劉大波 姚玉靜 黃振云

·病例介紹·

先天性中樞性低通氣綜合征1例

劉大波 姚玉靜 黃振云

患兒，女性，11個(gè)月，于2013年11月9日門診預(yù)約進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)。家長(zhǎng)主訴患兒出生時(shí)即患有“先天性中樞性低通氣綜合征”，于醫(yī)院行CPAP治療，1個(gè)半月后出院。自備呼吸機(jī)及吸氧裝置，夜間需吸氧，吸氧情況下無紫紺現(xiàn)象?；純阂归g無睡眠打鼾，但夜間睡眠時(shí)有呼吸暫?，F(xiàn)象。

整夜睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果提示：夜間最低血氧64%，夜間平均血氧飽和度為89%，符合重度中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征伴重度夜間低氧血癥。由于患兒僅11個(gè)月，PSG監(jiān)測(cè)難以配合，故使用PTT設(shè)備進(jìn)行監(jiān)測(cè)，了解其呼吸、脈搏、胸腹運(yùn)動(dòng)，但無法進(jìn)一步了解其睡眠結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。

追問病史，家長(zhǎng)訴患兒G1P1,胎齡40周，順產(chǎn)分娩，出生時(shí)無窒息搶救史，阿氏評(píng)分不詳。患兒出生后不久便出現(xiàn)氣促、青紫，在省婦幼新生兒科予以吸氧等對(duì)癥治療，查血?dú)夥治鎏崾径趸间罅?，頭罩吸氧下血氧飽和度維持在90%左右。腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果未見異常。9天后(2012年12月9日)患兒氣促、呼吸困難加重，抽搐一次，遂轉(zhuǎn)入婦兒中心珠江新城院區(qū)NICU。轉(zhuǎn)運(yùn)中機(jī)械通氣下血氧飽和度維持在92%左右，入院查體：T37.6℃，心率148次/min，血壓82/49 mmHg，呼吸40次/min。患兒膚色正常，頸軟，無抵抗，雙肺呼吸音對(duì)稱，可聞及散在中細(xì)濕羅音，心前區(qū)無隆起，腹平軟，肌張力偏低。查胸腹平片提示：新生兒肺炎，予以重癥監(jiān)護(hù)，機(jī)械通氣輔助呼吸，機(jī)械通氣下血氧飽和度維持在92%左右。心臟彩超檢查考慮動(dòng)脈導(dǎo)管未閉及卵圓孔未閉。2012年12月13日試予撤離呼吸機(jī)，改CPAP輔助呼吸，患兒清醒時(shí)呼吸困難不明顯，血氧飽和度在90%左右。同時(shí)請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診，行纖維喉鏡檢查示喉頭水腫，予普米克霧化消水腫，改箱內(nèi)吸氧。當(dāng)晚患兒血氧飽和度不穩(wěn)定，復(fù)查血?dú)夥治鎏崾久黠@的高碳酸血癥，重予氣管插管、機(jī)械通氣，隨后復(fù)查血?dú)夥治稣！?012年12月15日患兒脫管后試予無創(chuàng)輔助通氣，血氧飽和度維持在92%左右，期間復(fù)查血?dú)夥治鲩g有二氧化碳潴留，予刺激及清理呼吸道后復(fù)查血?dú)夥治隹苫謴?fù)正常?；純汉粑С窒虏∏榫€(wěn)定，但反復(fù)撤機(jī)失敗，均表現(xiàn)為撤機(jī)后自主呼吸淺慢，漸CO2潴留，呼吸暫停，導(dǎo)致再次上機(jī)。請(qǐng)呼吸科會(huì)診后考慮中樞性因素致呼吸衰竭，予納洛酮及氨茶堿興奮呼吸，甘露醇降顱內(nèi)壓力。住院期間行頭顱B超、腹部B超及雙腎B超均未見明顯異常。頭顱MR檢查及床邊腦電監(jiān)測(cè)未見異常，腦干誘發(fā)電位可疑損傷，左、右聽閾40 dB。根據(jù)臨床考慮為先天性中樞性低通氣綜合征(Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS)。

