龔云輝，胡蝶，劉希靖，張倩雯，周容(四川大學華西第二醫(yī)院，成都6004;西藏自治區(qū)政府駐成都辦事處醫(yī)院)

血清視黃醇結合蛋白4在代謝相關性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展

龔云輝1，胡蝶2，劉希靖1，張倩雯1，周容1
(1四川大學華西第二醫(yī)院，成都610041;2西藏自治區(qū)政府駐成都辦事處醫(yī)院)

摘要:血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)是由肝臟及脂肪細胞分泌的一種轉運蛋白質。血清中RBP4水平與胰島素抵抗、妊娠期糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病視網膜病、糖尿病腎病)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、脂代謝、代謝綜合征等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。

關鍵詞:血清視黃醇結合蛋白4;糖尿病;胰島素抵抗;心血管疾病;代謝性疾病

血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)是一種單肽鏈的蛋白質，受全反式視黃醇刺激后主要由肝臟分泌，負責將視黃醇及其衍生物從肝臟中轉運至靶組織;也由脂肪細胞分泌，參與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生［1］。血清RBP4結合視黃醇和甲狀腺素運載蛋白(TTR)的能力受諸多因素影響，包括視黃醇狀態(tài)、急性時相反應(APR)、蛋白能量平衡、肝腎功能等［2］，它能夠影響相關代謝激酶如磷脂酰肌醇3激酶(PI3Ks)及基因表達，參與代謝性相關性疾病的發(fā)生發(fā)展［3］。

1　RBP4　與糖尿病

1.1胰島素抵抗Yang等［3］發(fā)現，敲除胰島素抵抗小鼠模型GLUT4基因后其脂肪組織RBP4 mRNA水平和血清RBP4表達水平明顯上調，而轉染RBP4基因的小鼠則呈現胰島素抵抗狀態(tài)，人為降低小鼠血清RBP4水平可以逆轉其胰島素抵抗狀態(tài)。RBP4影響胰島素抵抗的機制考慮如下:一方面，RBP4通過抑制PI3Ks活性和胰島素受體底物1 (IRS1)酪氨酸磷酸化，誘導磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)基因的表達，影響肌肉對葡萄糖的利用，增加肝糖輸出，干預胰島素受體的IRS1-Ras-MAPK信號傳導通路，從而參與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病過程［3］。另一方面，視黃醇是合成維甲酸受

［13］Brunn A，Nacimiento W，Sellhaus B，et al.Acute onset of hemorrhagic leukoencephalomyelitis (Hurst) in the spinal cord［J］.Clin Neuropathol，2002，21(5) : 214-219.

［14］Catalan M，Naccarato M，Grandi FC，et al.Acute hemorrhagic leukoencephalitis with atypical features［J］.Neurol Sci，2009，30 (1) : 55-57.

［15］Mader I，Wolff M，Niemann G，et al.Acute haemorrhagic encephalomyelitis (AHEM) : MRI findings［J］.Neuropediatrics，2004，35(2) : 143-146.

［16］Lee HY，Chang KH，Kim JH，et al.Serial MR imaging findings of acute hemorrhagic leukoencephalitis: a case report［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2005，26(8) : 1996-1999.

［17］Kao HW，Alexandru D，Kim R，et al.Value of susceptibilityweighted imaging in acute hemorrhagic leukoencephalitis［J］.J Clin Neurosci，2012，19(12) : 1740-1741.

［18］Lann MA，Lovell MA，Kleinschmidt-DeMasters BK.Acute hemorrhagic leukoencephalitis: a critical entity for forensic pathologists to recognize［J］.Am J Forensic Med Pathol，2010，31(1) : 7-11.

［19］Ghosh N，DeLuca GC，Esiri MM.Evidence of axonal damage in human acute demyelinating diseases［J］.J Neurol Sci，2004，222 (1-2) : 29-34.

［20］Miller DH，Weinshenker BG，Filippi M，et al.Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach［J］.Mult Scler，2008，14(9) : 1157-1174.

［21］Tunkel AR，Glaser CA，Bloch KC，et al.The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，2008，47(3) : 303-327.

［22］Rahmlow MR，Kantarci O.Fulminant demyelinating diseases［J］.Neurohospitalist，2013，3(2) : 81-91.

