劉貫英 王敏哲 王學(xué)春

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊830011;2.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000)

糖尿病足合并潰瘍的內(nèi)科治療新進(jìn)展*

劉貫英1王敏哲1王學(xué)春2

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊830011;2.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271000)

糖尿病足;治療;清創(chuàng);敷料

糖尿病足的概念是在1956年由Oakley提出，1999年WHO將糖尿病足病定義為因糖尿病周圍神經(jīng)病變，和(或)下肢動(dòng)脈粥樣硬化造成周圍小動(dòng)脈閉塞，或皮膚微血管病變、細(xì)菌感染所引起的足部的畸形、潰瘍和壞疽等。糖尿病足常常合并有神經(jīng)病變、缺血和感染［1］。據(jù)2010年我國國家疾病控制中心調(diào)查顯示我國18歲以上人群糖尿病的患病率已高達(dá)9.7%［2］，而據(jù)國外報(bào)道，糖尿病患者一生中糖尿病足的累積患病率可高達(dá)15%。王愛紅等［3］統(tǒng)計(jì)顯示，糖尿病足的截肢率占非創(chuàng)傷截肢的40%，而患者的平均住院天數(shù)在33天，平均住院費(fèi)高達(dá)2.6萬元。全世界估計(jì)每年因糖尿病足而截肢的糖尿病患者已超過一百萬，大約每半分鐘就會(huì)發(fā)生一個(gè)大的截肢事件。糖尿病足潰瘍不僅是造成糖尿病患者殘疾的主要原因，而且給患者及社會(huì)也造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前糖尿病足已成為全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)所面臨的公共難題［4］。目前糖尿病足的治療強(qiáng)調(diào)以內(nèi)科治療為主，臨床多學(xué)科協(xié)作，早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低截肢率為目標(biāo)。

1 基礎(chǔ)治療

內(nèi)科綜合治療是糖尿病足病治療的基礎(chǔ)，包括嚴(yán)格控制血糖、血壓、調(diào)脂，積極有效的抗感染，改善微循環(huán)，加強(qiáng)優(yōu)質(zhì)蛋白的補(bǔ)充、糾正低蛋白血癥、消除水腫，改變不良的生活方式等，排除影響預(yù)后的各種不良因素。

1.1 降糖首選胰島素強(qiáng)化降糖。血糖控制標(biāo)準(zhǔn)為HbA1C＜7.0%(但提倡個(gè)體化)、餐前血糖3.9～7.2mmol/L、餐后血糖10 mmol/L［5］。常用的強(qiáng)化降糖方案:①三短一長:三餐前短效(或速效)和睡前中效(長效或長效類似物)胰島素方案;②三短兩中:三餐前短效和早晚餐前中效胰島素方案;③一天兩到三次預(yù)混胰島素注射方案;④胰島素泵持續(xù)皮下胰島素注射。特別是糖尿病足感染期間建議使用胰島素泵強(qiáng)化降糖。

1.2 抗感染

1.2.1 對(duì)于合并有感染的糖尿病足，特別是濕性壞疽的患者，提倡早期、聯(lián)合、強(qiáng)效抗感染治療。初診輕度糖尿病足類似于普通皮膚和軟組織感染，主要由甲氧西林敏感葡萄球菌和鏈球菌所致，常配合口服抗感染藥物治療即可，常用的抗生素有雙氯西林、頭孢氨芐、頭孢地尼、阿莫西林克拉維酸等。而中、重度軟組織感染主要由金黃色葡萄球菌、鏈球菌、革蘭陰性桿菌及專性厭氧菌所致，抗生素的用藥應(yīng)先經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥，抗菌譜盡量覆蓋上述病原菌，如氨芐西林+頭孢哌酮、替卡西林+克拉維酸、阿莫西林+克拉維酸、克林霉素+喹諾酮、克林霉素+第二、三代頭孢類、甲硝唑+喹諾酮類，待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后再根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的抗生素［6-11］。靜脈用抗生素一般持續(xù)到紅腫熱痛等臨床體征明顯減輕后，接著口服抗生素，特別是當(dāng)有合并難以清除的感染組織情況下，口服抗生素應(yīng)持續(xù)3～6個(gè)月［7］。

1.2.2 糖尿病足感染抗生素用藥的基本原則是［7，11-12］:①治療起初，在未知致病菌的情況下使用廣譜抗生素;②對(duì)于嚴(yán)重感染者主張聯(lián)合靜脈應(yīng)用抗生素;③對(duì)肢體造成嚴(yán)重威脅的重癥感染可選用亞胺培南、美羅培南、氨芐西林聯(lián)合氯林可霉素、萬古霉素等;④待病原菌明確后，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗生素用藥:從廣譜到窄譜、從聯(lián)合用藥至單一用藥，積極避免多重耐藥菌的產(chǎn)生;⑤對(duì)合并有下肢血管病變者，應(yīng)適量加大抗生素的用量，以保證病灶處有效的血藥濃度;⑥對(duì)存在深部感染或合并厭氧菌感染的病變可聯(lián)合高壓氧治療。

