG發(fā)病機(jī)制的深入研究及VEGF抑制劑在眼科疾病中的使用,NVG的治療迎來了新的曙光。本文就VEGF抑制劑在新生血管性青光眼治療中的應(yīng)用做一綜述,以期為NVG的治療提供新的思路。

新生血管性青光眼;抗血管內(nèi)皮生長因子藥物

引用:吳平,李平華.VEGF抑制劑在新生血管性青光眼治療中的應(yīng)用.國際眼科雜志2015;15(11):1899-1901

0 引言

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是體內(nèi)一種重要的血管生長因子,不但介入機(jī)體生長發(fā)育及傷口愈合,而且也存在于一些病理過程,如參與形成腫瘤的新生血管[1]。眼內(nèi)VEGF濃度高低與眼內(nèi)新生血管性疾病有著密切聯(lián)系[2],而眼內(nèi)新生血管性疾病可以繼發(fā)新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)。NVG是繼發(fā)性青光眼的常見類型,常繼發(fā)于增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、缺血性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等疾病,其病因復(fù)雜,治療難度大,且近年來其發(fā)病率有逐漸上升的態(tài)勢,為NVG的治療帶來了新的挑戰(zhàn)[3]。美國FDA于2004年首次批準(zhǔn)pegaptanib用于治療濕性AMD,其后又有多種VEGF抑制劑上市,部分開始應(yīng)用于NVG及其他類型青光眼的輔助治療?，F(xiàn)對VEGF抑制劑的眼科常用藥物及其在NVG疾病中的臨床應(yīng)用作如下綜述。

1 VEGF、VEGF抑制劑治療NVG的機(jī)制及常見VEGF抑制劑

1989年Ferrafa[4]首次在牛腦垂體濾泡細(xì)胞中提取出了一種可以選擇性增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂及增殖的蛋白質(zhì),并將其命名為VEGF?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的VEGF家族成員共八個分別為:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PIGF-1(胎盤生長因子-1)和PIGF-2[4]。VEGF-A是以二硫鍵相連的寡二聚體糖蛋白,其發(fā)現(xiàn)最早,含量最豐富,功能最強(qiáng),基因點位:6p21.3,編碼基因長14kb(總長28kb),由7個內(nèi)含子、8個外顯子組成,編碼的RNA分子質(zhì)量為(34～45)×103[5],因其RNA的不同剪接方式可出現(xiàn)不同的亞型,根據(jù)不同的氨基酸數(shù)目分別命名:VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF183、VEGF189及VEGF206[6]。其中VEGF165為最主要的亞型,廣泛存在于人的腦、眼、肺、心等組織中,眼部視網(wǎng)膜的組織中多有VEGF存在,它參與了眼部血管完整性的維持、眼部炎癥反應(yīng)、對抗缺血性視神經(jīng)病變,但其過度表達(dá)會促進(jìn)血管增殖[7]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),VEGF可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜形成新生血管, VEGF的水平相應(yīng)降低時視網(wǎng)膜新生血管也相應(yīng)減少,提示視網(wǎng)膜新生血管的多少與VEGF的水平具有關(guān)聯(lián)性[8]。眼底視網(wǎng)膜缺血、缺氧可刺激視網(wǎng)膜組織中VEGF高表達(dá),部分VEGF擴(kuò)散至后房,隨房水到達(dá)虹膜、前房、前房角,誘導(dǎo)相關(guān)部位形成新生血管及纖維組織膜,新生血管伴有的纖維組織膜可阻塞小梁網(wǎng),其后血管膜收縮可致房角粘連,從而引起房角閉塞、房水流出受阻、眼壓升高,最終導(dǎo)致NVG的發(fā)生[9]。VEGF抑制劑的作用在于它與VEGF特異性結(jié)合而干擾VEGF與其受體結(jié)合,抑制血管細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)、白細(xì)胞的淤滯及內(nèi)屏障的破壞,減少血管滲漏及形成新生血管,從而達(dá)到治療新生血管以及NVG的效果[10]。

