吳　迪，寧　琴

2014年慢性病毒性肝炎臨床診療進(jìn)展*

吳迪，寧琴

【關(guān)鍵詞】病毒性肝炎；慢性乙型肝炎；慢性丙型肝炎；抗病毒治療

病毒性肝炎（Viral hepatitis）是一個(gè)嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，每年超過(guò)100萬(wàn)人死于病毒性肝炎［1］。根據(jù)病原學(xué)分型，目前已被公認(rèn)的有甲、乙、丙、丁、戊五種肝炎病毒，其中乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染可發(fā)展為慢性化，全球超過(guò)半數(shù)的肝硬化和肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC） 由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染發(fā)展而來(lái)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在慢性病毒性肝炎診斷和治療方面均取得了重要進(jìn)展。本文主要介紹慢性乙型和丙型肝炎的臨床診療進(jìn)展。

1　慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）

1.1CHB實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床意義HBV感染呈世界性流行。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界約有3.5～4億人為慢性HBV感染者。中國(guó)HBV攜帶者約7.18%，總?cè)藬?shù)約為9300萬(wàn)，其中CHB患者約2000萬(wàn)例。每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC［2，3］。臨床上，診斷HBV感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)主要包括HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)和HBV核酸水平檢測(cè)。

常用的HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc。臨床檢測(cè)逐漸從最初的定性分析向定量分析過(guò)渡。目前，在臨床上應(yīng)用較為廣泛的HBsAg定量檢驗(yàn)體系主要包括雅培公司的Architect體系和羅氏公司的Elecsys體系。隨著HBsAg定量檢測(cè)在臨床上的運(yùn)用，多項(xiàng)研究表明血清HBsAg水平反應(yīng)了肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）轉(zhuǎn)錄活性，與HBV DNA水平變化并不完全一致［4］。同時(shí)，HBsAg水平和變化可以作為HBV感染自然史不同階段的重要觀察指標(biāo)，從免疫耐受期、免疫活動(dòng)期到免疫控制期，血清HBsAg定量水平依次降低［5］。另外，HBsAg水平或變化能夠很好地預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素（Peginterferon，PEG-IFN）或核苷（酸）類(lèi)藥物［Nucleos（t）ide analogue，NA］抗病毒的治療應(yīng)答情況。OSST研究結(jié)果顯示，恩替卡韋（Entecavir，ETV）經(jīng)治患者HBV DNA≤1×103copies/mL時(shí)，對(duì)其中HBeAg陰性且HBsAg＜1500IU/ml患者予以PEG-IFN序貫治療，HBsAg清除率達(dá)25%，PEG-IFN治療12周HBsAg＜200 IU/mL預(yù)測(cè)48周最佳治療療效，HBsAg清除率高達(dá)77.8%［6］。HBsAg水平還可作為確定抗病毒治療終點(diǎn)的參考指標(biāo)。Lee CM研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定（Lamivudine，LAM）治療結(jié)束時(shí)，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，HBsAg cut-off值為300IU/ml時(shí)，可預(yù)測(cè)55.6%患者發(fā)生HBsAg清除；而對(duì)于HBeAg陰性患者，HBsAg cut-off值為120IU/ml時(shí)，可預(yù)測(cè)79.2%患者發(fā)生HBsAg清除［7］。因此，HBsAg定量可指導(dǎo)基于應(yīng)答的治療（response-guided therapy，RGT）或個(gè)體化治療。然而，HBsAg定量作為預(yù)測(cè)治療應(yīng)答的指標(biāo)，仍需進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

