譚慶晶，廖曉凌，李曉蕾，季興

中國缺血性卒中亞型中病因不明型相關(guān)危險因素分析

譚慶晶1，廖曉凌2，李曉蕾3，季興1

目的：探討中國缺血性卒中亞型（CISS）分型中病因不明（UE）型患者的相關(guān)危險因素。方法：收集首發(fā)急性缺血性卒中患者594例，根據(jù)患者病史、臨床癥狀及各項(xiàng)輔助檢查，采用CISS分型方法對每位患者進(jìn)行亞型判定，通過卡方檢驗(yàn)與回歸分析，比較UE型與大動脈粥樣硬化（LAA）型和穿支動脈（PAD）型在人口學(xué)特征、病史、危險因素、血液檢查方面的差異。結(jié)果：UE型患者中男性所占比例、吸煙比例及發(fā)病年齡高于PAD型（＜0.05），與LAA型無顯著差異。UE型合并心臟病者比例高于其它2組（＜0.05）。UE型飲酒比例高于LAA型（＜0.05）。UE型低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇（TC）低于PAD型（＜0.05）；超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）低于LAA型（＜0.01），其余指標(biāo)則三者間無顯著差異。回歸分析顯示心臟病史、飲酒史、年齡與UE型發(fā)病有顯著相關(guān)性，屬于其獨(dú)立危險因素。結(jié)論：心臟病史、飲酒及年齡因素與UE型卒中的發(fā)病有顯著相關(guān)性。

卒中；CISS分型；病因不明型卒中；危險因素

急性缺血性腦卒中屬于神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，其病因目前發(fā)現(xiàn)已有150多種，包括血管性、心源性、血液動力學(xué)性及合并其它系統(tǒng)異常等。該病治療方法、復(fù)發(fā)風(fēng)險及臨床預(yù)后與病因息息相關(guān)，不同病因所導(dǎo)致的急性缺血性卒中在治療方法、預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險上存在很大不同。因此，針對急性缺血性卒中的更加合理、科學(xué)的分型對于準(zhǔn)確指導(dǎo)治療、科學(xué)判斷預(yù)后及針對病因采取有效措施降低復(fù)發(fā)風(fēng)險顯得尤為重要。經(jīng)典的org10172急性卒中治療試驗(yàn)（the trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型簡單，可行性良好，信度令人滿意[1]，但其病因分類中原因不明性占的比重較大[2,3]，從而對該部分患者無法獲得更加準(zhǔn)確的治療方案。2009年提出的A-S-C-O分型（A：動脈粥樣硬化性疾??；S：小動脈病變；C：心源性疾??；O：其他病因）雖然降低了原因不明型比例[4]，但無法確定本次卒中的最可能的病因，無法精確地對治療提出建議。2011年2月由我國相關(guān)專家最新提出的中國缺血性卒中亞型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型綜合了發(fā)病機(jī)制診斷和病因診斷，提出穿支動脈疾?。╬ene-trating artery disease，PAD）的理論，從而對大動脈粥樣硬化性卒中的病理生理機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)分類，理論上降低了病因不明型卒中的比例[5,6]，但實(shí)際臨床工作對缺血性腦卒中患者進(jìn)行CISS分型時，發(fā)現(xiàn)病因不明型患者仍占有相當(dāng)大的比例，甚至高于心源型及其他病因明確型，因此有必要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)此類型患者的潛在病因，從而進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，并及時給予對癥治療。本研究旨在通過對CISS分型中病因不明（undetermined etiology，UE）型與占有較大比例的大動脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）型和PAD型患者在人口學(xué)特征、病史、危險因素、血液檢查方面差異進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)其相關(guān)危險因素，從而更加有效地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2011年3月至2014年3月就診于我院及北京市天壇醫(yī)院、邯鄲市中心醫(yī)院的首發(fā)急性缺血性卒中患者594例，根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的卒中定義確定均為新發(fā)急性缺血性卒中，排除其它非血管性原因?qū)е碌哪X功能障礙如原發(fā)性腦腫瘤、硬膜下血腫等，非腦梗死的其它腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦出血等及無癥狀和體征的靜息性腦梗死。其中男382例，女212例；年齡 22～87歲，平均（61.2± 2.1）歲。