目前臨床上用于NVG治療的VEGF抑制劑主要為: pegaptanib、ranibizumab、bevacizumab、aflibercept和conbercept。Pegaptanib是首先由美國FDA于2004-12批準(zhǔn)上市用于治療新生血管性AMD的一個藥物。由28個核苷酸組成的適體并通過兩條側(cè)鏈共價鏈接兩條聚乙二醇基團(tuán)所構(gòu)成的化合物,能與細(xì)胞的VEGF165受體結(jié)合并抑制VEGF165與其受體結(jié)合,從而達(dá)到抑制VEGF165活性的目的,兩條鏈接的聚乙二醇基團(tuán)支鏈可使藥物的半衰期得以延長[11]。Pegaptanib為一種高度選擇性VEGF抑制劑,只能與完整的VEGF165受體結(jié)合,不能與VEGF-A編碼的其他亞型或裂解的VEGF165結(jié)合[12]。

Ranibizumab是首先由美國FDA于2006年批準(zhǔn)用于治療濕性AMD的一種VEGF抑制劑。Ranibizumab為重組人源化單克隆抗體片段即Fab片段,是人類VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體,能直接對抗VEGF-A,能與人類VEGF-A所有亞型特異性結(jié)合,從而抑制VEGF-A亞型與其受體結(jié)合,從而達(dá)到血管滲透性的降低、抑制新生血管的形成[13]。Bevacizumab于2004-02首先被美國FDA正式批準(zhǔn)用于結(jié)腸或直腸轉(zhuǎn)移性癌癥的治療,為第一個被批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑[14]。2005年開始應(yīng)用于眼部新生血管性疾病的治療,但在眼科疾病的治療中現(xiàn)在仍為標(biāo)簽外用藥。Bevacizumab是一種完整重組人類單克隆抗體,由93%人源IgG1框架區(qū)和7%鼠單克隆抗體的抗原結(jié)合互補(bǔ)區(qū)組成,人源結(jié)構(gòu)目的在于延長半衰期并降低免疫源性,機(jī)制為bevacizumab直接對抗VEGF-A亞型(主要為VEGF165、VEGF121和VEGF110)并與之結(jié)合,從而抑制新生血管形成[15]。

Aflibercept在2011-11被美國FDA批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性,2012-09被FDA批準(zhǔn)用于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的視網(wǎng)膜嚴(yán)重水腫的治療。它包含了人VEGF受體-1和人VEGF受體-2的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域,與人免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段(Fc)融合成重組融合蛋白,主要結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、PIGF,其藥代動力學(xué)及較強(qiáng)的親和力表明,阿柏西普與VEGF有潛在的較長的結(jié)合作用時間。阿柏西普與VEGF165結(jié)合的親和力(Kd=0.5pM)要高于蘭尼單抗(ranibizumab,Kd=46pM)和貝伐單抗(bevacizumab,Kd=58pM)[16]。

Conbercept是我國2013年底批準(zhǔn)用于治療濕性AMD的VEGF抑制劑。該藥是我國首個自主研發(fā)的治療該類疾病的新藥,是VEGF受體(主要為VEGFR-1、VEGFR-2)與人免疫球蛋白G1的FC段基因重組后的融合蛋白,其與aflibercept相比,多出了一個低電位的VEGFR-2結(jié)合域,除了能結(jié)合并抑制全部VEGF-A亞型,亦能抑制PIGF和VEGF-B,使血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管新生的形成得到抑制[17]。

2 VEGF抑制劑在NVG疾病中的應(yīng)用

NVG的傳統(tǒng)治療方式主要是:治療原發(fā)病、緩解視網(wǎng)膜缺氧缺血狀態(tài)的治療、降眼壓治療。(1)治療原發(fā)病主要是針對病因,如糖尿病、高血壓病、動脈粥樣硬化等全身疾病的治療。(2)緩解視網(wǎng)膜缺氧缺血狀態(tài)的治療:1)全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(panretinal photocoagulation,PRP),主要用于散瞳充分、屈光系統(tǒng)無明顯混濁的病例,使缺血區(qū)視網(wǎng)膜瘢痕化并缺氧,目的在于血管滲漏的減少及新生血管的消退;2)全視網(wǎng)膜冷凝術(shù),主要用于屈光系統(tǒng)混濁、PRP效果不好的病例;3)前房角光凝術(shù),PRP效果并不是非常迅速,則可以考慮聯(lián)合前房角光凝術(shù),但主要挽救開放的房角,對粘連關(guān)閉的房角無效。(3)降眼壓治療:1)藥物治療:主要是減少房水生成或增加房水引流從而降低眼壓,主要藥物為β-腎上腺素能阻滯劑、高滲劑、碳酸酐酶抑制劑、α2腎上腺素能興奮劑。2)手術(shù)治療:如藥物不能有效控制眼壓,為保存視力和(或)緩解癥狀則可行手術(shù)治療,手術(shù)方式有:濾過性手術(shù),但手術(shù)成功率較低,可以聯(lián)合絲裂霉素、氟尿嘧啶等延長手術(shù)效果;引流物植入術(shù),目前成為難治性NVG的常見治療方式;睫狀體破壞性手術(shù),此類手術(shù)針對NVG晚期病例,對于緩解眼痛癥狀、保留眼球有一定意義。