1.3 改善微循環(huán)目前常用的緩解微循環(huán)障礙的藥物有前列地爾、川芎嗪、低分子肝素、血塞通、拜阿司匹林、苦碟子、山莨菪堿、脈絡(luò)寧等［7］。其中前列地爾在改善微循環(huán)方面具有靶向性、持續(xù)性和高效性的特點(diǎn)，能夠特異地作用于受損的血管以及狹窄和有斑塊的部位，起到擴(kuò)張血管、抑制血小板凝集，降低下肢動(dòng)脈阻力的作用，從而有效改善微循環(huán)，明顯改善間歇性跛行［13］。川穹嗪可改善肢體缺血缺氧、緩解癥狀、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，川芎嗪改善微循環(huán)的作用一方面與其直接作用于血管平滑肌擴(kuò)張血管有關(guān)，另一方面川穹嗪還可以通過升高血漿中的前列環(huán)以及降低內(nèi)皮素水平，使血管平滑肌舒展從而起到擴(kuò)張微血管的作用。有研究表明，股動(dòng)脈注射山莨菪堿聯(lián)合鹽酸普魯卡因能有效的改善糖尿病下肢血液循環(huán)，從而能較好的促進(jìn)壞疽創(chuàng)面的愈合［14］。其他改善微循環(huán)的方案，如口服波立維和阿斯匹林具有良好的抗血小板作用，西洛他唑(培大)可較好的改善周圍血液循環(huán)，進(jìn)而改善足部微循環(huán)［15］。

1.4 改善或營養(yǎng)神經(jīng)功能

1.4.1 B族維生素及其衍生物研究表明活性維生素B12-彌可?？善鸬綘I養(yǎng)神經(jīng)，有效控制糖尿病血管、神經(jīng)病變進(jìn)展的作用。彌可?？纱龠M(jìn)葉酸的利用和核酸代謝，刺激軸漿結(jié)合蛋白的合成，促進(jìn)卵磷脂的合成，使損傷的髓鞘得以修復(fù)，從而促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能及受損區(qū)域的再生，加速軸突傳遞速度的恢復(fù)，改善神經(jīng)病變［8］。

1.4.2 抗氧化劑(α2硫辛酸)α2硫辛酸(奧力寶)是一種多功能的強(qiáng)效氧化應(yīng)激抑制劑，其不僅可保護(hù)胰島β細(xì)胞，而且可以治療糖尿病足神經(jīng)病變引起的感覺異常。研究發(fā)現(xiàn)，α2硫辛酸不僅可降低動(dòng)物體內(nèi)神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化現(xiàn)象，阻止蛋白質(zhì)的糖基化，從而阻止脂多糖的生成，而且可以抑制醛糖還原酶，阻止葡萄糖及半乳糖轉(zhuǎn)化為山梨醇。故α-硫辛酸可以顯著減弱組織中氧化應(yīng)激狀態(tài)，有效改善周圍神經(jīng)血流，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，起到控制血糖及防止因高血糖造成的神經(jīng)病變的作用［16-17］。

2 糖尿病足潰瘍的局部創(chuàng)面處理

清創(chuàng)術(shù)是糖尿病足合并潰瘍的首要治療，目的在于清除無活力的感染組織，全面暴露傷口，徹底清創(chuàng)后根據(jù)潰瘍的深度、面積、滲出量以及是否合并感染來判斷換藥的次數(shù)、選擇合適的敷料和局部用藥，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。對(duì)潰瘍進(jìn)行有效的清創(chuàng)術(shù)不僅能夠通過機(jī)械的、化學(xué)的、生物的作用及自溶現(xiàn)象來減少慢性炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生，降低了傷口感染的發(fā)生率，并且使慢性傷口向急性傷口轉(zhuǎn)變，能夠通過清除壞死組織糾正部分細(xì)胞和分子功能的異常，從而使糖尿病傷口的愈合恢復(fù)到一般傷口的愈合過程［18-19］。

2.1 對(duì)于糖尿病肢端壞疽患者，均須采用“一消、二減、三清除”的方法。簡言之，首先消炎，是使用有效的抗生素使病變部位的紅腫消退，病灶局限。其次在局部張力最大、位置最低、波動(dòng)最明顯處切開減壓。三是清除隔膜，充分引流膿液。同時(shí)分次清除壞死的組織［20］。

