李 娟，張婷婷，王以尚，韓 春，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內一科，北京 100853

西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療K-RAS野生型晚期結直腸癌療效觀察

李 娟，張婷婷，王以尚，韓 春，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內一科，北京 100853

目的觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療K-RAS野生型晚期結直腸癌的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2008年2月- 2014年7月我院收治的98例經(jīng)病理學證實的K-RAS基因野生型晚期結直腸癌患者的臨床資料，其中44例應用西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)或奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案，54例應用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案治療。每例至少接受2個周期以上化療，每6周進行療效評價，按照實體瘤客觀療效評價標準1.1版評價療效。結果98例均可進行療效評價。其中西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑組完全緩解(complete response，CR) 2.27%、部分緩解(partial response，PR) 63.64%、病情穩(wěn)定(stable disease，SD) 25%、病情進展(progression disease，PD) 9.09%；西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組CR 0、PR 40.74%、SD 44.45%、PD 14.81%；兩組客觀緩解率(objective response rate，ORR)(65.91% vs 40.74%，P=0.013)差異有統(tǒng)計學意義，疾病控制率(disease control rate，DCR)(90.91% vs 85.19%，P=0.390)及中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)(8.4個月vs 7.7個月，P=0.580)差異無統(tǒng)計學意義。結論西妥昔單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎的化療方案一線治療K-RAS野生型晚期結直腸癌患者，其療效不劣于西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案。兩組不良反應無明顯差異，值得臨床推廣。

結直腸腫瘤；西妥昔單抗；化學治療

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第3位[1]。40% ～ 50%的結直腸癌患者確診時已發(fā)生遠處轉移，從而失去了手術治療機會，即使已行根治性手術的患者，仍有50%以上最終出現(xiàn)復發(fā)、轉移[2-3]。晚期結直腸癌一線化療藥物主要為奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他濱等，其治療有效率為35% ～50%，中位總生存一般約20個月。隨著分子靶向藥物西妥昔單抗的問世及在臨床中應用，對于K-RAS野生型患者，化療聯(lián)合靶向治療的有效率高達60% ～ 70%，中位生存期已超過28個月[4]。為進一步驗證西妥昔單抗在晚期結直腸癌治療中的療效，本研究回顧性分析了我院98例經(jīng)病理學證實的K-RAS基因野生型晚期結直腸癌患者，其中44例采用西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)或奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案，54例采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案，現(xiàn)將其臨床療效及安全性匯報如下。

資料和方法

1 一般資料 收集2008年2月- 2014年7月我院腫瘤科收治的98例經(jīng)病理學證實的晚期結直腸癌患者的臨床資料，所有患者K-RAS基因檢測(12、13密碼子)均為野生型，ECOG評分≤2分，經(jīng)CT或MRI等影像學檢查證實均有可測量病灶，預計生存期≥3個月，血常規(guī)、心、肺、肝、腎功能正常，無明確化療禁忌證。所有患者均簽署知情同意書，接受至少兩個周期的化療。其中男性69例，女性29例，中位年齡55(21 ～ 75)歲，54例接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療，44例行西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或XELOX方案治療。臨床資料詳見表1。

2 治療方法 西妥昔單抗(C225，默克雪蘭諾有限公司)首劑為400 mg/m2，輸注時間為120 min，之后每周250 mg/m2，輸注時間為60 min，或首劑及之后每2周均為500 mg/m2。每次應用西妥昔單抗前均給予抗組胺藥物預防輸液反應和過敏反應。聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎的化療：FOLFOX方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2，靜脈推注，d1，2 400 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注46 h；每2周為1個周期。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱850 ～ 1 000 mg/m2，2次/d，d1 ～ d14；每3周為1個周期。聯(lián)合以伊立替康為基礎的化療：FOLFIRI方案：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2，靜脈推注，d1，2 400 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注46 h；每2周為1個周期。治療持續(xù)至病情進展或患者不能耐受為止?；熐八谢颊呔o予預防性止吐治療。

