李冬青 楊健

·綜 述·

兒童睡眠與癲癇

李冬青 楊健

兒童睡眠與癲癇之間關(guān)系密切，兩者相互影響。睡眠是癲癇放電及癲癇發(fā)作的重要激活因素，睡眠剝奪可誘發(fā)癲癇發(fā)作；癲癇發(fā)作會導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠障礙。睡眠障礙又可加重癲癇發(fā)作，二者之間形成惡性循環(huán)[1]，對患兒的社會活動、注意力及記憶力等認(rèn)知功能造成嚴(yán)重的損害。本文在近些年國內(nèi)外一些文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對兒童睡眠與癲癇有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述。

睡眠；癲癇；激素

睡眠是人類不可缺少的基本生命活動之一，人的一生將近三分之一的時間都在睡眠中度過。對兒童來說，良好的睡眠是生長發(fā)育的重要保障。在睡眠過程中，人體的各種生理功能均發(fā)生變化，包括呼吸心率減慢、意識水平下降、副交感神經(jīng)興奮性增高等[1]。睡眠過程中出現(xiàn)的各種影響睡眠質(zhì)量的異常睡眠稱為睡眠障礙，是一類受到心理、生理及社會多因素影響的疾病。癲癇患兒常常合并睡眠障礙，這是由于睡眠生理與癲癇發(fā)作的主要病理生理機(jī)制關(guān)系密切[2-3]。一方面，睡眠狀態(tài)及睡眠剝奪可以誘發(fā)癇樣放電及癲癇發(fā)作；另一方面，一些類型的癲癇在睡眠中癇樣放電及癲癇發(fā)作增多，影響了正常的睡眠結(jié)構(gòu)。規(guī)律、高質(zhì)量的睡眠有助于癲癇的控制，減少癇樣放電及癲癇發(fā)作也可提高患兒睡眠質(zhì)量。本文在參考近些年一些文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，將兩者的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 睡眠對癲癇的影響

1.1 睡眠-覺醒周期與癲癇發(fā)作 睡眠-覺醒周期與癲癇發(fā)作關(guān)系密切[4]。多數(shù)癲癇在睡眠期更容易出現(xiàn)發(fā)作，而且某些類型的癲癇僅在睡眠中出現(xiàn)。癲癇發(fā)作及發(fā)作間期癇樣放電主要發(fā)生于非快速眼動期，尤其是Ⅱ期多見，其次是Ⅰ期[5]；快速動眼期則可抑制全面性發(fā)作。這可能與非快速動眼期的Ⅰ期及Ⅱ期腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)活動減弱，而快速動眼期網(wǎng)狀激活活動增強(qiáng)有關(guān)。Herman等[6]對600例癲癇患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)43%的癲癇發(fā)作發(fā)生于睡眠期，其中非快速眼動睡眠Ⅱ期占68%，非快速眼動睡眠Ⅰ期占23%，而快速眼動期則無1例發(fā)生。不同類型的癲癇發(fā)作具有不同的時間節(jié)律性：幾乎所有全面性發(fā)作均位于非快速眼動期；肌陣攣多發(fā)生在睡眠向清醒的過渡期；West綜合征容易發(fā)生在入睡前或睡眠中喚醒時。局灶性癲癇中，額葉癲癇最易在睡眠中發(fā)作，61%的額葉癲癇發(fā)生于非快速眼動期；兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(BECTS)多發(fā)生在入睡不久或者晨起欲醒時，以非快速眼動期多見；枕葉及頂葉癲癇則很少在睡眠中發(fā)作[7]。

1.2 睡眠狀態(tài)及睡眠剝奪與癇樣放電及癲癇發(fā)作 睡眠狀態(tài)及睡眠剝奪可誘發(fā)癇樣放電及癲癇發(fā)作。睡眠期腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)對大腦皮層及邊緣系統(tǒng)的激活作用減弱，腦電波區(qū)域慢化及同步化，使癲癇灶的電活動容易釋放，引起細(xì)胞間點(diǎn)燃，從而導(dǎo)致癲癇波的發(fā)放與傳導(dǎo)，誘發(fā)癲癇放電及癲癇發(fā)作[8]。睡眠剝奪已被用為誘發(fā)癲癇發(fā)作的方法之一，其機(jī)制尚未完全清楚，可能與睡眠剝奪造成皮質(zhì)興奮性增加有關(guān)[9]。但是不同類型的癲癇對睡眠剝奪的敏感性不同。Crespepl[10]指出，對好發(fā)于清醒期的癲癇進(jìn)行睡眠剝奪，最容易誘發(fā)癲癇發(fā)作，且相對于特發(fā)性部分性發(fā)作來說，全身性發(fā)作對睡眠剝奪更為敏感。有研究提示，睡眠剝奪組的癲癇發(fā)生率與未剝奪睡眠組相比，結(jié)果無明顯差異[11]。