HBV DNA是用于診斷慢性HBV感染、選擇治療適應(yīng)證及判斷抗病毒療效的重要指標(biāo)。高靈敏度的HBV DNA檢測(cè)如Roche COBAS TaqMan系統(tǒng)，能夠更準(zhǔn)確地反映HBV復(fù)制水平，更好地確定治療終點(diǎn)及停藥時(shí)機(jī)，有助于預(yù)測(cè)患者抗病毒治療療效，優(yōu)化治療方案。研究發(fā)現(xiàn)基線HBV DNA水平越高，抗病毒治療的療效越差，所需的治療療程越長(zhǎng)［8］。抗病毒治療12周HBV DNA聯(lián)合HBsAg變化可預(yù)測(cè)治療的療效以及判斷治療終點(diǎn)［9，10］。近年來(lái)，針對(duì)遺傳學(xué)研究如HBV基因分型檢測(cè)及HBV cccDNA檢測(cè)日漸重視。目前發(fā)現(xiàn)的HBV基因型有A～J共10個(gè)基因型以及多個(gè)基因亞型，我國(guó)最常見(jiàn)的為B基因型和C基因型。不同基因型患者對(duì)干擾素（interferon，IFN）治療應(yīng)答不同，基因A型和B型對(duì)干擾素的應(yīng)答較基因C型和D型更高［10］。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)（Genome-wide association study，GWAS）研究發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）、編碼3型干擾素λ 即IL-28B、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-10等基因的單核苷酸多態(tài)性可能與HBV感染臨床轉(zhuǎn)歸以及抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)［11］。IL-28B單核苷酸多態(tài)性具有預(yù)測(cè)抗病毒治療的價(jià)值，IL-28B rs12979860 CC表型的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于CT/TT表型，rs12980275 AA表型的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于較AG/GG表型［12］。HBV cccDNA作為HBV前基因組RNA復(fù)制的原始模板，是HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵因素。HBV cccDNA主要存在于肝細(xì)胞核內(nèi)。然而，通過(guò)肝活檢來(lái)監(jiān)測(cè)肝組織HBV cccDNA水平變化可行性差。研究表明持續(xù)的病毒感染可導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞，使cccDNA釋放入血，血清cccDNA在一定程度上也可反映肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA水平［13］。

1.2抗病毒治療及優(yōu)化治療策略慢性乙型肝炎治療的主要目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少肝功能失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。其中有效的抗病毒治療是關(guān)鍵。目前廣泛應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物主要包括IFN、PEG-IFN-α和NA兩大類(lèi)，后者包括LAM、阿德福韋（Adefovirdipivoxil，ADV）、替比夫定（Telbivudine，LdT）、ETV和替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）。兩類(lèi)藥物的作用機(jī)理不同。NA作用的靶位是HBV聚合酶，能抑制HBV DNA合成，從而抑制病毒復(fù)制，但其不能消除肝細(xì)胞核內(nèi)病毒的超螺旋形cccDNA，停藥后病毒可能再次復(fù)制，且可能誘導(dǎo)HBV變異，長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥性［14］。

IFN主要是通過(guò)與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2’-5’寡腺苷酸合成酶、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻礙病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制［15］。除了直接的病毒抑制作用外，IFN還可能促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)清除病毒感染的肝細(xì)胞。兩類(lèi)藥物的共同問(wèn)題是HBsAg清除率低（分別大約為10%和5%）。