3 療效評價 近期療效評價參照實體瘤客觀療效評價標準1.1版，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進展(progression disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR+PR的例數(shù)占所有病例的百分比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD的例數(shù)占所有病例的百分比；無進展生存期(progression-free survival，PFS)為治療開始至疾病進展或患者死亡時間。所有患者均每6周進行1次療效評價。隨訪日期截止于2014年11月。

4 不良反應 按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0版評價，分為1 ～ 5級。如果出現(xiàn)3級及以上的皮疹，則推遲使用西妥昔單抗直至皮疹降為2級以后再次使用，如果發(fā)生3級及以上的中性粒細胞減少、腹瀉及神經(jīng)毒性，下一周期化療時化療藥物減量至原劑量的75%，如果2次劑量調整后仍出現(xiàn)3級及以上的不良反應，則停止治療。

5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件，對匯總的資料進行統(tǒng)計學分析。應用Kaplan-Meier進行生存分析描繪，ORR和DCR的比較采用χ2檢驗，若有理論頻數(shù)＜5，則采用校正χ2檢驗，若有理論頻數(shù)＜1，則采用Fisher確切檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 一般資料 兩組患者在男女比例、年齡、腫瘤轉移部位個數(shù)、腫瘤分化程度以及應用西妥昔單抗的周期數(shù)方面，差異無統(tǒng)計學意義。其中在腫瘤部位、是否和卡培他濱聯(lián)合治療方面，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑方案組與聯(lián)合FOLFIRI方案組化療的中位周期數(shù)分別為9和8。見表1。

2 療效評價 98例均完成了至少兩個周期的治療，且均進行了療效評價，其中西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑方案治療組比西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療組客觀緩解率高(P=0.013)，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

3 生存分析 西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑方案治療組較聯(lián)合FOLFIRI方案治療組的中位無進展生存期延長0.7個月，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.580)。見表3和圖1。

4 不良反應 入組患者出現(xiàn)的不良反應主要為皮疹、中性粒細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性等，其中大多比較輕微，以1、2級不良反應為主，3、4級不良反應較少見。兩組患者顏面、頸部、前胸及后背部均出現(xiàn)不同范圍的痤瘡樣皮疹(75% vs 81.48%)，多出現(xiàn)在用藥后第2、3周。伊立替康組腹瀉發(fā)生率明顯高于奧沙利鉑組(44.45% vs 18.18%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.550)。奧沙利鉑組神經(jīng)毒性發(fā)生率較伊立替康組明顯增高(59.09% vs 5.56%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.550)。其中西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案7名患者中均未出現(xiàn)嚴重的腹瀉，其中兩名患者出現(xiàn)了2級的手足綜合征。見表4。

圖 1 兩組結直腸癌患者無進展生存曲線Fig. 1 Progression-free survival curve of colorectal cancer patients in two groups

表1 兩組結直腸癌患者的一般情況比較Tab. 1 Comparison of general data of colorectal cancer patients in two groups (n, %)

表3 兩組結直腸癌患者中位無進展生存期比較Tab. 3 Comparison of mPFS of colorectal cancer patients in two groups

表4 兩組結直腸癌患者不良反應比較Tab. 4 Comparison of adverse reactions in colorectal cancer patients in two groups (n, %)

討 論

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在許多實體腫瘤中均高表達，其在結直腸癌中的表達為60% ～ 80%[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的高表達提示腫瘤的預后較差[7]。西妥昔單抗是重組人鼠嵌合的lgG1單克隆抗體，與EGFR特異性結合抑制EGFR介導的細胞內信號轉導，從而抑制細胞增殖、腫瘤血管生長、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤浸潤和轉移，同時還可以通過誘發(fā)抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)進一步殺死腫瘤細胞。