1.3 睡眠相關(guān)性癲癇 睡眠相關(guān)性癲癇是指那些僅發(fā)生于睡眠期或更容易在睡眠期發(fā)作的癲癇，主要包括BECTS、睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(ESES)、額葉癲癇等。BECTS屬于特發(fā)性部分性癲癇，是兒童中最常見的良性癲癇綜合征，約占兒童癲癇的15%～24%，以5～10歲為發(fā)病高峰。BECTS的發(fā)作與睡眠關(guān)系密切，多在剛?cè)胨痪没蛘叱科鹩褧r發(fā)作，尤其在夜間入睡半小時至一小時內(nèi)，且在非快速動眼期出現(xiàn)。這可能與持續(xù)的神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)電生理改變引起丘腦投射神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)同步化增加，對癲癇病灶的皮層神經(jīng)元產(chǎn)生了激活作用有關(guān)。既往認(rèn)為BECTS患兒不存在睡眠問題，但Ruta Samaitiene[12]對61例BECTS患兒進(jìn)行睡眠問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，BECTS患兒存在日間嗜睡等睡眠問題。我國多位學(xué)者對BECTS患兒行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測結(jié)果提示：BECTS患兒睡眠結(jié)構(gòu)改變，睡眠潛伏期延長，覺醒次數(shù)和覺醒時間增減，淺睡期所占比例延長，深睡期時間縮短，睡眠效率降低，而且可能存在睡眠紡錘波不對稱、減少甚至消失；但總的睡眠時間及REM期所占的比例無明顯改變[13-15]。但2010年OlivieroBruni[16]對10例BECTS患兒行PSG監(jiān)測結(jié)果提示，BECTS患兒睡眠結(jié)構(gòu)無明顯變化，但循環(huán)交替模式(Cyclic Alternating Pattens，CAP)分析提示CAP率下降，存在睡眠不穩(wěn)定。CAP分析是一種新型的睡眠分析方法，將睡眠結(jié)構(gòu)分為CAP序列及nor CAP(NCAP)序列，可以反映睡眠的微觀結(jié)構(gòu)。CAP序列是非快速動眼睡眠期出現(xiàn)的一種明顯突出于背景的周期性腦電改變，NCAP序列以穩(wěn)定的腦電活動為主要特點(diǎn)。CAP率是指整個非快速眼動期CAP序列所占的比例，CAP率下降代表睡眠微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，睡眠結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。目前關(guān)于BECTS患兒睡眠結(jié)構(gòu)的變化尚無統(tǒng)一的定論，需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行PSG、CAP分析及睡眠問卷調(diào)查。ESES是一種特殊的腦電圖現(xiàn)象，多發(fā)生在5～15歲，見于一系列不同病因、不同臨床表現(xiàn)及不同預(yù)后的多種癲癇綜合征。ESES主要特征是睡眠引起的廣泛的1.5～2.5 HZ棘慢波持續(xù)性發(fā)放，至少占非快速眼動睡眠期的85%。這種持續(xù)性的棘慢波發(fā)放破壞了非快速眼動期，不能很好的分辨K復(fù)合波及睡眠紡錘波。與ESES相關(guān)的臨床癲癇綜合征是慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(CSWS)及Landau-Kleffner綜合征(LKS)。CSWS發(fā)病年齡從1歲直至14歲，平均年齡在4～8歲。CSWS患兒常表現(xiàn)為智力運(yùn)動的全面倒退、失語、活動過多、邏輯能力差、短時記憶障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、協(xié)調(diào)能力障礙等。80%的CSWS患兒有癲癇發(fā)作，發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。LKS是一種特發(fā)性的癲癇綜合征，見于3～8歲的兒童，4～5歲為發(fā)病高峰年齡，臨床主要表現(xiàn)為語言倒退、注意力缺陷、孤獨(dú)癥樣行為等，70%～80%的患兒有癲癇發(fā)作。如果LKS患兒睡眠中的腦電圖有持續(xù)數(shù)周到數(shù)個月的棘慢波，疾病可進(jìn)一步惡化，可合并獲得性聽覺失認(rèn)。