2.2 “濕性愈合理論”和“創(chuàng)面床準(zhǔn)備理論”濕性愈合具有如下優(yōu)點(diǎn)［21-22］:①維持創(chuàng)面低張力氧，從而促進(jìn)毛細(xì)血管的形成;②維持創(chuàng)面滲出物中組織蛋白溶解酶的活性，促進(jìn)壞死組織和纖維蛋白的溶解;③提供濕潤的環(huán)境，有利于促進(jìn)多種生長因子的釋放;④保持創(chuàng)面恒溫，利于組織生長，防止痂皮形成;⑤保護(hù)創(chuàng)面，避免新生肉芽組織再次機(jī)械性損傷。常用的濕化液有胰島素，654-2，慶大霉素，丹參液，舒血寧，龜象膏、珍石燒傷膏、黃連、冰黃散等多種中藥、成藥、方劑等。創(chuàng)面床準(zhǔn)備理論是基于創(chuàng)面顏色特征分期評(píng)估系統(tǒng)，將慢性創(chuàng)面進(jìn)行“創(chuàng)面床準(zhǔn)備”各期分別對(duì)應(yīng)創(chuàng)面愈合進(jìn)程中組織壞死期(黑期)、炎性滲出期(黃期)、肉芽組織增生期(紅期)、上皮化期(粉期)，同時(shí)也提出潰瘍還未形成，應(yīng)著重預(yù)防期(綠期)。黑期和黃期的治療主要是是通過清創(chuàng)和應(yīng)用抗菌性敷料等手段去除感染、壞死組織;在紅期，可運(yùn)用各種生長因子酸鹽敷料，促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織增生，快速填充創(chuàng)面缺損的作用;粉期的治療主要為保護(hù)創(chuàng)面和促進(jìn)上皮化覆蓋，必要時(shí)可行植皮術(shù)治療［22-23］。

3 高分子生物敷料

大量研究表明，新型生物敷料較傳統(tǒng)敷料可明顯縮短傷口的愈合時(shí)間，并能有效的減少并發(fā)癥的發(fā)生及病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.1 同種異體移植物雙層次培養(yǎng)的皮膚替代物即膠原凝膠皮膚替代物，材料來源于新生兒包皮，由活角質(zhì)形成細(xì)胞和含成纖維細(xì)胞的牛膠原組成。研究證明其對(duì)于未感染的非缺血性糖尿病足部潰瘍有顯著的療效［24-25］。生物工程皮膚治療，可以促進(jìn)生長因子的釋放、增加生長因子的利用率，起到填充創(chuàng)面并趨化干細(xì)胞和祖細(xì)胞向傷口部位聚集的作用，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

3.2 重組血小板源生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于治療糖尿病的神經(jīng)性足潰瘍的生長因子。其中貝卡普勒明是一種含有0.01%的PDGF-BB的水凝膠，通過促細(xì)胞有絲分裂、促趨化和促蛋白質(zhì)合成作用，加速創(chuàng)傷的愈合，是目前市面上唯一可以局部使用的促進(jìn)皮膚傷口愈合的生長因子［25］。

3.3 自體富血小板凝膠(autologous platelet-rich gel，APG)血小板凝膠中血小板受激活劑激活后，血小板通過脫顆粒作用，將多種生長因子從ɑ-顆粒中釋放出來，形成一層各生長因子比例適宜組織生長的高濃度的生長因子層覆蓋在潰瘍表面。研究證實(shí)，自體富血小板凝膠技術(shù)通過釋放大量生長因子、細(xì)胞因子、對(duì)潰瘍中蛋白水解酶失衡進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)及其抑菌等作用，能夠明顯促進(jìn)創(chuàng)傷及潰瘍組織修復(fù)和再生，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合［26-27］。

3.4 銀離子敷料及親水性敷料是一種抗菌吸收覆蓋敷料，結(jié)構(gòu)為柔軟、親水性聚亞氨酯泡沫，背襯為彈性、半透氣性薄膜。具有獨(dú)特的三維原位吸收傷口滲液的性能，同時(shí)在吸收滲液時(shí)釋放納米級(jí)超細(xì)銀顆粒使細(xì)菌蛋白質(zhì)的發(fā)生變性來發(fā)揮殺菌抗感染的作用，具有廣譜殺菌及很少產(chǎn)生耐藥菌的特點(diǎn)。其覆蓋敷料具有較強(qiáng)的吸收能力且透氣性能良好，其親水的特征可以結(jié)合濕潤創(chuàng)面的自溶作用，促進(jìn)傷口上皮組織的愈合［28］。

糖尿病足的治療應(yīng)在嚴(yán)格控制血糖;局部清創(chuàng)，加強(qiáng)足部護(hù)理;限制活動(dòng)，抗感染的基礎(chǔ)上，最大程度地保留肢體，降低致殘率和病死率。其中及時(shí)徹底的清創(chuàng)可清除創(chuàng)面壞死組織，降低感染菌量，刺激肉芽組織生長，也是糖尿病足部潰瘍治療的重要環(huán)節(jié)。合理用藥可改善局部缺血狀況，起到抗炎、止痛、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的作用。此外新型敷料的應(yīng)用對(duì)糖尿病足部潰瘍的治療也起到積極的作用［29］。由于糖尿病足病治療困難，對(duì)患者危害巨大，因此糖尿病足的防大于治，包括積極控制血糖、評(píng)估糖尿病足的危險(xiǎn)因素、定期篩查和及早識(shí)別糖尿病足的早期表現(xiàn)，減少糖尿病患者足部潰瘍的發(fā)生以及預(yù)防潰瘍的復(fù)發(fā)等對(duì)臨床大夫是一項(xiàng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

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R587.2

A

1004-7115(2015)09-1078-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.09.001

2015-04-08)

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014211C129)。

劉貫英(1987-)，女，山東人，新疆醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)疾病碩士在讀。

王敏哲，主任醫(yī)師，副教授，研究生導(dǎo)師，E-mail:wangminzhe2012@163.com。