隨著抗病毒治療的普遍應(yīng)用，接受NA長(zhǎng)期治療的CHB患者的優(yōu)化治療已成為臨床的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。NA長(zhǎng)期治療可導(dǎo)致治療費(fèi)用高、耐藥率增加以及依從性降低，從而影響治療療效。鑒于PEG-IFNα-2a 與NA的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)側(cè)重各不相同，兩者的適時(shí)聯(lián)合/序貫使用可提高乙型肝炎的抗病毒療效。研究表明序貫或聯(lián)合使用PEG-IFN可有效縮短、終止NA長(zhǎng)期治療。OSST研究采用的序貫聯(lián)合方式，即在ETV單藥使用9個(gè)月以上，繼而給予干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物重疊使用8周后，干擾素繼續(xù)單藥使用48周，序貫聯(lián)合方式較繼續(xù)ETV單藥治療的方式顯著提高了血清學(xué)應(yīng)答率［6］。近期另一項(xiàng)ARES研究結(jié)果顯示，與ETV單藥治療相比，CHB患者經(jīng)ETV治療24周后加用PEG-IFNα-2a治療24周可能獲得更高的停藥后持久應(yīng)答率［16］。這些數(shù)據(jù)為長(zhǎng)期使用NA治療而難以停藥的難治性CHB患者提供了新的優(yōu)化治療策略，但仍需要更大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 CHB耐藥的預(yù)防及處理如何減少或避免在使用NA過(guò)程中HBV耐藥突變是臨床醫(yī)師需要首要考慮的問(wèn)題。既往使用過(guò)多種NA藥物、基線高病毒載量、治療療程過(guò)長(zhǎng)都是導(dǎo)致耐藥變異株的關(guān)鍵因素。使用一線高效低耐藥的NA藥物如ETV和TDF、避免采用NA單藥序貫治療或聯(lián)合使用有交叉耐藥性的NA藥物可有效預(yù)防耐藥的發(fā)生。此外，根據(jù)患者的基線特征，包括HBeAg狀態(tài)、HBV DNA載量和治療早期HBV DNA水平變化等，優(yōu)化或調(diào)整治療策略，從而能提高治療療效、避免耐藥的發(fā)生［17］。目前，國(guó)內(nèi)外指南均未推薦對(duì)CHB患者予以NA初始聯(lián)合治療。最近的一項(xiàng)Climber研究納入基線高病毒載量的HBeAg陽(yáng)性CHB患者，分別使用ETV單藥、LAM聯(lián)合ADV抗病毒治療，中期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)單藥治療組治療48 周HBV DNA＜1×100 copies/mL的患者比例高于聯(lián)合治療組，且單藥治療組尚未發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，聯(lián)合治療組出現(xiàn)3例病毒學(xué)突破，并檢測(cè)出LAM耐藥突變株［18］，該研究提示聯(lián)合使用兩種抗病毒活性較弱或耐藥性較高的藥物并不一定能提高治療療效或降低耐藥性的發(fā)生。

1.4新型治療CHB藥物研究進(jìn)展現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外致力于研發(fā)針對(duì)HBV生命周期不同靶位以及能提高機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答的新型抗病毒藥物，其中有數(shù)種獲準(zhǔn)臨床試驗(yàn)。中國(guó)北方生物研究所李文輝團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（Sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）是HBV和HDV的功能性受體，介導(dǎo)HBV入胞［19］，目前多種針對(duì)NTCP潛在的靶向抗病毒治療藥物正在研發(fā)，包括Myrcludex-B以及環(huán)孢素A（cyclosporin A）等［20，21］。針對(duì)HBV cccDNA合成的藥物也取得一定進(jìn)展，包括鋅指蛋白（Zinc-finger nucleases，ZFNs）、IFN-α、淋巴毒素-β等［22，23］。Lanford et al在慢性感染HBV的黑猩猩模型上研究發(fā)現(xiàn)口服Toll樣受體-7激動(dòng)劑GS-9620可誘導(dǎo)干擾素α及趨化因子的產(chǎn)生，顯著降低血清HBV DNA、HBeAg和HBsAg水平［24］。研究表明多種免疫細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-12 （interleukin，IL-12）、IL-21、IL-7（CYT107）可發(fā)揮抗病毒作用并可能應(yīng)用于臨床實(shí)踐［25～27］。此外，提高抗HBV特異性免疫應(yīng)答的新療法主要包括治療性疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、特異性CTL過(guò)繼免疫療法、抗程序性死亡分子（Programmed death，PD）-1和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 -4（Cytotoxic T lymphocytes-associated antigen-4，CTLA-4）抗體阻斷活化的特異性CTL療法等［27～29］。

盡管近年來(lái)CHB的診療已取得顯著進(jìn)展，但現(xiàn)有的抗病毒治療策略還不能徹底消除HBV感染。借鑒艾滋病、抗HCV治療經(jīng)驗(yàn)，將NAs和長(zhǎng)效干擾素優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，聯(lián)合新型HBV靶向治療藥物，制定個(gè)體化多靶點(diǎn)優(yōu)化治療方案，以提高CHB患者抗HBV治療療效將是未來(lái)治療CHB的主要研究方向之一。