額葉癲癇是一組起源于額葉的具有特征性表現(xiàn)的癲癇綜合征。由于額葉功能復(fù)雜，故額葉癲癇的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。額葉癲癇發(fā)作突然，持續(xù)時間短，傾向于夜間發(fā)作，可見夜間叢集性發(fā)作[17]，臨床以自動癥、睡眠中突然的擊打樣的動作、頭部突然扭向一側(cè)、突然舉起四肢等為主要表現(xiàn)。常見的額葉癲癇包括起源于輔助運(yùn)動感覺區(qū)(SSMA)的癲癇及夜間額葉癲癇兩種。起源于SSMA的癲癇以發(fā)作于睡眠中的非對稱性強(qiáng)直樣動作為主要臨床表現(xiàn)，癲癇發(fā)作持續(xù)時間短(10～40 s)，不伴意識喪失，發(fā)作時腦電圖主要表現(xiàn)為頂區(qū)爆發(fā)性的高波幅的慢波或尖波。夜間額葉癲癇是常染色體顯性遺傳的局灶性癲癇，臨床以強(qiáng)直性運(yùn)動過多的怪異樣動作為主要表現(xiàn)，呈夜間叢集性發(fā)作[18]，發(fā)作時意識清楚，表現(xiàn)為刻板、持續(xù)時間短暫(5 s至5 min)，通常無認(rèn)知功能的損害。

1.4 改善睡眠對癲癇患兒的作用 對癲癇兒童，尤其是伴有智力障礙的患兒，有效地進(jìn)行睡眠干預(yù)，可以明顯改善患兒的睡眠，提高睡眠效率，減少癲癇發(fā)作[19]；還可以明顯改善癲癇患兒的認(rèn)知功能，提高患兒的生活質(zhì)量。因此需要重視癲癇患兒的睡眠，早期對癲癇患兒行PSG，評估睡眠質(zhì)量，及時給予睡眠干預(yù)。睡眠干預(yù)常用的方法有：創(chuàng)造安靜和令人放松的睡眠環(huán)境、個體化的固定的作息時間(包括周末)、正確的睡眠方式、合理的膳食(如避免進(jìn)食可樂、咖啡、濃茶、巧克力或其他含有咖啡因的食物)、適當(dāng)?shù)挠醒蹂憻挼?。睡眠干預(yù)需要長期有計(jì)劃的進(jìn)行，且要求個體化，即根據(jù)患兒的睡眠需求制定相應(yīng)的具有針對性的睡眠計(jì)劃。

2 癲癇對睡眠的影響

2.1 發(fā)作間期癲癇樣放電對睡眠的影響 發(fā)作間期癲癇樣放電可其睡眠結(jié)構(gòu)受到影響，引起睡眠障礙。研究結(jié)果提示：癲癇發(fā)作間期，癲癇患兒的睡眠覺醒時間增加、睡眠效率下降、睡眠各期轉(zhuǎn)換次數(shù)增加[20]。高偉等[21]把BECTS患兒作為實(shí)驗(yàn)組，研究臨床下癲癇樣放電對睡眠結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果提示臨床下癇樣放電頻率與睡眠結(jié)構(gòu)失調(diào)呈正相關(guān)。此外，夜間腦電圖異常放電與睡眠障礙的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率正相關(guān)，也提示癇樣放電可引起睡眠障礙[22]。

