王 璞 王嘉倫 王亞旭 王聿成

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102)

藏藥處方使用訶子烏頭配伍的概況及減毒機(jī)理分析

王 璞 王嘉倫 王亞旭 王聿成

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102)

目的：對(duì)藏藥處方中訶子與烏頭的配伍概況及訶子配伍烏頭的減毒機(jī)理進(jìn)行分析，探討其配伍的機(jī)理和意義。方法：從《四部醫(yī)典》和《藏醫(yī)秘方精選》中遴選出訶子配伍烏頭的相關(guān)處方進(jìn)行分析；通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，查找與訶子及烏頭的相關(guān)化學(xué)成分研究文獻(xiàn)，進(jìn)行遴選分析。結(jié)果：從選出相關(guān)藏藥處方中發(fā)現(xiàn)，訶子與烏頭配伍，訶子通常用量大于烏頭；通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)分析，訶子配伍烏頭減毒存在物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)論：藏藥處方中烏頭常配伍訶子共用，訶子配伍烏頭減毒的情況及機(jī)理已有初步的分析結(jié)果，進(jìn)一步的相關(guān)研究需要繼續(xù)進(jìn)行。

藏藥；訶子；烏頭；配伍；減毒機(jī)理

文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn)，在藏醫(yī)臨床中[1]，訶子與烏頭配伍使用非常多見，并且在多種疾病的治療方劑中，二者配伍是其主要組成部分。我們?cè)诤芏嗵幏街邪l(fā)現(xiàn)，具有毒性的烏頭，用量較大，而同時(shí)訶子的量也相應(yīng)增大。因此，筆者就二者在藏醫(yī)藥處方中[2]的配伍使用進(jìn)行了一系列的文獻(xiàn)研究及藥理分析，旨在探討其配伍規(guī)律和意義。

1 含有訶子配伍烏頭的藏藥處方分析

1.1 處方整理結(jié)果[3-4]筆者共搜集了近七十首藏藥處方，按臨床所治疾病分類，共分為15類疾病，包括風(fēng)上血亢、赤巴病、培根病、不消化癥、痞瘤癥瘕、一般熱病、流感、喉蛾、痢疾、急性黃疸、頭顱疾病、胃病、風(fēng)濕、膽囊炎及其他疾病，方中使用烏頭有船形烏頭、草烏、細(xì)葉烏頭、白花烏頭和生烏頭。整理結(jié)果見表1。

1.2 處方小結(jié) 通過(guò)以上整理，得出以下結(jié)論：通常情況下，在同時(shí)使用訶子和烏頭的處方中，訶子的用量常大于烏頭，大約為其1.5～6倍，而且訶子與烏頭的用量都較大，大于50 g(四十首方子)。同時(shí)，在少量處方中，訶子與烏頭的用量相等，在個(gè)別處方中訶子的用量大約是烏頭的二分之一。故可以認(rèn)為，訶子與烏頭配伍很大可能為利用訶子緩解烏頭的毒性。

2 訶子配伍烏頭的解毒機(jī)理分析

通過(guò)對(duì)以上資料整理的分析，初步了解了藏藥處方中訶子緩解烏頭毒性的配伍思想，筆者進(jìn)一步應(yīng)用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)[5]從現(xiàn)代化學(xué)成分角度研究分析訶子對(duì)烏頭的解毒作用。

2.1 烏頭與訶子的主要化學(xué)成分 烏頭屬植物生物堿包括雙酯型生物堿、單酯型生物堿、氨醇型生物堿和其他類生物堿。烏頭屬藥用植物的主要成分是雙酯型生物堿，約占總重的7%～10%，具有顯著的生理活性，同時(shí)也是毒性成分。烏頭屬雙酯型生物堿的基本骨架可分為三大類：C18-，C19-，C20-二萜生物堿類。其中C19-雙酯型生物堿是目前發(fā)現(xiàn)最多的一類生物堿，也是目前發(fā)現(xiàn)最具毒性的植物成分之一，又常稱為烏頭堿型生物堿，如烏頭堿(Aconitine)、中烏頭堿(新烏頭堿Mesaconitine)，次烏頭堿(下烏頭堿Hypaconitine)、去氧烏頭堿(De-oxyaconitine)等[6]。