［23］Ravaglia S，Piccolo G，Ceroni M，et al.Severe steroid-resistant post-infectious encephalomyelitis: general features and effects of IVIg［J］.J Neurol，2007，254(11) : 1518-1523.

［24］Klein CJ，Wijdicks EF，Earnest F 4th.Full recovery after acute hemorrhagic leukoencephalitis (Hurst's disease)［J］.J Neurol，2000，247(12) : 977-979.

體和類維甲酸受體配體的前體，而類維甲酸受體是過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR-γ)的配體，調節(jié)包括糖、脂代謝在內的多個基因表達，故RBP4有可能通過上述途徑下調肝臟及肌肉內脂肪酸的代謝，進而導致胰島素抵抗［4］。另有研究［3］表明，胰島素抵抗者體內RBP4水平升高同時伴有葡萄糖轉運子4(Glut4)水平的降低，從而推測RBP4有可能通過降低Glut4水平而導致葡萄糖轉運障礙，誘導胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生，但其相關性還需要進一步研究證實。

1.2妊娠期糖尿病(GDM) GDM是妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現的不同程度的糖代謝異常，可嚴重危及母嬰健康，并與多種不良妊娠結局密切相關。其病因尚不明確，目前普遍認為胰島β細胞分泌異常減少與胰島素抵抗是其主要病理生理基礎，高齡產婦是其危險因素之一。研究［5，6］顯示，GDM孕婦血清RBP4水平明顯高于正常孕婦，且其升高水平與胰島素抵抗、血糖和血脂代謝呈正相關。另有研究［7］則提示，孕早期血清RBP4水平的升高與GDM發(fā)病風險呈正相關，且隨孕婦年齡的增長而升高。且有研究表明，只有在年齡≥35歲的孕婦中，RBP4與GDM才存在相關性。但也有研究［8］認為血清RBP4水平與GDM患者胰島素抵抗無相關性。

1.3糖尿病并發(fā)癥病程超過10 a糖尿病患者常合并程度不等的糖尿病視網膜病(DR)，DR是失明的主要原因之一。血液中的RBP4有少許比例以全視黃醇RBP4(holo-RBP4)形式存在，在一定條件下可誘發(fā)胚胎組織中非特異性視黃醇過度表達，影響視黃醇受體信號以及基因調控，損傷視網膜毛細血管并導致新生血管形成，參與DR的發(fā)病［9］。DR患者血清RBP4較糖尿病非DR患者高，且增殖性DR患者較簡單性DR患者升高更明顯。糖尿病腎病(DN)是慢性腎臟病變的一種重要類型，與高血糖導致血管損傷、多元醇途徑激活、晚期糖基化終末產物形成增加、蛋白激酶C途徑激活及已糖胺通路激活有關。DN是導致終末期腎衰的常見原因，亦是1型糖尿病的主要死因，在2型糖尿病其嚴重性僅次于心腦血管疾病。在DN早期，尿RBP4排泄增加先于微白蛋白尿出現，被認為是反映早期腎損害的標志。研究［10］表明，2型糖尿病患者血清RBP4水平與腎功能不全呈正相關。Ziegelmeier等［11］的研究也發(fā)現，血清RBP4水平與腎功能密切相關，且在終末期腎病升高明顯。多因素回歸分析［12］顯示，eGFR對RBP4是一個獨立的決定因素，提示2型糖尿病患者血漿RBP4水平與進展性的腎臟損傷有密切關系，可能成為DN診斷及治療的一個特異性標志物。