K-RAS基因是轉移性結直腸癌EGFR單抗靶向治療療效預測的重要分子標記物，2008年美國臨床腫瘤學會會議上，Van Cutsem等[8]報道在CRYSTAL試驗中，檢測分析540例腫瘤組織標本K-RAS基因突變狀態(tài)與臨床療效的相關性，540例的臨床特點和治療結果與意向治療(ITT)人群相似，其中348例(64.4%)為K-RAS基因野生型，192例(35.6%)為突變型，野生型患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療效果明顯優(yōu)于單獨FOLFIRI組：RR 59% vs 43%，mPFS 9.9個月vs 8.7個月，中位總生存期顯著優(yōu)于單純化療組(23.5個月vs 20.0個月，P=0.009 4)[8]。另一項OPUS研究結果顯示，在K-RAS野生型患者中，聯(lián)合西妥昔單抗組與單純化療組相比，RR明顯提高(61% vs 37%)，mPFS 8.3個月vs 7.2個月，總生存期有延長的趨勢(22.8個月vs 18.5個月，P=0.39)[9]。以上試驗證明，C225聯(lián)合伊立替康、奧沙利鉑等一線常用化療藥物的療效均優(yōu)于單純化療。

表2 兩組結直腸癌患者療效評價Tab. 2 Comparison of efficacy of colorectal cancer patients in two groups

COIN研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或XELOX一線治療K-RAS野生型晚期結直腸癌患者，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗未帶來OS(17.0個月vs 17.9個月，P=0.67)或PFS(兩組均為8.6個月，P=0.60)獲益[10]。2010年的亞組分析發(fā)現(xiàn)，轉移瘤數(shù)目＜2的亞組和化療使用FOLFOX的亞組，西妥昔單抗聯(lián)合化療能顯著獲益，HR分別為0.73和0.72；而XELOX化療組不能獲益的原因可能是卡培他濱導致了3、4級的腹瀉明顯增加(17% vs 30%)，大部分患者需減量而影響了療效[11]。另一項來自北歐的大型Ⅲ期隨機對照研究NORDIC Ⅶ發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合Nordic FLOX方案(靜脈推注5-FU/LV/奧沙利鉑)一線治療K-RAS野生型結直腸癌，不但PFS沒獲益，反而縮短(7.9個月vs 單純化療8.7個月，P=0.66)[12]。因此2012年結直腸癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南將轉移性結直腸癌的靶向治療和FOLFOX方案與西妥昔單抗聯(lián)合的方案刪除。Vale等[13]薈萃分析了7個有K-RAS狀態(tài)分析的化療聯(lián)合抗表皮細胞生長因子受體單克隆抗體的臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影響西妥昔單抗與奧沙利鉑療效的可能是方案中5-FU的給藥方式，即西妥昔單抗只適合與靜脈輸注的5-FU聯(lián)合(FOLFOX)，而不適合與推注(FLOX)或口服(XELOX)給藥的氟尿嘧啶聯(lián)合。

2014年ASCO大會公布的CALGB80405研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX與聯(lián)合FOLFIRI方案的ORR分別為67%和62%，OS分別為30.1個月和28.9個月[14]。該研究提示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX較聯(lián)合FOLFIRI無論是ORR還是OS均略顯優(yōu)勢。我院回顧性分析的數(shù)據(jù)同樣提示，西妥昔單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為主的方案客觀緩解率優(yōu)于與FOLFIRI聯(lián)合的方案(65.91% vs 40.74%， P=0.013)，差異有統(tǒng)計學意義。中位PFS與奧沙利鉑聯(lián)合治療組較FOLFIRI方案治療組延長了0.7個月，但差異無統(tǒng)計學意義。CALGB80405研究及本研究提示，西妥昔單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎的化療方案一線治療K-RAS野生型晚期結直腸癌患者，其療效不劣于聯(lián)合FOLFIRI的方案，雖然目前西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案尚未重新列入NCCN指南，但上述研究結果為我們臨床應用西妥昔單抗與以奧沙利鉑為主的方案聯(lián)合提供了依據(jù)。