表1 藏藥處方中訶子與烏頭的用量比

以川烏為例，其含雙酯型烏頭堿約0.4%～0.8%，如烏頭堿、中烏頭堿、下烏頭堿、杰斯烏頭堿(Jasaconitine)、異翟雀堿(Isodelphinine)等。這類化合物的分子結(jié)構(gòu)中，C8-OH乙酰化，C14-αOH芳?；?苯甲酰化、茴香酰化或肉桂?；?，因而呈強(qiáng)烈的毒性，是烏頭中的主要毒性成分。川烏中單酯型烏頭堿分子結(jié)構(gòu)中僅C14-αOH芳香化，如苯甲酰烏頭胺(Benzoylaconine)、苯甲酰中烏頭胺(Benzoylmesaconine)和苯甲酰下烏頭胺(Benzoylhypaconine)，這類化合物的毒性明顯減小，僅為雙酯型烏頭堿的1/1000～1/100，若進(jìn)一步水解為相應(yīng)的醇胺(烏頭胺、中烏頭胺和下烏頭胺)，則幾乎無(wú)毒性，且作用性質(zhì)也與母體化合物不同[7]。

訶子果實(shí)含鞣質(zhì)21%～37.36%，去核果肉較全果肉含鞣質(zhì)為高，嫩的果實(shí)較成熟果實(shí)含鞣質(zhì)多。其主要成分為訶子酸(Chebulinic Acid)、訶黎勒酸(Chebulagic Acid)、1，3，6-三沒(méi)食子酰葡萄糖(1，3，6-trigalloyl-β-glucose)及1，2，3，4，6-五沒(méi)食子酰葡萄糖(1，2，3，4，6-pentagalloyl-β-glucose)、鞣云實(shí)素(Corilagin)、原訶子酸(Terchebin)、并沒(méi)食子酸(即鞣花酸(Ellagic Acid)及沒(méi)食子酸。此外葉及果實(shí)尚含莽草酸(Shikimic Acid)、去氫莽草酸(Dehydroshikimic Acid)、奎寧酸(Quinic Acid)、阿拉伯糖(Arabinose)、果糖(Fructose)、葡萄糖(Dextrose)、蔗糖(Sucrose)、鼠李糖和氨基酸；氨基酸鮮品中有11種，干品中有7種[8]。還含番瀉苷A(Sennoside A)、訶子素(Chebulin)、維生素P 19～103 mg/100 g、維生素C 92 mg/100 g(鮮果)、鞣酸酶(Tannase)、多酚氧化酶(Polyphenol Oxidase)、過(guò)氧化物酶、抗壞血酸氧化酶等[9]。

2.2 烏頭中毒表現(xiàn)及救治 烏頭毒性很強(qiáng)，臨床上多因誤服過(guò)量或服用生品藥酒及生品不經(jīng)久煮或配伍不當(dāng)而致中毒，中毒癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)為主，其次為消化系統(tǒng)。多數(shù)在服藥后10 min至2 h出現(xiàn)中毒反應(yīng)。中毒輕者在服藥后15～30 min出現(xiàn)口舌及全身發(fā)麻、惡心、嘔吐、呼吸急迫、胸部重壓感；中毒中度者可見煩躁汗出、四肢痙攣、言語(yǔ)障礙、呼吸困難、血壓下降、體溫不升、面色蒼白、皮膚發(fā)冷、脈象遲弱、心律紊亂等癥狀，心電圖可見多源性和頻發(fā)性不規(guī)則期前收縮。中毒重度者見神志不清或昏迷、口唇指端發(fā)紺、脈微欲絕、二便失禁，心電圖可見心室纖顫及室性停搏，最后可因心臟或呼吸衰竭而死亡[10]。