NVG的傳統(tǒng)單一治療方式難以地達(dá)到控制病情的目的,近來主張針對具體病例的聯(lián)合治療方案,即以上治療方式得綜合性應(yīng)用,其為NVG的治療帶來了新的思路,但高復(fù)發(fā)率、病情及眼壓控制的不穩(wěn)定性及可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥等因素始終存在。隨著近年來對NVG發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識及VEGF抑制劑在眼科疾病的推廣和使用,VEGF抑制劑選擇性地控制眼部新生血管的作用為NVG的治療迎來了新的曙光。

早期VEGF抑制劑主要用于眼底的新生血管疾病,如濕性AMD、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、缺血性中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞等。隨著VEGF抑制劑在濕性AMD中的成功應(yīng)用和推廣,bevacizumab開始迅速應(yīng)用于NVG,近年來關(guān)于bevacizumab在NVG中聯(lián)合應(yīng)用的報道廣泛而深入,而且對VEGF抑制劑在NVG中的臨床應(yīng)用研究藥物主要為bevacizumab,其他幾類藥物相對較少。通過對一系列臨床樣本的治療觀察,bevacizumab對NVG的治療是有效的[18]。

單純使用VEGF抑制劑對于NVG早期(虹膜紅變期)效果較為明顯,但對NVG中后期(即NVG開角期及NVG閉角期)患者效果稍差,部分需要手術(shù)干預(yù)治療。Aiello等[19]曾報道予玻璃體體腔注射1.25mg/0.05mL的bevacizumab(IVB)治療虹膜新生血管(NVI)和新生血管性青光眼(NVG),對眼壓不高的NVI患者第一次藥物注射后即出現(xiàn)明顯的NVI消退,雖然部分患者需要重復(fù)藥物注射;對于眼壓升高而未進(jìn)展為閉角型NVG的患者術(shù)后出現(xiàn)NVI消退伴眼壓下降,即使7/17眼(41%)需要手術(shù)治療。但已經(jīng)發(fā)展為閉角型的高眼壓NVG盡管給予玻璃體體藥物注射,有14/15眼術(shù)后2mo需手術(shù)干預(yù)治療。

VEGF抑制劑聯(lián)合PRP治療NVG比單純PRP治療NVG效果更為明顯。Tripathi等[20]曾報道一個病例回顧對照性研究,對比PRP治療NVG與PRP聯(lián)合IVB治療NVG,結(jié)果顯示聯(lián)合治療后虹膜新生血管消退更為明顯、眼壓降低更快,這提示PRP聯(lián)合IVB治療可減少NVG切開手術(shù)治療的幾率。

對于將行青光眼小梁切開術(shù)的NVG患者,術(shù)前使用VEGF抑制劑能顯著降低術(shù)中術(shù)后出血可能性,且短期即能出現(xiàn)虹膜新生血管的消退及眼壓的降低,但遠(yuǎn)期效果不確切。在Kitnarong等[21]曾報道,術(shù)前行PRP和1.25mg/ 0.1mL的bevacizumab(IVB)玻璃體腔注射的6例患者行小梁切除術(shù)聯(lián)合局部應(yīng)用絲裂霉素,4例患者術(shù)后1wk即出現(xiàn)虹膜新生血管(NVI)消退,5例患者于術(shù)后24wk內(nèi)不使用降眼壓藥物而眼壓能控制在21mmHg以內(nèi)。Bochmam等[22]將57眼患有NVG且行小梁切除術(shù)聯(lián)合局部應(yīng)用絲裂霉素的患者分別設(shè)置對照組,結(jié)果提示,術(shù)前1～5d曾行玻璃體腔注射1.25mg/0.1mL的bevacizumab (IVB)的患者術(shù)后前房出血及術(shù)后初始眼壓明顯降低,但3mo后兩組無明顯差異。