2　慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）

2.1CHC實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床意義全球約有1.7億CHC患者，我國(guó)報(bào)告的CHC的新發(fā)人數(shù)和病死例數(shù)逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)約有3000萬(wàn)丙型肝炎患者。目前尚無(wú)有效HCV疫苗，80%以上成人感染HCV后發(fā)展為慢性肝炎，部分患者可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重危害患者的生命健康［30］。

一旦發(fā)現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性，即便ALT正常，也應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療［30］。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)定量檢測(cè)HCV RNA的敏感性高達(dá)98%以上，HCV RNA水平或早期變化是預(yù)測(cè)治療結(jié)束應(yīng)答及持續(xù)應(yīng)答的重要指標(biāo)。研究表明，基線HCV RNA水平越低其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（Sustained viral response，SVR）越高。Park et al對(duì)758例CHC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果提示男性、早期病毒學(xué)應(yīng)答（Early viral response，EVR）、基因2/3型、基線低病毒載量（HCV RNA＜6× 105IU/mL）及好的依從性與SVR相關(guān)［31］。Shimada N研究發(fā)現(xiàn)治療1周時(shí)HCV RNA減少≥4.7log10IU/mL可有效預(yù)測(cè)SVR［32］。

目前，將HCV分為6個(gè)基因型，各基因型又分為a、b、c3個(gè)亞型?；?型呈全球性分布，基因6型主要見(jiàn)于東南亞。我國(guó)主要以基因1b和2a型為主，其中又以1b型最為常見(jiàn)?；?型發(fā)生肝硬化概率顯著高于3型［33］。HCV基因型是影響CHC患者抗病毒治療應(yīng)答的重要因素，與基因1型相比，非基因1型患者的SVR和EVR均較高，而非基因1型患者基因2型治療應(yīng)答最佳［34］。SOC對(duì)于基因1、4型抑制病毒的作用有限，屬于難治性HCV基因型。不同HCV基因型抗病毒治療療程和方案不同。基因2、3型可較其他基因型減少抗病毒藥物劑量并縮短療程。我國(guó)《慢性丙型肝炎抗病毒治療專(zhuān)家共識(shí)》指出，基因1、4、5、6型初治SOC方案的療程為48周，基因2型及3型初治SOC方案的療程為24周［35］。HCV基因分型檢測(cè)對(duì)于CHC的流行病學(xué)調(diào)查、疾病轉(zhuǎn)歸以及抗病毒治療療效的預(yù)測(cè)等方面具有重要價(jià)值。

近年來(lái)，通過(guò)GWAS研究宿主IL-28B單核苷酸多態(tài)性與HCV感染后疾病轉(zhuǎn)歸或與Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療CHC的治療療效的相關(guān)性成為CHC研究領(lǐng)域熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)某些IL28B單核苷酸多態(tài)性與HCV感染后病毒自發(fā)清除相關(guān)。如IL-28B rs12979860為CC純合子的患者HCV自發(fā)清除率較CT/TT表型的患者更高，IL-28B rs8099917的TT純合子HCV自發(fā)性清除較GT/GG表型相比更高［36］。同樣，越來(lái)越多的證據(jù)表明IL-28B單核苷酸多態(tài)性與抗病毒治療療效相關(guān)。就HCV基因1型而言，IL-28B rs12979860 CC純合子的患者較TT基因型患者SVR高達(dá)兩倍，IL-28B rs8099917 GG表型的患者較GT/TT表型的患者治療無(wú)應(yīng)答率更高［37］。多數(shù)研究表明，rs12979860 C等位基因、rs8099917 T等位基因和rs12980275 A等位基因等優(yōu)勢(shì)基因可能與更高的SVR相關(guān)，而就HCV非基因1型而言，IL-28B rs12979860 CC表型的患者較CT/TT表型的患者可獲得更高的 SVR。然而，研究表明 rs8099917和rs12980275基因多態(tài)性可能與抗病毒治療療效間無(wú)明顯相關(guān)性［38，39］。

