徐橋

[摘要] 目的 探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對(duì)單相抑郁患者認(rèn)知功能的影響。 方法 74例單相抑郁患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各37例。兩組患者均口服氟西汀治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予6周rTMS治療，刺激頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度80%運(yùn)動(dòng)閾值。于治療前及治療6周后采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)價(jià)患者抑郁改善程度，并用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）和時(shí)間相關(guān)電位（ERP）P300評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能改變。 結(jié)果 治療后治療組HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05），且治療組臨床有效率為78.4%，也明顯高于對(duì)照組的48.6%（P<0.05）。WCST測(cè)驗(yàn)中，治療組于治療后正確反應(yīng)數(shù)和完成分類數(shù)較治療前明顯增加，且顯著高于對(duì)照組（79.5±13.7 vs 68.4±11.9，3.8±1.6 vs 2.9±1.4，P<0.05），治療后ERP檢測(cè)結(jié)果顯示，兩組患者N2波潛伏期、P3波潛伏期均較治療前縮短，P3波幅較治療前增大，且上述指標(biāo)均以治療組的改善幅度較顯著，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 rTMS聯(lián)合氟西汀可有效改善單相抑郁患者的認(rèn)知功能和抑郁情緒，其療效明顯優(yōu)于單用抗抑郁藥物治療。

[關(guān)鍵詞] 單相抑郁癥；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；認(rèn)知功能

Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function in unipolar depression

XU Qiao1 TANG Yiping2 HU Minyou1 XU Ruizhi1 LIANG Yin1

1.Department of Psychiatry， the Second People's Hospital of Taizhou，Taizhou 317200，China； 2.Department of Psychosomatic，the Second People's Hospital of Taizhou in Zhejiang Province，Taizhou 317200，China

[Abstract] Objective To explore the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on cognitive function in unipolar depression. Methods A total of 74 patients with unipolar depression were randomly divided into treatment group （37 cases） and control group （37 cases）. The both groups were treated with fluoxetine， and the treatment group was given rTMS （10 Hz， 80% motor threshold） besides of routine drugs for 6 weeks. Before treatment and 6 weeks after treatment， the Hamilton depression rating scale （HAMD） was used to evaluate depressed emotions， and Wisconsin card sorting test （WCST） and event-related potential （ERP） P300 were used to evaluate cognitive function. Results Compared with control group， patients in treatment group had lower levels of scores of HAMD after treatment （P<0.05）. The effective rate in treatment group was 78.4%， which obviously higher than that in control group（48.6%）（P<0.05）. The response correct and categories completed of WCST in treatment group was significantly increased than before treatment，and significantly higher than the control group（79.5±13.7 vs 68.4±11.9，3.8±1.6 vs 2.9±1.4，P<0.05）. The test results of ERP showed that the N2 and P3 latencies were significantly shorter and the amplitude of P3 was significantly higher in the both groups than before treatment， and all of these indexes improved significantly more in the treatment group than in the control group（P<0.05）. Conclusion rTMS combined with fluoxetine can significantly improve cognitive function and depressive symptoms with unipolar depression， the curative effect is superior to the treatment with antidepressant alone.

[Key words] Unipolar depression； Repetitive transcranial magnetic stimulation； Cognitive function

抑郁癥患者除情緒癥狀外還伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙，且獨(dú)立于抑郁癥狀之外，是患者即便是緩解期也不能恢復(fù)社會(huì)功能的主要原因之一[1]，因此改善抑郁患者認(rèn)知功能是抑郁癥治療的重要組成部分，可使患者更好地恢復(fù)社會(huì)功能，提高患者的生活質(zhì)量。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種新型無(wú)創(chuàng)的物理治療技術(shù)，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥、抑郁癥等精神障礙的治療，并取得良好效果[2]，但有關(guān)其對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改善作用目前卻少見(jiàn)報(bào)道。本研究應(yīng)用rTMS對(duì)單相抑郁癥患者進(jìn)行治療，旨在探討rTMS對(duì)單相抑郁患者認(rèn)知功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年7月～2014年8月于我院住院的單相抑郁患者74例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-Ⅳ）》的抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)型抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)評(píng)分>17分；（3）年齡20～60歲；（4）入選前2周未服用任何抗精神病藥物，治療過(guò)程中患者合作并能完成所需檢查項(xiàng)目，并由患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦器質(zhì)性精神障礙，精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁的患者；（2）雙相情感障礙抑郁發(fā)作或抑郁性人格障礙患者；（3）患者顱內(nèi)有金屬材料或帶有起搏器。入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各37例。治療組男21例，女16例，年齡（41.3±14.7）歲，受教育年限（10.6±3.8）年，病程（24.4±12.8）個(gè)月。對(duì)照組男19例，女18例，年齡（42.5±13.6）歲，受教育年限（9.7±3.2）年，病程（22.8±11.4）個(gè)月。兩組患者在年齡、性別、受教育年限、病程等臨床基線資料的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法

