免疫功能正常宿主侵襲性肺曲霉菌病的診斷及治療(附2例分析)

王星1,2，吳琦1,2，周洋洋1,2，李莉1,2

(1天津市海河醫(yī)院，天津300350；2天津市呼吸疾病研究所)

摘要：目的探討免疫功能正常宿主侵襲性肺曲霉菌病(IPA)的診斷及治療方法。方法對2例免疫功能正常宿主IPA患者的臨床資料作回顧性分析。結(jié)果2例以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀。CT檢查可見肺部多發(fā)結(jié)節(jié)影或斑片影。血清學檢查未見異常。支氣管鏡檢查，1例鏡下未見明顯異常，支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)見曲霉菌生長；1例鏡下見左肺上葉前段氣管開口狹窄，可見白色壞死物，病理檢查發(fā)現(xiàn)菌絲及孢子。2例經(jīng)靜脈給予伏立康唑治療12 d，癥狀緩解，之后分別序貫伊曲康唑口服液、伏立康唑口服片劑治療4個月，復(fù)查胸部CT，病灶基本吸收。結(jié)論免疫功能正常宿主IPA臨床癥狀、影像學表現(xiàn)無特異性，血清學檢查無異常表現(xiàn)，氣管鏡檢查有助于本病的確診。本病采用伏立康唑、伊曲康唑治療有效，預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞：肺曲霉菌病；侵襲性肺曲霉菌?。幻庖吖δ?；支氣管鏡檢查；支氣管肺泡灌洗

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.032

中圖分類號：R563.1文獻標志碼：B

收稿日期：(2015-08-03)

通信作者：吳琦

肺曲霉菌病(PA)是由曲霉菌引起的肺部疾病，主要包括侵襲性肺曲霉菌病(IPA)、慢性壞死性肺曲霉菌病、慢性肺曲霉菌病和過敏性肺曲霉菌病、重疊綜合征[1]。IPA常常發(fā)生在免疫缺陷或免疫力低下者，免疫功能正常宿主罕見患病。天津市海河醫(yī)院曾收治免疫功能正常宿主IPA 2例，現(xiàn)結(jié)合其臨床資料分析探討本病的有效診斷及治療方法。

1資料分析

例1女，57歲，城市居民，因間斷發(fā)熱伴咳嗽10余天于2013年8月8日入院。于外院應(yīng)用“依替米星”治療3 d，體溫未控制；于天津市海河醫(yī)院門診先后口服“莫西沙星”治療6 d，靜脈滴注“頭孢地嗪”治療1 d，體溫仍未控制(T 38.5～39.5 ℃)。本次入院查體： T 37.6 ℃，P 78次/min，R 21次/min，Bp 142/80 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神清語利。右肺呼吸音低，左肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕啰音。胸部CT檢查見雙肺散在小結(jié)節(jié)影，右肺可見少許滲出影。外周血WBC 12.68×109/L、N 78.4%、HGB 124 g/L、PLT 260×109/L。血清C反應(yīng)蛋白(CRP)70 mg/L，急診四項(HIV抗體、梅毒抗體、乙肝表面抗原、丙型肝炎抗體)、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、血清肺炎支原體抗體、肺炎衣原體抗體及嗜肺軍團菌抗體IgM均陰性，真菌1-3-β-D-葡聚糖檢測試驗 (G試驗)、結(jié)核抗體(TB-AB)、革蘭陰性菌動態(tài)檢測試驗(ACT)、降鈣素原(PCT)、結(jié)核感染T細胞檢測試驗(T-SPOT)、免疫系列、風濕抗體、腫瘤標志物在正常范圍，肝腎功能、電解質(zhì)、凝血系列、隨機及空腹血糖、血氣分析正常。心臟、胸腔及腹部B超檢查未見明顯異常。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)無致病菌生長。入院后靜脈給予莫西沙星治療3 d，體溫未控制，改用哌拉西林他唑巴坦治療。氣管鏡檢查未見明顯異常，支氣管肺泡灌洗液(BALF)普通菌培養(yǎng)結(jié)果為陰溝腸桿菌復(fù)合菌，藥敏試驗顯示其對哌拉西林他唑巴坦敏感，故未調(diào)整抗菌藥物。1周后BALF真菌培養(yǎng)見曲霉菌生長，考慮曲霉菌感染，診斷為IPA，靜脈給予伏立康唑治療，患者體溫逐漸降至正常，治療12 d后序貫伊曲康唑口服液治療。5個月后復(fù)查CT，患者肺部病變完全吸收，停藥觀察。

