楊團峰，劉蕊，郭淮蓮，趙軍，姜紅

(1北京大學人民醫(yī)院，北京100044;2北京國立柏林醫(yī)學科技發(fā)展有限公司)

患者男，36歲。主因“智能發(fā)育遲滯30 a，行走不穩(wěn)、全身震顫伴構(gòu)音不清6 a”于2013年11月26日收入院。30年前患者上學時學習成績欠佳，計算、讀寫、抽象思維等能力差，反應較同齡兒遲緩。6年前發(fā)熱后出現(xiàn)行走不穩(wěn)，走路踩棉花感，易跌倒，伴全身震顫，活動時明顯，伴構(gòu)音不清，表現(xiàn)為語音低緩、聲音顫抖，于當?shù)蒯t(yī)院完善腰穿(具體結(jié)果不詳)后診斷為“急性脊髓炎”，給予激素治療(具體劑量不詳)后體溫降至正常，但行走不穩(wěn)等癥狀未見明顯改善。近6年來上述癥狀逐漸進展，自述“感冒”時癥狀加重明顯，病程中不伴尿便障礙。既往有吸煙史，無飲酒、肝病史、黃疸史、類似疾病家族史。入院查體:生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神志清楚，構(gòu)音不清，反應遲緩，計算力差。雙下肢肌張力增高，四肢肌力Ⅴ級，雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，雙側(cè)上、下肢腱反射均陽性，雙側(cè)Babinski征可疑陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。入院后檢查:血、尿、糞便常規(guī)、肝腎功、凝血分析、甲功、HBsAg、抗 HCV、抗HIV、梅毒抗體、腹部超聲、頭顱MRI平掃均未見明顯異常。腰穿壓力95 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化均正常，腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性，IgG指數(shù)1.15(參考值 ＜0.85)，IgG 鞘內(nèi)合成率6.85 mg/24 h(參考值＜7.0 mg/24 h)。血清銅藍蛋白(參考值 22.0 ～58.0 mg/dL):21 mg/dL(第1 次)，20.6 mg/dL(第2次)，17.3 mg/dL(第 3 次)。血清銅(參考值 11.00～24.00 μmol/L):9.24 μmol/L(第 1 次)，12.35 μmol/L(第2 次)，11.65 μmol/L(第3 次)。24 h 尿銅:105.8 μg/24 h(參考值 15 ～30 μg/24 h)。眼科檢查未見角膜色素環(huán)(K-F環(huán))。進一步完善脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)相關基因檢測均陰性，肝豆狀核變性(WD)相關基因檢測:第12號外顯子R952K雜合突變，第16號外顯子V1140A雜合突變。最終診斷為WD，予硫酸鋅治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

討論:WD是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1/30 000～1/100 000［1］;其致病基因 ATP7B 定位于 13q14.3，編碼一種含1 411個氨基酸的P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶。ATP7B基因突變導致P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶功能減弱或喪失，引起血清銅藍蛋白合成減少及膽道排銅障礙，蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜 K-F 環(huán)等［2］。

WD臨床表現(xiàn)復雜多樣，容易被誤診。本例患者6年前發(fā)熱后病情急性加重，結(jié)合腰穿結(jié)果外院曾診斷“急性脊髓炎”，予激素治療后體溫下降，但行走不穩(wěn)等癥狀未見緩解。同時該患者錐體系、小腦受累體征顯著，需考慮SCA可能，但其無陽性家族史，且SCA相關基因檢測均陰性，不支持。盡管該患者肝功、腹部超聲均正常，未見角膜K-F環(huán)，無陽性家族史，均不支持WD，但連續(xù)3次查血清銅藍蛋白均降低，且1次血清銅降低，24 h尿銅增高，仍需考慮WD可能。

目前普遍認為，直接檢測ATP7B基因突變是進行WD基因診斷最可靠的方法。ATP7B基因含21個外顯子，突變位點和突變方式復雜多樣，至今已發(fā)現(xiàn)300余種基因突變，歐洲人主要以H1069Q變異為主，亞洲人最常見的突變?yōu)镽778L，R778L也是目前國內(nèi)公認的中國人WD的突變熱點［3～5］。已有文獻報道，WD患者存在第12號外顯子R952K雜合突變，第16號外顯子V1140A雜合突變，因此結(jié)合基因檢測結(jié)果，支持WD診斷。有必要對該患者的直系親屬同樣篩查WD基因檢測，但本例患者家屬拒絕。

WD是少數(shù)幾種可治的遺傳性疾病，其主要治療藥物有兩大類，一是絡合劑，能促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉等;二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。由于青霉胺療效肯定，藥源充足、價格低廉、使用方便，目前在我國仍作為治療 WD的主要藥物［2］。WD晚期治療基本無效，因此早診斷早治療極為重要，基因檢測是診斷WD的有效手段之一。

結(jié)合本例患者，我們認為WD病情可以在發(fā)熱后急性加重，對于存在錐體外系受累表現(xiàn)的患者，即使“急性加重”也應警惕WD的可能。

［1］Ala A，Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson's disease［J］.Lancet，2007，369(9559):397-408.

［2］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.肝豆狀核變性的診斷與治療指南［J］.中華神經(jīng)科雜志，2008，41(8):566-569.

［3］楊靜芳，梁秀齡，馬守忠，等.74例肝豆狀核變性患者中ATP7B基因七種新突變的發(fā)現(xiàn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，2006，39(10):673-677.

［4］李新華，張欣欣.肝豆狀核變性診療進展——美國肝病學會診療指南專題報道［J］.診斷學理論與實踐，2009，8(2):222-229.

［5］Wu ZY，Wang N，Lin MT，et al.Mutation analysis and the correlation between genotype and phenotype of Arg778Leu mutation in Chinese patients with Wilson disease［J］.Arch Neurol，2001，58(6):971-976.