患兒在此期間還予血、尿串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸譜的監(jiān)測(cè)。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院串聯(lián)質(zhì)譜分析結(jié)果示：多種氨基酸高值，也有幾種降低，異常改變考慮肝功能異常、高氨血癥或臨床用藥所引起，不排除氨基酸代謝紊亂的可疑。尿檢也發(fā)現(xiàn)有幾種氨基酸尿中排泄增高，提示患兒有肝腎功能受損的可疑。而該患兒肝腎功能正常，監(jiān)測(cè)時(shí)用藥已停夠時(shí)間，因此很可能是高氨血癥，氨基酸代謝紊亂。2012年12月26日轉(zhuǎn)入呼吸科繼續(xù)予心電、血氧監(jiān)護(hù)，白天予中流量吸氧，夜間予CPAP，并予氨茶堿興奮呼吸中樞，囑仰臥位睡眠等。清醒時(shí)自主呼吸可維持血氧飽和度穩(wěn)定，夜間熟睡予CPAP，無呼吸暫停。20余天后，患兒病情平穩(wěn)，予以出院。家長(zhǎng)訴已在家自備呼吸機(jī)及吸氧裝置，幾乎每晚都用，直至現(xiàn)在。

本病例在我科是第一例，根據(jù)文獻(xiàn)符合CCHS的診斷。CCHS是指呼吸中樞化學(xué)感受器的原發(fā)性缺陷，對(duì)二氧化碳敏感性降低，自主呼吸控制衰竭，造成肺通氣減少，導(dǎo)致高碳酸血癥、低氧血癥及一系列臨床癥狀的綜合征[1]。通常表現(xiàn)為睡眠過程不伴上氣道阻塞的呼吸暫停反復(fù)出現(xiàn)，通常導(dǎo)致血氧飽和度的降低，易覺醒及白天相應(yīng)癥狀。典型特征為在清醒時(shí)有足夠通氣，但睡眠時(shí)表現(xiàn)通氣不足而需機(jī)械通氣支持，較嚴(yán)重病例在清醒和睡眠時(shí)均需通氣支持。這種疾病癥狀在出生時(shí)即出現(xiàn)，伴隨一生[2]。

正常的呼吸由自動(dòng)控制系統(tǒng)、機(jī)械感受系統(tǒng)、化學(xué)感受系統(tǒng)(中樞、外周化學(xué)感受器)3個(gè)系統(tǒng)控制。醒覺時(shí)呼吸主要受行為控制，睡眠時(shí)呼吸主要受代謝控制，當(dāng)血中PaCO2升高，刺激中樞化學(xué)感受器傳導(dǎo)至呼吸中樞，產(chǎn)生通氣功能[3]。CCHS患兒醒覺時(shí)尚能有自主呼吸，睡眠時(shí)對(duì)逐漸加重的高碳酸血癥與低氧血癥缺乏通氣反應(yīng)，推測(cè)可能為腦干呼吸中樞化學(xué)感受器受損，但目前病理尚未能證實(shí)[4]。

該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：1)有持續(xù)夜間低通氣的證據(jù)(PCO2>60 mmHg)；2)通常在生后第1年出現(xiàn)癥狀；3)低通氣不能用原發(fā)肺疾病或神經(jīng)肌肉病解釋；4)沒有原發(fā)心臟疾病[5]。目前國內(nèi)有10余例CCHS患兒的臨床診斷報(bào)道。2004年廣州市兒童醫(yī)院報(bào)道了國內(nèi)首例臨床診斷CCHS患兒，隨后又對(duì)2002年8月至2006年6月收治的反復(fù)撤離呼吸機(jī)失敗的5例患兒臨床資料進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)5例患兒均有CCHS的典型臨床特征，進(jìn)而也得出經(jīng)驗(yàn)：對(duì)于持續(xù)存在的睡眠狀態(tài)通氣不足及高碳酸血癥，無心、肺、神經(jīng)肌肉功能障礙的原發(fā)病可解釋時(shí)，應(yīng)考慮CCHS，采取措施盡早明確診斷，進(jìn)行有效的干預(yù)。之后的學(xué)者又從基因角度對(duì)CCHS患兒進(jìn)行研究。任宏等[6]取患兒及其父母靜脈血行PHOX2B基因序列檢測(cè)，顯示患兒PHOX2B第3外顯子存在突變(基因型為20/25)，其父母未檢出突變，確診為CCHS李秋平等患兒予以監(jiān)測(cè)睡眠情況與自主呼吸情況，發(fā)現(xiàn)存在密切關(guān)聯(lián)，睡眠越深自主呼吸越弱。進(jìn)行Phox2b基因檢測(cè)，在3號(hào)外顯子發(fā)現(xiàn)突變，突變序列為c.758_759 Ins18，蛋白質(zhì)序列改變?yōu)樵?52位插入6個(gè)A la氨基酸突變，確診為CCHS[7]。