例2男，58歲，農(nóng)民，因間斷咳嗽、咳痰伴發(fā)熱10余天于2015年4月13日入院。曾在外院先后靜脈給予“頭孢地嗪、美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合莫西沙星”抗感染治療，體溫仍間斷升高。本次入院查體：T 36.5 ℃，P 78次/min，R 20次/min，Bp 120/80 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神清語利。雙肺呼吸音粗，雙下肺散在少許濕啰音。CT檢查顯示雙肺散在斑片影。給予哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。外周血WBC 6.67×109/L、N 71%、RBC 2.12×1012/L、HGB 77 g/L、PLT 127×109/L。血清CRP 170 mg/L，急診四項、ANCA、血清肺炎支原體抗體、肺炎衣原體抗體及嗜肺軍團菌抗體IgM均陰性，曲霉菌半乳甘露聚糖檢測試驗(GM試驗)、G試驗、TB-AB、ACT、PCT、T-SPOT、免疫系列、風濕抗體、腫瘤標志物在正常范圍，肝腎功能、電解質(zhì)、凝血系列、隨機及空腹血糖、B型鈉尿肽前檢測及血氣分析正常，心臟、胸腔及腹部B超檢查未見明顯異常。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)無致病菌生長。氣管鏡檢查，氣道內(nèi)可見大量分泌物，各支氣管開口通暢、未見腫物；左肺上葉前段(B3)、左肺下葉后基底段(B10)支氣管開口狹窄，可見白色壞死物，白色壞死物病理檢查為炎性肉芽組織和壞死組織，其間可見真菌菌絲及孢子?？紤]曲霉菌感染，診斷為IPA。靜脈給予伏立康唑抗曲霉菌治療，患者體溫逐漸恢復(fù)正常。第12天后序貫口服伏立康唑治療。2周后氣管鏡檢查見氣道分泌物減少，左肺B3支氣管開口仍狹窄，B10支氣管通暢。4個月后CT檢查見肺部病變基本吸收。

2討論

IPA主要見于嚴重免疫缺陷的患者，如造血干細胞移植(HSCT)或?qū)嶓w器官移植患者以及化療患者[2]。免疫功能正常的宿主罕見曲霉菌感染。糖皮質(zhì)激素的使用、COPD、糖尿病、入住ICU等被認為是誘發(fā)曲霉菌感染的危險因素[2]。本組2例無IPA相關(guān)危險因素。有文獻[3]報道，正常宿主廣泛暴露于曲霉菌孢子環(huán)境下，如發(fā)霉的干草、樹皮碎片、蘑菇種植廠的粉塵，有可能會被曲霉菌感染。本組例1為城市居民，無業(yè)；例2為農(nóng)民，既往主要種植稻米和蔬菜；二者均無曲霉菌環(huán)境接觸史。有文獻[5]報道，咯血是IPA患者最主要的臨床表現(xiàn)，其次是咳嗽、咳痰，發(fā)熱少見。也有文獻[6]報道，咳嗽是IPA患者的主要癥狀，其次是發(fā)熱與咯血。本組2例均以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)。2例患者的年齡分別為57、58歲，與文獻[4]報道的IPA產(chǎn)婦年齡為48～60歲相符。通常IPA患者的影像學表現(xiàn)以單發(fā)結(jié)節(jié)和腫塊影為主，也可見空洞、斑片、實變影，罕見暈征及新月征[4,5]。本組1例CT檢查顯示肺部多發(fā)斑片滲出影，1例則顯示為多發(fā)小結(jié)節(jié)影。