對(duì)照組患者給予氟西汀（美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)）口服治療，20 mg/d。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rTMS治療，采用英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的RAPID2型經(jīng)顱磁刺激儀，使用環(huán)形線圈，直徑12.5 cm，刺激部位在左前額葉背外側(cè)，治療時(shí)要求患者取舒適體位并保持全身放松，將其下顎置于固定支架上，線圈放置與頭皮平行，磁刺激頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，每串刺激1 s，間歇11 s，每天治療20 min，每周治療5次。兩組患者治療周期群為6周，研究期間兩組患者均不聯(lián)合其他抗抑郁藥物、抗精神病藥物或苯二氮■類藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1臨床療效評(píng)價(jià) 分別于治療前及治療6周后應(yīng)用HAMD量表（17項(xiàng)版本）由兩名經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師對(duì)兩組患者的抑郁程度進(jìn)行評(píng)定，并根據(jù)HAMD的減分率評(píng)定臨床療效：HAMD減分率≥50%為有效。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 于治療前和治療6周后對(duì)兩組患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)方法包括：（1）威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）：檢測(cè)在安靜的環(huán)境及統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)下完成，WCST由4張模板和48張卡片組成，記錄測(cè)驗(yàn)的總應(yīng)答數(shù)、正確反應(yīng)數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和完成分類數(shù)。（2）時(shí)間相關(guān)電位（ERP）P300：應(yīng)用丹迪Keypoint四通道誘發(fā)電極儀，要求患者對(duì)靶刺激做按鍵反應(yīng)，儀器自動(dòng)記錄反應(yīng)時(shí)間并計(jì)算命中率，每個(gè)患者測(cè)試2次，結(jié)果取平均值，以波形重疊吻合為結(jié)果，主要觀察N2潛伏期、P3潛伏期及波幅。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后抑郁程度及臨床療效比較

治療前兩組患者HAMD評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療6周后，兩組患者HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低，治療組變化更明顯，治療后治療組HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療組臨床有效率為78.4%，對(duì)照組為48.6%，兩組患者臨床有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者HAMD評(píng)分及有效率比較

2.2兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較

WCST評(píng)分結(jié)果顯示，治療前兩組患者各項(xiàng)WCST評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療6周后兩組評(píng)分均較治療前有所改善，其中治療組正確反應(yīng)數(shù)及完成分類數(shù)較治療前顯著升高，且明顯高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。ERP結(jié)果顯示，治療前N2及P3波潛伏期和P3波幅兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組患者的N2及P3波潛伏期均較治療前縮短，P3波幅較治療前增大，其中治療組變化更明顯，上述指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表2 治療前后兩組患者WCST評(píng)估結(jié)果比較（x±s）

3 討論

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是指重復(fù)利用時(shí)變磁場(chǎng)作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流來(lái)改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的一項(xiàng)生物刺激技術(shù)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可改善腦血流和腦代謝水平，增強(qiáng)神經(jīng)軸突再生能力，上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)去甲腎上腺素（NE）受體密度下降，減弱下丘腦突觸后膜五羥色胺（5-HT）受體敏感性，增加紋狀體及海馬多巴胺（DA）遞質(zhì)釋放進(jìn)而改善抑郁癥狀[4]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)rTMS治療6周后，HAMD評(píng)分明顯低于僅應(yīng)用氟西汀治療的對(duì)照組，且臨床有效率也明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明rTMS對(duì)單相抑郁患者療效確切。Tarhan等[5]對(duì)6例高度耐藥的抑郁癥患者應(yīng)用rTMS進(jìn)行開(kāi)放性研究，其使用高頻率（20Hz）、低強(qiáng)度（80%運(yùn)動(dòng)閾值）rTMS對(duì)左額葉進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)2例患者有一定進(jìn)步，HAMD評(píng)分減少26%。

認(rèn)知功能是指大腦對(duì)信息加工處理的能力，即神經(jīng)系統(tǒng)分辨、整合信息，并解決問(wèn)題和完成任務(wù)的綜合能力[6]。抑郁患者的認(rèn)知功能障礙涉及注意力、執(zhí)行力、記憶力、學(xué)習(xí)等多方面，以執(zhí)行功能障礙及注意缺陷尤為突出。目前研究認(rèn)為前額葉結(jié)構(gòu)改變及功能下降是抑郁癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的主要原因之一[7]。本研究以左前額葉背外側(cè)為中心進(jìn)行rTMS治療，以探討rTMS對(duì)單相抑郁患者認(rèn)知功能的影響。