2.2 癲癇發(fā)作對睡眠的影響 夜間睡眠時的癲癇發(fā)作可使睡眠中斷，導(dǎo)致睡眠調(diào)節(jié)發(fā)生明顯改變，引起患兒短暫的覺醒，增加睡眠結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)換時間，快速眼動期睡眠減少、淺睡眠增加，導(dǎo)致睡眠片段化及REM睡眠的抑制，降低睡眠效率。如果癲癇發(fā)作出現(xiàn)在第一個快速眼動期以前，可出現(xiàn)快速眼動期睡眠潛伏期的延長[23]。這些睡眠結(jié)構(gòu)的改變使得癲癇發(fā)作后的患兒產(chǎn)生疲倦、嗜睡的表現(xiàn)。Bazil等[24]發(fā)現(xiàn)，不僅夜間睡眠時癲癇發(fā)作會降低睡眠效率，日間發(fā)生的癲癇同樣也會使得隨后的夜間睡眠的睡眠效率下降。清醒期的癲癇發(fā)作雖然不會影響睡眠量，但是睡眠質(zhì)量可受到影響，表現(xiàn)為患兒快速眼動睡眠期顯著縮短。

2.3 不同類型的癲癇對睡眠的影響 不同類型的癲癇對睡眠的影響不同[25]。特發(fā)性全面性癲癇患兒睡眠效率降低，慢波睡眠減少，其中夜間全面性癲癇還伴有快速動眼期比例下降，而特發(fā)性局灶性癲癇睡眠效率無減低[26-27]。黃娟等[22]通過將48例癲癇患兒按照不同發(fā)作類型分組后與正常兒童對比發(fā)現(xiàn)：全面性癲癇及局灶性癲癇患兒眠睡眠效率均降低；全面性癲癇中，易在覺醒期發(fā)作的兒童以淺睡眠延長為主，易在睡眠期發(fā)作的兒童以快動眼睡眠縮短、睡眠效率降低為主；局灶性癲癇中，易在覺醒期發(fā)作的兒童睡眠結(jié)構(gòu)無異常，易在睡眠期發(fā)作的兒童以淺睡期延長、睡眠效率降低為主。

2.4 癲癇與睡眠障礙 睡眠障礙是指睡眠過程中出現(xiàn)的各種影響睡眠質(zhì)量的異常睡眠失調(diào)，它是一類受到心理、生理及社會多因素影響的疾病。兒童的睡眠障礙主要包括睡眠失調(diào)、異態(tài)睡眠及病態(tài)睡眠3種。癲癇患兒由于癲癇發(fā)作及發(fā)作間期癇樣放電，常常合并睡眠障礙[2]。De Weerd等[28]研究顯示，部分性癲癇患兒中睡眠障礙的發(fā)生率是正常兒童的2倍。寧澤淑等[29]對53例癲癇患兒與正常兒童進(jìn)行睡眠習(xí)慣調(diào)查。結(jié)果，癲癇患兒睡眠障礙明顯，且年齡越小，睡眠障礙越明顯。對癲癇患兒與正常兒童進(jìn)行PSG對比，結(jié)果可見癲癇患兒的非快速動眼期Ⅰ、Ⅱ期顯著延長，Ⅲ、Ⅳ期明顯縮短，睡眠結(jié)構(gòu)斷裂，存在睡眠破碎性，即腦電圖上非快速動眼期Ⅰ、Ⅱ期間有短時間Ⅲ、Ⅳ期的表現(xiàn)，且睡眠紡錘波不對稱或消失[5]。睡眠紡錘波可以維護(hù)睡眠穩(wěn)定性、抑制癇樣放電，癲癇患者睡眠紡錘波不對稱或消失，可導(dǎo)致睡眠紊亂及誘發(fā)癲癇發(fā)作。癲癇患兒睡眠障礙常表現(xiàn)為入睡困難及睡眠不安，尤其是合并發(fā)育障礙的患兒，入睡困難更為突出。除此之外，癲癇患兒還常有日間嗜睡乏力、周期性腿動、睡眠呼吸暫停、夜驚、磨牙癥、遺尿癥等表現(xiàn)。Malow等[30]對63例癲癇患兒的PSG結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，78%有阻塞性睡眠呼吸暫停，46%極度嗜睡，19%有夜間發(fā)作，其中1例合并發(fā)作性睡病，6例合并周期性腿動。夜間額葉癲癇患兒常共患異態(tài)睡眠，Bisulli等[31]認(rèn)為兩者之間有直接關(guān)系，其病理生理機(jī)制與覺醒系統(tǒng)障礙有關(guān)。異態(tài)睡眠與夜間額葉癲癇臨床表現(xiàn)非常類似，PSG監(jiān)測及仔細(xì)詳細(xì)的詢問病史有助于鑒別[32]。然而，由于異態(tài)睡眠及夜間額葉癲癇在發(fā)作間期及發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)缺乏特異性，即使視頻腦電圖也很難進(jìn)行鑒別，需長期隨訪及多次行腦電圖監(jiān)測[33]。睡眠障礙不僅能影響體格發(fā)育，還會損傷兒童的知識和行為學(xué)習(xí)能力，使兒童情感認(rèn)知和社交能力發(fā)生障礙[34]。但癲癇患兒的睡眠障礙常被家長、甚至許多醫(yī)務(wù)人員忽略，常被誤認(rèn)為勞累或者抗癲癇藥物不可避免的不良反應(yīng)。