對于將行青光眼閥植入術(shù)的NVG患者,術(shù)前使用VEGF抑制劑能明顯降低術(shù)后前房出血發(fā)生率及明顯消退虹膜新生血管。Altinas等[23]報道了28例行青光眼閥植入的NVG合并虹膜新生血管(NVI),27例術(shù)前使用1.25mg的bevacizumab后房注射,術(shù)后均未出現(xiàn)前房出血,且術(shù)后1wk出現(xiàn)虹膜新生血管(NVI)消退,雖然缺乏對照組,但作者認(rèn)為術(shù)前VEGF抑制劑的使用降低了術(shù)后前房出血幾率、增加了手術(shù)安全性、降低了濾過手術(shù)失敗率。

以上研究證實:對于NVG患者的治療,我們的要盡可能在纖維血管膜和眼前段粘連發(fā)展并演發(fā)為閉角型青光眼之前進(jìn)行,此外玻璃腔內(nèi)VEGF抑制劑注射對于NVG患者所起的作用可能是短暫的,且部分患者仍需要行PRP或青光眼手術(shù)治療,但其快速降低眼壓和消退新生血管的作用是肯定的,并且也可為同期或后期的PRP或青光眼手術(shù)治療提供一個平穩(wěn)的過渡。VEGF抑制劑的使用在NVG患者的虹膜紅變前期、青光眼前期(虹膜紅變期)、青光眼開角期、青光眼閉角期均存在必要性,無論是單一用藥還是聯(lián)合用藥,都能減輕PRP和NVG手術(shù)的并發(fā)癥,提高治療的成功率,而使達(dá)到遠(yuǎn)期病情穩(wěn)定的治療目標(biāo)變得更為可能。

3 小結(jié)

VEGF抑制劑在NVG的治療中扮演著越來越重要的作用,其作用還在進(jìn)一步擴(kuò)展。大量文獻(xiàn)報道在早期診斷的高眼壓型NVG患者中使用VEGF抑制劑能明顯降低眼壓及消退新生血管,增強(qiáng)光凝及手術(shù)的效果,對于VEGF抑制劑在需要行手術(shù)治療的NVG患者中所起的明確作用,需要更深入及嚴(yán)格的前瞻對照試驗來明確,這也是今后的研究重點。總之,VEGF抑制劑在NVG的廣泛應(yīng)用為NVG的治療帶來了曙光,值得我們更深入的研究。

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Application of anti-vascular endothelial growth factor on the treatment of neovascular glaucoma

Ping Wu,Ping-Hua Li

Department of Ophthalmology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Ping-Hua Li.Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016,China.cylipinghua@163.com

·Neovascular glaucoma(NVG)is a common secondary glaucoma,often occurs secondary to diabetic retinopathy,central retinal vein occlusion and retinal ischemia syndrome.Its pathogenesis is complicated. Though conventional treatmentscan brieflyreduce elevated intraocular pressure,degenerate iris neovascularization, the long-term effect for controlling NVG is no t obvious. The treatment of NVG ushers in a new dawn with the indepth study on the pathogenesis of NVG and the use of vascular endothelial growth factor(VEGF)inhibitors in ophthalmic diseases.In this paper,the applications of VEGF inhibitors on the treatment of neovascular glaucoma are reviewed to provide new thoughts for the treatment of NVG.

neovascular glaucoma;anti-vascu larendothelial growth factor

吳平,在讀碩士研究生,研究方向:白內(nèi)障、青光眼、屈光手術(shù)。

李平華,碩士,主任醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師,研究方向:白內(nèi)障、青光眼、屈光手術(shù).cylipinghua@163.com

2015-06-07

2015-10-20

:Wu P,Li PH.Application of anti-vascular endothelial growth factor on the treatment of neovascular glaucoma.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11):1899-1901

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.16

Received:2015-06-07 Accepted:2015-10-20