本組2例血清學G試驗與GM試驗結(jié)果均在正常范圍，痰培養(yǎng)均未培養(yǎng)出致病真菌。例1的BALF普通菌培養(yǎng)結(jié)果為陰溝腸桿菌復(fù)合菌,真菌培養(yǎng)見曲霉菌生長，考慮曲霉菌感染，予以抗真菌治療后癥狀好轉(zhuǎn)。例2氣管鏡下取少許壞死組織，病理檢查證實曲霉菌，抗真菌治療2周后復(fù)查氣管鏡，壞死組織吸收，但左肺B3氣管開口仍狹窄，不排除先天氣管畸形導(dǎo)致長期引流不暢誘發(fā)曲霉菌感染的可能。2例患者首先經(jīng)靜脈應(yīng)用伏立康唑[6]治療，后分別序貫伊曲康唑口服液及伏立康唑口服片劑，隨訪4個月及5個月，癥狀消失，影像學檢查見肺部病變吸收，預(yù)后良好。

免疫功能正常的人感染曲霉菌無明顯誘因。有研究[7]結(jié)果表明，嚴重的流感患者可以出現(xiàn)IPA。故仔細詢問病史，包括“感冒”，有助于IPA的診斷。氣管鏡檢查是獲取病原學證據(jù)的有效方法，且創(chuàng)傷小，應(yīng)盡早進行。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，對BALF進行GM試驗，以0.5為折點，診斷PA的靈敏度為85%～90%，同時可降低假陽性率。

目前，抗真菌治療包括經(jīng)驗治療及診斷驅(qū)動治療，但這不適用于免疫功能正常宿主IPA的治療。一旦考慮診斷IPA，建議首先靜脈應(yīng)用伏立康唑治療，效果明確[9]。本組2例確診后首先靜脈應(yīng)用伏立康唑，然后序貫伊曲康唑，效果也不錯。雖然IPA預(yù)后良好，但不能忽視該類患者總體預(yù)后差，病死率高[4]。免疫功能正常宿主感染曲霉菌的原因及機制均不明確，其中部分患者很可能患有某種潛在疾病如惡性腫瘤[4]，由于早期沒有任何癥狀，難以及時作出診斷。

參考文獻：

[1] 張靜,翟介明.肺曲霉菌病病普及其診斷策略[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2015,38(1):11-13.

[2] Kosmidis C, Denning DW. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis[J]. Thorax, 2015,70(3):270-277.

[3] Butler L, Brockley T, Denning D, et al. Acute Aspergillus pneumonia associated with mouldy tree bark-chippings, complicated by anti-glomerular basement membrane disease causing permanent renal failure[J]. Med Mycol Case Rep, 2013,6(2):125-127.

[4] Zhang R, Wang S, Lu H, et al. Misdiagnosis of invasive pulmonary aspergillosis: aclinical analysis of 26 immunocompetent patients[J].Int J Clin Exp Med, 2014,7(12):5075-5082.

[5] Dai Z, Zhao H, Cai S, et al. Tnvasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic patients with and without underlying disease: a single-centre retrospective analysis of 52 subjects[J]. Respirology, 2013,18(2):323-331.

[6] 中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(第四次修訂)[J].中華內(nèi)科雜志，2013,52(8):704-709.

[7] Alshabani K, Hag A, Miyakawa R, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in inpatients with influenza infection: report of two cases and systematic review of the literature[J]. Expert Rev Respir Med, 2015,9(1):89-96.

[8] Maris C, Martin B, Creteur J, et al. Comparison of clinical and post-mortem findings in intensive care unit patients[J]. Virchows Arch, 2007,450(3):329-333.

[9] Patterson KC, Strek ME. Diagnosis and treatment of pulmonary aspergillosis syndromes[J]. Chest, 2014, 46(5):1358-1368.