1.2 方法

對所有患者按照CISS分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行準(zhǔn)確分型。該分型將卒中病因分為5型，包括LAA、PAD、心源性卒中（cardiogenic stroke，CS）、其他病因（other etiologies，OE）和UE。其中，LAA包括主動脈弓及顱內(nèi)/顱外大動脈粥樣硬化，顱內(nèi)/顱外大動脈粥樣硬化病因下的發(fā)病機(jī)制又分為穿支動脈閉塞、動脈-動脈栓塞、低灌注/栓子清除下降、混合性機(jī)制4種亞型。搜集患者的一般資料、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。具體包括：年齡、性別、主訴、現(xiàn)病史、既往史、體格檢查等；頭顱CT、MRI、MRA、DSA、心電圖、經(jīng)食管及胸超聲、經(jīng)顱多普勒三維掃描、頸部血管超聲等；相關(guān)各項(xiàng)重要血液檢查。采用回顧性研究方法，比較CISS分型中UE與LAA 和PAD在人口學(xué)特征、危險因素及血液學(xué)指標(biāo)方面的差異。具體包括：①年齡、性別、既往病史；②吸煙、飲酒等危險因素；③患者治療前血液檢查結(jié)果，如甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋自（low density lipoprotein，LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、空腹血糖（glucose，Glu）、尿酸（uric acid，UA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量結(jié)果以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較用檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較用方差檢驗(yàn)，單因素回歸分析，＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者分型

本組594例缺血性腦卒中患者CISS亞型的構(gòu)成比例為：LAA 387例（65.15%），其中以顱內(nèi)/外大動脈粥樣硬化-穿支動脈閉塞病因所占比率最高（23%）；PAD 77例（12.96）%；CS 47例（7.91%）；OE 12例（2.02%）；UE 71例（11.95%）。其中排在第2位的為PAD，此型為CISS分型中新提出的概念，UE比例降低（相對于以往的TOAST分型結(jié)果），這是因?yàn)樵瓉肀籘OAST分型歸入不明原因型的部分穿支動脈型被獨(dú)立分離出來有關(guān)，而緊隨其后的即為UE，進(jìn)一步說明尋找其發(fā)病原因的重要性。

2.2 UE、LAA、PAD三個亞型觀察指標(biāo)比較

UE型患者中男性所占比例、吸煙比例及發(fā)病年齡高于PAD型（＜0.05），與LAA型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UE型合并心臟病者比例高于其它2組（＜0.05）。UE型飲酒比例高于LAA型（＜0.05）。UE型LDL和TC低于PAD型（＜0.05）；hs-CRP低于LAA型（＜0.01），TG、HDL、Glu、UA三亞型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表1 。

表1 UE、LAA、PAD三個亞型觀察指標(biāo)比較（±s）

注：與PAD型比較，①＜0.05；與LLA型比較，②＜0.05

分型 例數(shù) 男性/[例(%)] 年齡/歲 飲酒/[例(%)] 吸煙/[例(%)] 心臟病史/[例(%)]高血壓史/[例(%)]糖尿病史/[例(%)] UE 71 51(71.83)① 65.20±9.50① 29(40.85)② 35(49.30)① 31(43.67)①② 43(60.56) 24(33.80) LAA 387 273(70.54) 62.70±11.30 42(10.85) 226(58.40) 87(22.48) 301(77.78) 79(20.41) PAD 77 35(45.45) 52.80±12.40 30(38.96) 21(27.27) 14(18.18) 49(63.64) 21(27.27)合計(jì) 535 359(67.10) 61.60±10.90 101(18.88) 282(52.71) 132(24.67) 393(73.46) 124(23.18)分型 例數(shù) TC/(mmol/L)LDL/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL/(mmol/L) UA/(umol/L) Glu/(mmol/L) hs-CRP/(mg/L) UE 71 4.52±0.64① 2.63±0.72① 1.42±0.62 1.31±0.36 314.00±89.90 6.39±3.10 4.01±6.30②LAA 387 4.55±0.89 2.59±0.83 1.47±0.71 1.38±0.29 311.00±80.50 6.28±2.90 15.80±29.90 PAD 77 5.21±1.26 3.14±0.91 1.46±0.82 1.33±0.24 320.00±91.20 5.89±2.70 3.91±5.80合計(jì) 535 4.63±0.87 2.85±0.86 1.45±0.74 1.34±0.31 315.00±86.10 6.09±2.80 9.11±21.50