臨床救治包括四個(gè)方面：1)對(duì)中毒時(shí)間不長(zhǎng)者，先催吐、洗胃，以減少毒物吸收。2)補(bǔ)液糾正電解質(zhì)失衡[11]。3)搶救的關(guān)鍵是及時(shí)和嚴(yán)格的控制嚴(yán)重的心律失常，而解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制是搶救的首要措施，阿托品能對(duì)抗烏頭堿引起的迷走神經(jīng)過(guò)度興奮，并通過(guò)膽堿能神經(jīng)的外因作用解除竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制，從而促進(jìn)高位起搏點(diǎn)自律性的恢復(fù)和提高，恢復(fù)對(duì)整個(gè)心臟的控制，消除心肌異位節(jié)律，終止快速心律失常，故阿托品是搶救烏頭中毒致嚴(yán)重心律失常的首選藥。早期、足量、維持應(yīng)用阿托品，達(dá)到和維持“阿托品化”，以心率維持在100次/min左右為宜，并強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，根據(jù)心率、房室傳導(dǎo)阻滯、早搏酌情調(diào)節(jié)，有室性心律失常加利多卡因治療[12-14]。4)中藥解毒：生白蜜200 g即刻服；生姜、甘草各30 g、綠豆120 g水煎服，尚有用苦參、黃連、黑豆等解毒的報(bào)道[11]。

2.3 訶子配伍烏頭化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)分析 訶子的主要成分為鞣質(zhì)，鞣質(zhì)對(duì)烏頭中的生物堿在理論上是有一定的解毒作用的。其理論原理是：鞣質(zhì)多含酚羥基，有一定的酸性，能與烏頭中的生物堿反應(yīng)，理論上的反應(yīng)原理是由于鞣質(zhì)分子量大，可以與生物堿生成不溶于水的絡(luò)合物，從而從溶液中沉淀出來(lái)，達(dá)到降低毒性的作用。同時(shí)烏頭中的生物堿乙?；鶖?shù)量越多毒性越小，鞣質(zhì)與烏頭堿結(jié)合后，乙?；鶖?shù)目增加，進(jìn)一步降低毒性，從而有效降低烏頭中有毒生物堿的含量[15]。

傳統(tǒng)中藥中通過(guò)加熱使烏頭中有毒烏頭堿含量降低的方法是使其14C與8C的雙酯基團(tuán)水解，水解為兩個(gè)一級(jí)反應(yīng)的連鎖反應(yīng)，先脫去乙?；?，再脫去苯甲?；磻?yīng)，兩步反應(yīng)速度常數(shù)均隨遞質(zhì)的pH值降低而增大，成拋物線型[16]。訶子的鞣質(zhì)為酸性，可以有效的降低遞質(zhì)的pH值，這也很可能是其降低烏頭毒性的原因之一。

3 小結(jié)

通過(guò)處方分析，筆者發(fā)現(xiàn)訶子與烏頭配伍存在著明顯的用量特點(diǎn)，即訶子用量大多數(shù)情況下大于烏頭用量，這說(shuō)明其配伍目的可能是以訶子減烏頭毒性；在整理藏醫(yī)藥文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，筆者又分析了現(xiàn)代訶子與烏頭的化學(xué)成分研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)訶子中的鞣質(zhì)類成分可能是減烏頭毒(烏頭堿)的物質(zhì)基礎(chǔ)，為訶子配伍烏頭的減毒機(jī)制提供了佐證。對(duì)于訶子配伍烏頭的減毒機(jī)制的詳細(xì)情況，仍需進(jìn)一步深化研究。

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(2014-02-24收稿 責(zé)任編輯：曹柏)

Analysis of Tibetan Medicine Prescription Regarding Compatibility between Terminalia Chebula and Aconitum and Attenuated Mechanism

Wang Pu， Wang Jialun ，Wang Yaxu ，Wang Yucheng

(CollegeofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China)

Objective:To analyze Tibetan medicine prescription regarding compatibility between Terminalia chebula and Aconitum and the compatibility attenuated mechanism，and to explore the mechanism and significance of its compatibility. Methods:Analyzed relevant prescriptions from the Si Bu Yi Dian And Zangyi Mi Fang Jing Xuan, and research papers of chemical ingredients. Results:Based on prescriptions under research it has been discovered the dosage of Terminalia was usually greater than the dosage of Aconitu; relevant literature proved attenuated mechanism has material foundation. Conclusion:There has been preliminary revealing of attenuated mechanisms of combined use of Terminalia and Aconitum, further research needs to be done

Tibetan medicine; Terminalia chebula; Aconitum; Compatibility; Attenuated mechanism

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項(xiàng)目(編號(hào)：2013-JYBZZJS-035)；北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題研究生資助項(xiàng)目(編號(hào)：2013-JYBZZ-XS-099)

R284；R29

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.038