PIessevaux等[15]研究表明，以西妥昔單抗為基礎的聯(lián)合方案治療轉移性結直腸癌，早期腫瘤縮小-即第一次CT掃描時(第8周)腫瘤縮小≥20%與是否可行R0切除、疾病進展時間和總生存期密切相關[15-17]。本研究中西妥昔單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為主的方案客觀緩解率為65.91%，其中絕大部分患者是在第6周或第12周療效評價時即達到CR或PR，且該方案不良反應可耐受。因此可以推測，其對于轉移性結直腸癌患者的轉移灶較局限，特別是僅局限于肝或肺部，經(jīng)過內科治療腫瘤縮小后，可以使轉移灶從不可切除轉化成可切除。該類患者的新輔助化療可首選西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案，使更多的患者達到早期腫瘤縮小，爭取更高的手術根治的機會，從而延長患者的生存期。但本研究為回顧性研究，病例范圍選擇有限，病例數(shù)較少且部分患者PFS未達到觀察終點，所以無論是西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑組還是聯(lián)合伊立替康方案組PFS均低于上述臨床研究，仍需繼續(xù)進行隨訪及大樣本的隨機前瞻性研究進一步證實。

此外西妥昔單抗安全性較好，不良反應輕微，主要不良反應為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、皸裂、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、蕁麻疹及低血壓等[18]。臨床研究證實，痤瘡樣皮疹可以作為西妥昔單抗治療效果的一個預測指標，其嚴重程度與療效呈正相關[19]。本研究中兩組患者均出現(xiàn)不同程度的痤瘡樣皮疹(75% vs 81.48%)，當患者停用西妥昔單抗后，皮疹癥狀均可好轉。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎的化療方案一線治療K-RAS野生型晚期結直腸癌，其療效不劣于西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案。兩組不良反應無明顯差異，值得臨床推廣。

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Efficacy observation of cetuximab combined with chemotherapy for patients with K-RAS wild-type advanced colorectal cancer

LI Juan, ZHANG Tingting, WANG Yishang, HAN Chun, BAI Li
No.1 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

BAI Li. Email: libai1959@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of cetuximab with FOLFIRI or FOLFOX/XELOX as first-line chemotherapy for patients with K-RAS wild-type advanced colorectal cancer.MethodsClinical data about 98 histopathology confirmed patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer admitted to our hospital from February 2008 to July 2014 were collected and analyzed. Forty-four patients received cetuximab plus FOLFOX/XELOX, 54 patients received cetuximab plus FOLFIRI. Each patient received at least two cycles of chemotherapy, every 6 weeks for evaluation. The efficacy was evaluated according to RECIST 1.1.ResultsNinety-eight patients were available for evaluation. In cetuximab plus FOLFOX/XELOX group, the complete response (CR) was 2.27%, partial response (PR) was 63.64%, stable disease (SD) was 25%, and progressive disease (PD) was 9.09%. In cetuximab plus FOLFIRI group, CR was 0%, PR was 40.74%, SD was 44.45%, PD was 14.81%. The objective response rate (ORR) of these two groups were 65.91% and 40.74%, respectively, which was of statistically significant difference (P=0.013). The disease control rate (DCR) were 90.91% and 85.19% respectively, which showed statistically significant difference (P=0.390). The median progression-free survival (PFS) was 8.4 months and 7.7 months respectively, with no statistically significant differences (P=0.580).ConclusionThe efficacy of addition of cetuximab to oxaliplatin-based chemotherapy in first-line treatment for K-RAS wild-type advanced colorectal cancer is not inferior to cetuximab combined with FOLFIRI regimen. Adverse reactions show no significant difference between the two groups, which suggests that it is worthy of promotion.

colorectal neoplasms; cetuximab; chemotherapy

R 735.3

A

2095-5227(2015)06-0590-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.019

時間：2015-03-31 10:03

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150331.1003.001.html

2015-01-04

李娟，女，在職碩士，醫(yī)師。研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤。Email: juanli_301@163.com

白莉，女，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，出站博士后。Email: libai1959@163.com