3 討論

急性缺血性卒中病因復(fù)雜，臨床上快速判斷病因無疑對其治療至關(guān)重要，因此關(guān)于其病因?qū)W分型始終處于研究的熱點(diǎn)，目前關(guān)于缺血性卒中的病因?qū)W分型包括1993年經(jīng)典的TOAST分型及不同的改良版本，2009年2月由歐洲專家提出的A-S-C-O分型以及2011年2月由我國專家提出的CISS分型，各分型既有優(yōu)點(diǎn)也有不足。研究表明三種分型皆具有較好的信度[7,8]，TOAST分型簡單易行，但是目前基于TOAST分型大多數(shù)研究得出原因不明型比例最高[9]，與本研究基于CISS分型系統(tǒng)得出的結(jié)論是一致的，但是不明原因型比例則有所下降，分析原因可能與TOAST分型對大動脈粥樣硬化這一病因定義過于嚴(yán)格，其要求的大動脈狹窄必須>50%，這就使得動脈狹窄≤50%的這種情況只能歸為不明原因型病因，但在CISS分型中卻歸為大動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的穿支動脈閉塞。另外CISS分型能降低心源性卒中的比例，原因可能為CISS分型把主動脈弓動脈粥樣硬化歸為大動脈粥樣硬化這一病因，因?yàn)槠涓静∽優(yōu)閯用}粥樣硬化；另外，位于孤立的穿支動脈區(qū)域的急性梗死灶，如果其載體動脈有動脈粥樣硬化的證據(jù)或任何程度的狹窄，則也歸為大動脈粥樣硬化這一病因，發(fā)病機(jī)制為顱內(nèi)、外動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的穿支動脈閉塞；與之相對應(yīng)，CISS分型提出了PAD這一新的概念，它指的是穿支動脈供血區(qū)域的急性孤立梗死灶，因穿支動脈開口處的動脈粥樣硬化病變所致，或者小動脈本身透明脂質(zhì)變性所致，并且其載體動脈沒有動脈粥樣硬化病變及任何程度的狹窄。但是，盡管采用最新的CISS分型方法，仍有相當(dāng)多的缺血性卒中患者為UE型，這給臨床治療工作帶來相當(dāng)多的盲目性。本研究通過對多中心較大樣本的缺血性卒中患者采用CISS分型方法，將UE型與占有較大比例的LAA型、PAD型進(jìn)行對比，認(rèn)為年齡、飲酒與心臟病史與UE型卒中發(fā)病有顯著關(guān)系。

表2 UE型各項(xiàng)指標(biāo)回歸結(jié)果

注：方程：InP/1-P＝b0＋B1X1＋B2X2+B3X3+…＋BkXk。為回歸系數(shù)，表示當(dāng)其他因素不變時，Xk增加一個單位時，發(fā)生UE型與LAA型和PAD型概率比的自然對數(shù)的改變量

指標(biāo)值值（年齡 0.025 0.011 4.310 0.039 1.019 1.002～1.062飲酒 1.247 0.353 13.182 0.014 3.429 1.683～7.013心臟病史 1.128 0.401 8.997 0.009 2.693 1.398～5.312糖尿病史 0.653 0.329 4.124 0.062 1.898 0.988～3.697 LDL -0.320 0.212 2.530 0.125 0.812 0.482～1.798 TC -0.241 0.174 2.212 0.139 0.926 0.613～1.858 Hs-CRP -0.017 0.014 2.268 0.152 0.972 0.976～1.127

性別與年齡是缺血性腦卒中不可改變的危險因素。在平衡諸多危險因素后男性患缺血性卒中的風(fēng)險仍然大于女性，并且55歲以后，每增加10歲，卒中風(fēng)險就會成倍增加[10]。本研究顯示UE型發(fā)病年齡低于PAD型（<0.05），與LAA型無顯著差異，回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡與UE型有相關(guān)性。分析其原因可能為存在動脈粥樣硬化患者暫時不能明確LAA型而歸入UE型所致，這樣必然使UE型中混雜較多的動脈粥樣硬化病變，造成年齡偏高。