對(duì)CCHS的治療一直是在發(fā)展中，治療方法主要包括：1)常規(guī)治療：胃食道反流與嚴(yán)重的肌張力低下需鼻飼提供足夠的營(yíng)養(yǎng)。周期性眼科評(píng)估以糾正眼肌麻痹與視覺異常；2)藥物治療：滅吐靈、西沙必利可促進(jìn)胃動(dòng)力，呼吸興奮劑無效；3)機(jī)械通氣：永久性氣管切開行正壓通氣，推薦SaO2≥0.95；4)膈肌起搏；5)外科治療：伴HD的患兒行結(jié)腸根治術(shù)[8]。后來發(fā)現(xiàn)，單純CCHS藥物治療無效，關(guān)鍵是改善通氣障礙，呼吸支持和膈肌起搏是主要治療手段，但后者僅適用于1歲以上兒童。

新近研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患兒予以鼻罩無創(chuàng)雙水平正壓通氣呼吸機(jī)(Bi PA P)治療，效果良好。李秋平等對(duì)患兒進(jìn)行BiPAP治療，并對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行無創(chuàng)呼吸機(jī)使用培訓(xùn)后出院，持續(xù)電話隨訪7個(gè)月，患兒夜間睡眠好，人機(jī)同步好，脈氧儀示血氧飽和度在正常范圍，目前僅睡眠時(shí)需要無創(chuàng)通氣[7]。患兒體質(zhì)量增長(zhǎng)良好，精神及反應(yīng)明顯改善，神經(jīng)發(fā)育追趕良好，未發(fā)生嚴(yán)重感染等合并癥。鼻罩Bi PA P治療通過反復(fù)人工滴定參數(shù)，并監(jiān)測(cè)睡眠、呼吸及TCO2情況，效果良好，未再出現(xiàn)明顯CO2潴留。采用雙水平自動(dòng)/時(shí)間控制可切換模式(S/T模式)，患兒呼吸同步較好，未出現(xiàn)明顯不適和呼吸對(duì)抗。而我們的這位CCHS患兒，家長(zhǎng)自備呼吸機(jī)及吸氧裝置家庭治療已近8個(gè)月，效果良好。

同時(shí)應(yīng)注意：由于對(duì)CHHS的認(rèn)識(shí)不足或診斷延誤，間歇性的缺氧會(huì)導(dǎo)致年長(zhǎng)兒神經(jīng)認(rèn)知缺陷、心肺功能受損和生長(zhǎng)發(fā)育落后。因此應(yīng)提高兒科醫(yī)師對(duì)CHHS的認(rèn)識(shí)，制定合理診療及隨訪計(jì)劃，定期的評(píng)估其心、肺和腦功能，監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育的情況。結(jié)合基因診斷的手段，將臨床與基礎(chǔ)研究相結(jié)合以及多學(xué)科的合作，給予CHHS患兒規(guī)范和完善的診療指導(dǎo)，可以提高生存率和生活質(zhì)量。本病是持續(xù)一生的疾病，一經(jīng)確診，家長(zhǎng)往往難以接受長(zhǎng)期治療而選擇放棄，因此CCHS的診斷要慎重，排他性檢查盡可能完善，以減少誤診導(dǎo)致的不必要損失。

[1]Weese-Mayer DE，Berry-Kravis EM，Ceccherini I，et al.An official ATS clinical policy statement：congenital central hypoventilation syndrome：genetic basis，diagnosis，and management [J].Am J RespirCrit Care Med，2010，181(6)：626-644.

[2]Southall DP，Samuels MP，Talbert DG.Recurrent cyanotic episodes with severe arterial hypoxemia and intrapulmonary shunting：a mechanism for sudden impend death[J].Arch Dis Child，1990，65(9)：953-961.

[3]Cutz E，Ma KF，Perrin DG.Peripheral chemoreceptors in congenital central hypoventilation syndrome[J].AM J RespirCrit Care Med，1997，155(1)：358-363.

[4]Child F，Couriel J.The control of breathing with reference to congenital central hypoventilation syndrome[J].J R Soc Med，1998，91(9)：479-483.

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[6]任宏，王瑩，余勇國，等.先天性中樞性低通氣綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].Chin J Evid Based Pediatr，2013,8(2)：1673-5501.

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[8]Vanderlaun M，Holbrook CR，Wang M，et al.Epidemiologic survey of 196 patients with congenital central hypoventilation syndrome[J].PediatrPulmonol，2004，37：217-229.

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劉大波,E-mail：daboliu@126.com