WCST是目前檢測(cè)認(rèn)知功能的經(jīng)典方法之一，其可綜合反應(yīng)患者的思維組織能力，干擾抑制能力和執(zhí)行能力[8]。P300作為一種特殊的誘發(fā)電位能較客觀的反映大腦高級(jí)功能，其內(nèi)源性成分（包括N2和P3波）與人的注意及記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)，也是一種重要的認(rèn)知功能檢查手段[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組WCST完成分類數(shù)及正確反應(yīng)數(shù)較治療前明顯升高，且顯著高于對(duì)照組。ERP檢查顯示治療組經(jīng)rTMS治療后N2及P3波潛伏期明顯縮短，P3波幅明顯增大，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明rTMS可有效改善單相抑郁患者的認(rèn)知功能，對(duì)抗抑郁藥物可起到增效的作用。Guse B等[10]研究也發(fā)現(xiàn)rTMS可顯著改善抑郁患者工作記憶能力、認(rèn)知靈活性及言語(yǔ)流暢性等認(rèn)知功能。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，rTMS對(duì)腦內(nèi)DA、NE等多種神經(jīng)遞質(zhì)及遞質(zhì)傳遞，不同腦區(qū)內(nèi)包括5-HT、N-甲酰-D-門冬氨酸在內(nèi)的多種受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性基因的表達(dá)有明顯影響[11]，這些影響可能是rTMS改善抑郁患者認(rèn)知功能的機(jī)制。Pallanti等[12]研究發(fā)現(xiàn)增加的DA作用于黑質(zhì)-紋狀體通路可以改善精神運(yùn)動(dòng)性操作，從而通過(guò)抗抑郁而改善認(rèn)知，同時(shí)增加的NE作用于前額皮質(zhì)α1受體可改善認(rèn)知，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)β受體抗抑郁而改善認(rèn)知。

綜上所述，rTMS作為一種新型無(wú)創(chuàng)的物理治療技術(shù)，可有效改善單相抑郁患者的認(rèn)知功能，與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用可起到相互協(xié)同的作用，是單相抑郁患者安全有效的一種治療方法。但由于本研究樣本量少、研究時(shí)間短，對(duì)于rTMS對(duì)單相抑郁患者認(rèn)知功能改善的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 楊勇. 卒中后抑郁患者認(rèn)知功能障礙對(duì)生活質(zhì)量影響的研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（12）：39-40.

[2] Nadeau SE，Bowers D，Jones TL，et al. Cognitive effects of treatment of depression with repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. Cogn Behav Neurol，2014，27（2）：77-87.

[3] 王棟，陳曉崗. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在精神疾病的應(yīng)用[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（1）：54-56.

[4] 陳進(jìn)，倪朝民. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及其在抑郁癥康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2010，31（2）：173-177.

[5] Tarhan N，Sayar FG，Tan O，et al. Efficacy of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression[J]. Clin EEG Neurosci，2012， 43（4）：279-84.

[6] 戴偉玲. 認(rèn)知干預(yù)對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（28）：52-54.

[7] 張朝輝，穆俊林，耿彩虹，等. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦卒中后抑郁患者抑郁情緒及認(rèn)知功能的影響[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2013，35（3）：197-200.

[8] Hang RH，Xu YJ，Xie HF，et al. Evaluating on recognition impairment after traumatic brain injury with WCST[J]. Fa Yi Xue Za Zhi，2011，27（5）：346-9.

[9] 張玉娟，張朝輝，穆俊林. 神經(jīng)心理測(cè)定和事件相關(guān)電位P300對(duì)軀體化障礙認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)作用研究[J]. 中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2012，20（3）：453-455.

[10] Guse B，F(xiàn)alkai P，Wobrock T. Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation：A systematic review[J]. J Neural Transm，2010，117（1）：105-122.

[11] 白冰，張朝輝. rTMS治療抑郁癥認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J]. 臨床心身疾病雜志，2014，（1）：65-67.

[12] Pallanti S，Di Rollo A，Antonini S，et al. Low-frequency rTMS over right dorsolateral prefrontal cortex in the treatment of resistant depression：Cognitive improvement is independent from clinical response，resting motor threshold is related to clinical response[J]. Neuropsychobiology，2012，65（4）：227-235.