2.2 CHC標(biāo)準(zhǔn)化治療方案及應(yīng)答指導(dǎo)治療策略抗病毒的主要目的是抑制或者清除血液和肝細(xì)胞內(nèi)的HCV RNA，降低HCV感染相關(guān)的肝硬化、肝衰竭和HCC的發(fā)生率，減少HCV感染相關(guān)的病死率，改善患者生活質(zhì)量。抗HCV藥物主要包括IFN或Peg-IFN和利巴韋林。國(guó)內(nèi)外指南均推薦將Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林作為CHC的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案（Standard of care，SOC）?；诮陙?lái)的研究結(jié)果以及HCV治療新藥的上市，歐美國(guó)家的HCV診療指南開(kāi)始采用應(yīng)答指導(dǎo)治療（Response-guided therapy，RGT），對(duì)部分患者的療程進(jìn)行適當(dāng)縮短或延長(zhǎng)。獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答（Rapid viral response，RVR）并且基線病毒載量低的患者，可以縮短治療的療程，其中基因1型或4型縮短為24周，基因2型或3型于16周仍然檢測(cè)不到HCV RNA者縮短16周；對(duì)于基因1型達(dá)到EVR者可以治療48周。無(wú)論哪種基因型，若12周HCV RNA下降小于2 log10 U/mL或者24周仍然能夠測(cè)出HCV RNA，則應(yīng)當(dāng)停止抗病毒。若為延遲病毒學(xué)應(yīng)答（Delayed viral response，DVR）者（即12～24周HCV RNA轉(zhuǎn)陰）者，抗病毒療程應(yīng)延長(zhǎng)到72周［40］。

2.3治療CHC新型藥物研究進(jìn)展目前，丙型肝炎研究領(lǐng)域最突破性的進(jìn)展之一是研發(fā)了多種直接抗病毒藥物（direct acting antiviral agents，DAAs），并已陸續(xù)上市或獲準(zhǔn)臨床研究，包括NS3/4a蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、NS5a非核苷類(lèi)聚合酶抑制劑、多肽酶抑制劑、親環(huán)素A抑制劑等。已上市的NS3/4a蛋白酶抑制劑包括第一代NS3/4a蛋白酶抑制劑博賽匹韋（Boceprevir，BOC）、特拉匹韋（Telaprevir，TVR）和第二代NS3/4a蛋白酶抑制劑 （Simeprevir，SMV）［41］。2011美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝病臨床指南［42］推薦三聯(lián)療法即博賽匹韋/特拉匹韋與PegIFN和利巴韋林聯(lián)合，以提高難治性基因1型CHC的抗病毒療效。已上市的NS5b聚合酶抑制劑有索福布韋（Sofosbuvir，SOF），已于近期獲準(zhǔn)應(yīng)用于CHC的治療。然而，以上三聯(lián)療法受限于其較明顯的不良反應(yīng)，包括造血、皮膚等系統(tǒng)的損害［42］，目前越來(lái)越多的新的DAA的臨床研究顯示出了令人鼓舞的治療效果，有望在不久的將來(lái)獲準(zhǔn)應(yīng)用于CHC的治療。

由于治療的進(jìn)展，丙型肝炎已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可能治愈的疾病。根據(jù)基線病毒載量、HCV基因型和早期治療應(yīng)答情況等，選擇合適的藥物和治療療程，進(jìn)行個(gè)體化治療，將大大提高CHC治愈率。由于HCV診斷率的提高，聯(lián)合耐受性好的新型抗病毒治療可能將減少肝移植率以及HCV相關(guān)病死率。

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（收稿：2014-12-02）（本文編輯：陳從新）

第一作者：吳迪，女，30歲，博士研究生。主要從事病毒性肝炎免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究。電話：027-83662391，E-mail:woody_1984@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.004

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.NSFC81171558）；國(guó)家“十二五”重大傳染病防治科技專(zhuān)項(xiàng)（No.2012ZX10002003/No. 2013ZX10002-003）

作者單位：430030武漢市華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院感染性疾病研究所/感染病科

通訊作者：寧琴，女，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail:qning@vip.sina. com

2014 update on the diagnosis and treatment of chronic viral hepatitisWu Di，Ning Qin.Department of Infectious Disease and Immunology，Tongji Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science& Technology，Wuhan 400030，HuBei Province

【Key words】Viral hepatitis；Chronic hepatitis B；Chronic hepatitis C；Antiviral therapy