既往研究顯示酒精可使血液凝固系統(tǒng)傾向于出血，理論上可以減少缺血性卒中，但是如果攝入過多則可減少腦部血流量、誘發(fā)栓塞，抵消預(yù)防效果，因此缺血性卒中發(fā)病率與酒精攝入量關(guān)系呈J型曲線，戒酒者、重度飲酒者風(fēng)險最高，適量飲酒風(fēng)險最低[11]。本研究顯示UE型患者飲酒比例高于LAA型，與PAD型無差別?；貧w分析也顯示飲酒屬于UE型卒中發(fā)病的危險因素，下一步應(yīng)從飲酒量入手，進(jìn)一步明確酒精攝入量與UE型發(fā)病機(jī)制的關(guān)系。

心臟是腦梗死的重要栓子來源，而房顫中脫落的栓子最常見，因此房顫患者發(fā)生缺血性卒中的危險性是正常人的5倍，房顫約占所有腦梗死原因的10%左右[12]。本研究納入的心臟病包括風(fēng)濕性心臟病、冠狀動脈硬化性心臟病、心絞痛、心力衰竭、先天性心臟病，心臟病手術(shù)史而未房顫被排除在外。本組納入患者研究顯示UE型心臟病史多于其他2組，且回歸分析顯示心臟病也屬于UE型的危險因素。其原因可能為術(shù)前可能有部分合并房顫的患者未明確診斷而歸入UE型，因?yàn)榉款澇Ｊ菬o癥狀的，有30%房顫患者沒有感覺到心律失常，合并房顫的腦卒中患者約30%的房顫是間歇性的，在單次心電圖上可能記錄不到[13]。因此這提示臨床應(yīng)加強(qiáng)心臟疾病的檢查，對懷疑有心臟功能障礙的患者進(jìn)一步完善24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測或多次復(fù)查心電圖等檢查。

綜上所述，年齡、飲酒與心臟病史與UE型卒中發(fā)病有顯著相關(guān)性。年齡屬于不可改變因素，但是飲酒與心臟疾病屬于可控制的危險因素，以后的工作中應(yīng)加強(qiáng)缺血性腦卒中心臟功能方面的檢查，進(jìn)一步明確病因，及時給予對癥治療，最大程度地改善預(yù)后，積極規(guī)勸患者控制飲酒量，進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的研究明確飲酒量與UE型患者的關(guān)系，減少UE型比例，找出病因，更好的指導(dǎo)臨床工作。

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（本文編輯：王晶）

Objective:To explore the risk factors of stroke of undetermined etiology(UE)subtypes based on Chinese ischemic stroke subclassification(CISS)classification criteria.Methods:Five hundred and ninety-four patients with acute ischemic stroke were recruited into this study,and were classified into five subtypes with CISS based on medical history,clinical manifestations and auxiliary examination results.By means of chi-square test and Logistic regression,the demographic characteristics,medical history,risk factors and blood examinations were compared between UE subtype,large artery atherosclerosis(LAA)subtype and penetrating artery disease(PAD) subtype.The risk factors of UE stroke were explored.Results:The proportion of males and smoking in UE was higher than that in PAD,but the patients in UE were younger than those in PAD(<0.05).The gender distribution, smoke history and ages show no significant differences between UE and LAA subtypes.The proportion of heart diseases in UE was higher than that in LAA and PAD (<0.05).The proportion of alcohol consuption in UE was higher than LAA(<0.05).The blood total cholesterol(TC)and low-density lipoprotein (LDL)in UE were lower than PAD(<0.05).The level of high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)in UE was lower than LAA(<0.01).There were no significant differences in the other factors between UE,LAA and PAD.The Logistic regression shows that history of heart diseases,alcohol and age correlate with UE,suggesting that the history of heart diseases, history of alcohol,age were the independent risk factors of UE stroke.Conclusion:History of heart diseases, alcohol consuption and age factors are significant correlated with UE stroke.

stroke;Chinese ischemic stroke subclassfication;stroke of undetermined etiology;risk factors

R741;R743.3

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.01.005

1.中國人民解放軍三零三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南寧530021

2.北京市天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京100050

3.河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科河北邯鄲056001

2014-09-22

季興784307436@qq.com