2.5 抗癲癇藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響 目前關(guān)于抗癲癇藥物對睡眠結(jié)構(gòu)影響的研究有很多，但均為觀察性研究，缺乏大樣本、隨機(jī)對照試驗(yàn)。但抗癲癇藥物可以減少癲癇發(fā)作，同時也會對癲癇患兒的睡眠造成一些不良作用已得到公認(rèn)。且不同類型的抗癲癇藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同：苯二氮卓類及苯巴比妥可縮短入睡潛伏期、減少快速眼動期睡眠；卡馬西平也可減少快速眼動期睡眠；苯妥英鈉可增加淺睡期、降低睡眠效率；丙戊酸可導(dǎo)致體重增加，導(dǎo)致睡眠呼吸障礙；一些新型的抗癲癇藥物，如拉莫三嗪可減少非快速眼動睡眠期的Ⅲ期及Ⅳ期，延長REM期睡眠時間[35]；加巴噴丁可提高患兒睡眠質(zhì)量。聯(lián)合用藥的癲癇患兒較單藥治療的患兒睡眠問題更多[36]。盡管生酮飲食可使睡眠時間減少，但其可提高難治性癲癇患兒的睡眠質(zhì)量[37]。

2.6 癲癇與睡眠有關(guān)的激素 癲癇發(fā)作可損害下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，使多種內(nèi)分泌激素發(fā)改變生。Bazil等[38]認(rèn)為，難治性癲癇的患者褪黑素基線水平低，但是在癲癇發(fā)作后可迅速增加。褪黑素可以維持正常的晝夜節(jié)律性改變，增加人體內(nèi)褪黑素的量可以用于治療睡眠障礙。有些研究證明夜間給予癲癇兒童(尤其是肌陣攣性癲癇)褪黑素治療可減少癇性放電，然而，目前尚不明確這種治療作用是通過提高睡眠質(zhì)量還是通過一些特殊的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制來產(chǎn)生的[39-40]。一些研究還發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作后患兒血清中催乳素的水平升高，可以利用這種變化來鑒別癲癇事件及非癲癇事件[41]。El-Khayat等[42]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性癲癇患兒生長激素及胰島素樣生長因子1減少，這種減少可能是導(dǎo)致癲癇患兒體格發(fā)育障礙的原因。青春期時性激素分泌增加，這可以增加某些癲癇的發(fā)生，如青少年肌陣攣性癲癇；也可以緩解某些癲癇的發(fā)作，如兒童失神性癲癇常在青春期減輕[43]。

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Childhood sleep and epilepsy

LIDongqing，YANGJian.Capitalinstituteofpediatrics，Beijing100020，China

YANGJian，E-mail：yangjian1306@sina.com

Sleep and epilepsy are two well recognized conditions that interact with each other in a complex bi-directional way.Sleep is a main excitation to epilepsy and epilepsy discharge，and sleep deprivation aggravates epilepsy.Epilesy can deteriorate the sleep-related disorders and at the same time，the sleep-related disorders can worsen the epilepsy thus forming a vicious cycle，which pose serious damage to social activities，concentration and memorization.Base on the documentaries home and abroad，we make a review on the association between sleep and epilepsy in this article.

Sleep; Epilepsy; Hormones

100020北京，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)科

楊健，E-mail：yangjian1306@sina.com