2　RBP4　與心血管疾病

RBP4的基因表達是炎癥反應的重要標志［13］。動脈粥樣硬化常見特點是動脈管壁增厚變硬、失去彈性和官腔縮小，位居全球死因之首，是心肌梗死、中風和周圍血管疾病發(fā)生最主要的病理因素。動脈內中膜厚度(IMT)是臨床上常用的亞動脈粥樣硬化評價指標，Xiao等［14］對284例2型糖尿病患者進行研究，結果顯示血清RBP4和脂聯素2水平與頸動脈IMT和亞臨床動脈粥樣硬化呈正相關。RBP4水平的升高意味著動脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定轉化，有望成為評價亞臨床動脈粥樣硬化的可靠血清標志物。另一方面，高胰島素血癥是動脈粥樣硬化和心血管疾病的獨立危險因子，RBP4可以通過抑制內皮細胞胰島素活性，使血管舒張依賴的水平下降，促進血管內皮功能紊亂，促進大血管病變的發(fā)生發(fā)展［15］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型，也是嚴重危害人類健康的常見病。RBP4表達及活性增加可促進胰島素抵抗發(fā)生，誘發(fā)急性冠脈綜合征(ACS)，動態(tài)監(jiān)測RBP4可作為CHD早期診斷、治療、預后和預防的定期篩選及監(jiān)測指標［16］。Li等［17］的研究提示，單純冠狀動脈疾病(CAD)組血清中的RBP4水平與正常組相比無統(tǒng)計學意義，但CAD合并高胰島素血癥組的血清RBP4明顯升高，且與BMI、血脂、尿酸、穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數等心血管疾病危險因素呈正相關。RBP4可通過調節(jié)大鼠主動脈平滑肌細胞(RASMC)增殖，促進ERK1/2、JAK2和STAT3磷酸化，進而增強ERK1/2和JAK2/STAT3通路的信號傳導［18］。這些結果表明，RBP4可能在胰島素誘導的血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖相中發(fā)揮了重要作用，提示RBP4有可能導致高胰島素血癥患者的血管重塑，進而引起動脈粥樣硬化及心血管病的發(fā)生。

3　RBP4　與脂代謝異常

脂聯素(APN)是目前發(fā)現對人體有保護性作用的脂肪細胞因子，具有改善胰島素抵抗、糖代謝的作用［19］，通過增加骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝糖異生和脂肪組織中TNF-α信號傳導等途徑來增加胰島素的敏感性，既是胰島素的增敏劑，亦是GDM的保護因子。有研究［20］表明，RBP4在脂代謝中起著比在胰島素抵抗中更為重要的作用。脂代謝或體脂分布異常是引起胰島素抵抗與2型糖尿病的重要環(huán)節(jié)，肥胖的發(fā)生大量地增加了心血管疾病的發(fā)病率及病死率。研究［21］表明，RBP4水平與甘油三酯呈正相關，與HDL-C呈負相關，推測RBP4通過調節(jié)肝臟甘油三酯的合成和VLDL釋放入血提高胰島素抵抗狀態(tài)，同時RBP4可影響脂肪酸的代謝，脂肪酸代謝失調與胰島素抵抗關系密切。

4　RBP4　與代謝綜合征

代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂癥候群，其中心環(huán)節(jié)是肥胖和胰島素抵抗，是糖尿病、心腦血管疾病的危險因素。研究［22～24］發(fā)現，血清RBP4升高與氧化應激反應和炎性因子增加相關，進而參與代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。Tschoner等［25］的研究表明，血清RBP4水平的變化程度與代謝綜合征的嚴重程度呈正相關，且腹部肥胖患者減脂術后RBP4水平顯著下降，考慮與內臟脂肪減少有關。

參考文獻:

［1］Kotnik P，Fischer-Posovszky P，Wabitsch M.RBP4: a controversial adipokine［J］.Eur J Endocrinol，2011，165(5) : 703-711.

［2］Balagopal P，Graham TE，Kahn BB，et al.Reduction of elevated serum retinol binding protein in obese children by lifestyle intervention: association with subclinical inflammation［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92(5) : 1971-1974.

［3］Yang Q，Graham TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Nature，2005，436(7049) : 356-362.

［4］Fruebis J，Tsao TS，Javorschi S，et al.Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98(4) : 2005-2010.

［5］Klein K，Bancher-Todesca D，Leipold H，et al.Retinol-binding protein 4 in patients with gestational diabetes mellitus［J］.J Womens Health (Larchmt)，2010，19(3) : 517-521.

［6］Zhaoxia L，Mengkai D，Qin F，et al.Significance of RBP4 in patients with gestational diabetes mellitus: a case-control study of Han Chinese women［J］.Gynecol Endocrinol，2014，30(2) : 161-164.

［7］Abetew DF，Qiu C，Fida NG，et al.Association of retinol binding protein 4 with risk of gestational diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2013，99(1) : 48-53.

［8］Khovidhunkit W，Pruksakorn P，Plengpanich W，et al.Retinolbinding protein 4 is not associated with insulin resistance in pregnancy［J］.Metabolism，2012，61(1) : 65-69.

［9］Isken A，Golczak M，Oberhauser V，et al.RBP4 disrupts vitamin A uptake homeostasis in a STRA6-deficient animal model for Matthew-Wood syndrome［J］.Cell Metab，2008，7(3) : 258-268.

［10］Park H，Green MH，Shaffer ML.Association between serum retinol-binding protein 4 concentrations and clinical indices in subjects with type 2 diabetes: a meta-analysis［J］.J Hum Nutr Diet，2012，25(4) : 300-310.

［11］Ziegelmeier M，Bachmann A，Seeger J，et al.Serum levels of adipokine retinol-binding protein-4 in relation to renal function［J］.Diabetes Care，2007，30(10) : 2588-2592.

［12］Murata M，Saito T，Otani T，et al.An increase in serum retinolbinding protein 4 in the type 2 diabetic subjects with nephropathy ［J］.Endocr J，2009，56(2) : 287-294.

［13］Munkhtulga L，Nakayama K，Utsumi N，et al.Identification of a regulatory SNP in the retinol binding protein 4 gene associated with type 2 diabetes in Mongolia［J］.Hum Genet，2007，120(6) : 879-888.

［14］Xiao Y，Xu A，Hui X，et al.Circulating lipocalin-2 and retinolbinding protein 4 are associated with intima-media thickness and subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes［J］.PLoS One，2013，8(6) : e66607.

［15］Park SE，Kim DH，Lee JH，et al.Retinol-binding protein-4 is associated with endothelial dysfunction in adults with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus［J］.Atherosclerosis，2009，204(1) : 23-25.

［16］Mallat Z，Simon T，Benessiano J，et al.Retinol-binding protein 4 and prediction of incident coronary events in healthy men and women［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94(1) : 255-260.

［17］Li F，Yang T，Zhao Z，et al.Plasma level of RBP4 in patients with coronary heart disease and the effect of hyperinsulinemia［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2012，37(11) : 1177-82.

［18］Li F，Xia K，Sheikh MS，et al.Retinol binding protein 4 promotes hyperinsulinism induced proliferation of rat aortic smooth muscle cells［J］.Mol Med Rep，2014，9(5) : 1634-1640.

［19］Kondo H，Shimomura I，Matsukawa Y，et al.Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome［J］.Diabetes，2002，51 (7) : 2325-2328.

［20］von Eynatten M，Lepper PM，Liu D，et al.Retinol-binding protein 4 is associated with components of the metabolic syndrome，but not with insulin resistance，in men with type 2 diabetes or coronary artery disease［J］.Diabetologia，2007，50(9) : 1930-1937.

［21］Yamaaki N，Yagi K，Kobayashi J，et al.Impact of serum retinolbinding protein 4 levels on regulation of remnant-like particles triglyceride in type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Res，2013，(2013) : 143515.

［22］Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al.C-reactive protein，interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus［J］.JAMA，2001，286(3) : 327-334.

［23］Yao-Borengasser A，Varma V，Bodles AM，et al.Retinol binding protein 4 expression in humans: relationship to insulin resistance，inflammation，and response to pioglitazone［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92(7) : 2590-2597.

［24］Liu Y，Wang D，Li D，et al.Associations of retinol-binding protein 4 with oxidative stress，inflammatory markers，and metabolic syndrome in a middle-aged and elderly Chinese population［J］.Diabetol Metab Syndr，2014，6(1) : 25.

［25］Tschoner A，Sturm W，Engl J，et al.Retinol-binding protein 4，visceral fat，and the metabolic syndrome: effects of weight loss ［J］.Obesity (Silver Spring)，2008，16(11) : 2439-2444.

(收稿日期:2014-10-23) 2014-10-07)

通信作者:周容

基金項目:國家自然科學基金資助項目(81300512) ;成都市科技惠民工程項目(2013惠民工程-06)。

文章編號:1002-266X(2015) 19-0098-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.038